CN111565712B - 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种固体微粒及其制备方法和药物组合物。该固体微粒包括多孔固体颗粒和非水性液体配方，所述非水性液体配方包括0.10‑4.00重量％疏水性药物活性成分、28.00‑99.90重量％疏水性增溶液体、0‑70.00重量％非离子表面活性剂和0‑1.00重量％抗氧化剂，所述疏水性增溶液体包括中链甘油单/双酯和/或丙二醇脂肪酸单酯。

Description

一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物
本申请要求申请日为2018年01月10日的中国专利申请CN 201810023696.8的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物。
背景技术
Glaxo Smithkline Pharmaceuticals生产的
Figure GPA0000291138730000021
软明胶胶囊，用于治疗男性前列腺增大的良性前列腺增生(BPH)。
Figure GPA0000291138730000022
的活性成分是度他雄胺。度他雄胺是一种选择性的类固醇5α还原酶抑制剂，5α还原酶是可将睾酮转化为DHT的细胞内酶。度他雄胺化学名称为(5α，17β)-N-{2，5双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，其经验式为C27H30F6N2O2，分子量为528.5，具有下述结构式：
Figure GPA0000291138730000023
度他雄胺是一种白色至浅黄色粉末，熔点为242℃至250℃，溶于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)和聚乙二醇400(3mg/mL)，但不溶于水。
疏水性的药物活性成分(active pharmaceutical agents，APIs)，例如度他雄胺，在水性介质如胃肠道中难溶，导致其生物利用度低，一般采用增溶技术解决该问题。商业产品
Figure GPA0000291138730000024
软明胶胶囊含有0.5mg度他雄胺，度他雄胺溶于辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯和二丁基羟基甲苯的混合物中。
美国专利申请20130052263公开了能增加包括度他雄胺在内的疏水性化合物溶解度的配方。
软胶囊的制造过程繁琐，成本高效率低。另外，软胶囊在贮存期间易出现崩解或溶出迟缓的现象，产生这种现象的主要原因为囊壳材料明胶发生交联老化，形成巨大网状结构，导致软胶囊依赖胃蛋白酶的环境，否则会影响药物吸收。因此，美国专利9,622,981公开了液体填充的硬胶胶囊制剂，可以降低软胶囊的制造成本，同时保持软凝胶剂型的生物利用度和稳定性。然而，液体填充的硬胶囊需要密封步骤以防止在制造和储存期间潜在的液体泄漏。此外，硬胶囊中的水分会向填充的液体制剂中迁移，导致硬胶囊的水分含量降低，可能导致硬胶囊开裂。
美国专利9,005,608公开了用于递送有益药物辅酶Q(CoQ10)的处方，将CoQ10的过饱和自乳化配方掺入到多孔固体颗粒的孔中可防止溶解的CoQ10再结晶。
另一种由Glaxo Smithkline Pharmaceuticals生产的商业产品
Figure GPA0000291138730000031
胶囊，是度他雄胺和坦洛新的药物组合物，也用于治疗良性前列腺增生(BPH)症。坦洛新是一种α1A肾上腺素受体拮抗剂。每个
Figure GPA0000291138730000032
胶囊中含有度他雄胺软明胶胶囊和盐酸坦洛新药丸，该软胶囊和药丸被封装在#00尺寸的硬壳胶囊中。尽管与单个产品相比，组合产品显示出更好的疗效，但
Figure GPA0000291138730000033
胶囊的#00尺寸达到FDA推荐的最大限度。因此，BPH患者尤其是老年患者难以吞咽。
因此，需要一种新的口服剂型，其可以容纳硬胶囊中的度他雄胺和坦洛新的组合，其尺寸显著小于Jalyn胶囊尺寸，同时与
Figure GPA0000291138730000034
胶囊具有生物等效性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中疏水性药物活性成分(activepharmaceutical agents，APIs)，如度他雄胺等，生物利用度低，以及其商业化产品剂型尺寸大、患者顺应性差等缺陷，而提供了一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物。该固体微粒能有效改善APIs的溶解性以及药物的溶出度，同时能有效改善商业化产品
Figure GPA0000291138730000035
和
Figure GPA0000291138730000036
中的软胶囊易交联、
Figure GPA0000291138730000037
剂型尺寸过大等问题。
本发明提供了一种固体微粒，其包括多孔固体颗粒和非水性液体配方，所述非水性液体配方包括0.10～4.00％疏水性药物活性成分、28.00～99.90％疏水性增溶液体、0～70.00％非离子表面活性剂和0～1.00％抗氧化剂，所述百分比是指在非水性液体配方中的重量百分比；所述疏水性增溶液体包括中链甘油单/双酯、和/或、丙二醇脂肪酸单酯。
本发明中，所述疏水性药物活性成分的含量可为0.10～2.00％或0.18～2.00％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性药物活性成分的含量可为0.18％、0.83％、0.84％、0.91％、0.93％、0.99％、1.00％、1.08％、1.09％、1.23％、1.25％、1.64％、1.67％、1.96％或2.00％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性增溶液体的含量可为32.50～99.07％、39.60～99.01％或49.50～74.26％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性增溶液体的含量可为32.50％、39.60％、46.00％、47.06％、49.02％、49.18％、49.50％、59.41％、59.87％、60.67％、60.83％、61.73％、63.00％、65.57％、72.55％、73.51％、74.26％、75.00％、82.16％、82.43％、83.33％、98.27％、98.79％、99.01％或99.07％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，当所述非离子表面活性剂的含量不为0时，所述非离子表面活性剂的含量可为15.00～66.67％、24.51～59.41％或24.75～49.50％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，当所述非离子表面活性剂的含量不为0时，所述非离子表面活性剂的含量可为15.00％、16.43％、16.49％、23.75％、24.51％、24.75％、27.27％、32.79％、36.00％、37.04％、38.33％、38.79％、39.60％、48.99％、49.18％、49.50％、50.98％、52.00％、59.41％或66.67％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，当所述抗氧化剂的含量不为0时，所述抗氧化剂的含量可为0.10～1.00％或0.17～0.83％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
本发明中，当所述抗氧化剂的含量不为0时，所述抗氧化剂的含量可为0.17％、0.28％、0.33％、0.51％、0.83％或1.00％，所述百分比是指在所述非水性液体配方中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述非水性液体配方包括0.10～2.00％疏水性药物活性成分、97.00～99.80％中链甘油单/双酯和0.10～1.00％抗氧化剂，所述百分比是指在非水性液体配方中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述非水性液体配方包括0.10～4.00％疏水性药物活性成分、95.00～99.90％丙二醇脂肪酸单酯和0～1.00％抗氧化剂，所述百分比是指在非水性液体配方中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述多孔固体颗粒与所述非水性液体配方的重量比可为本领域常规配比，优选为2∶1～3∶1，更优选为2∶1。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.025～3.00％疏水性药物活性成分、5.00～59.90％疏水性增溶液体、0～45.00％非离子表面活性剂、0～0.60％抗氧化剂和40.00～75.00％多孔固体颗粒，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性药物活性成分的含量可为0.10～2.00％，例如0.33％、0.10％或0.5％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性增溶液体的含量可为5.00～39.90％、11.50～35.00％或13.20～33.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性增溶液体的含量可为11.50％、12.00％、13.20％、15.00％、16.34％、16.50％、20.00％、24.50％、24.75％、25.00％、30.00％、31.50％、33.00％、35.00％、35.50％、35.70％、36.40％、36.50％或39.90％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，当所述的疏水性增溶液体为中链甘油单/双酯时，所述疏水性药物活性成分的含量优选为0.025～1.20％，所述中链甘油单/双酯的含量优选为24.50～59.90％，例如25.00％或30.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，当所述的疏水性增溶液体为丙二醇脂肪酸单酯时，所述疏水性药物活性成分的含量优选为0.025～2.40％，所述丙二醇脂肪酸单酯的含量优选为23.00～59.90％，例如24.50％、24.75％、25.00％、30.00％、31.50％、33.00％、35.00％、35.50％、35.70％、36.40％、36.50％或39.90％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述非离子表面活性剂的含量可为0～40.00％。当所述非离子表面活性剂的含量不为0时，所述非离子表面活性剂的含量可为4.50～40.00％、8.17～19.80％或8.25～16.50％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，当所述非离子表面活性剂的含量不为0时，所述非离子表面活性剂的含量可为4.50％、5.00％、8.17％、8.25％、9.50％、10.00％、13.00％、15.00％、16.33％、16.50％、18.00％、19.80％、20.00％、23.00％或40.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，当所述抗氧化剂的含量不为0时，所述抗氧化剂的含量可为0.025～0.60％，例如0.10％、0.30％或0.33％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述多孔固体颗粒的含量可为40.00～75.00％或60.00～70.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述多孔固体颗粒的含量可为40.00％、40.70％、45.00％、49.50％、50.00％、59.50％、60.00％、63.67％、64.57％、64.67％、66.67％、69.5％、69.57％、69.67％、70.00％、74.50％或75.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述非水性液体配方的含量可为25.00～60.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述非水性液体配方的含量可为25.00％、25.50％、30.00％、30.33％、30.43％、30.50％、33.33％、35.33％、35.43％、36.33％、40.00％、40.50％、50.00％、50.50％、55.00％、59.30％或60.00％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明中，所述疏水性药物活性成分可选自度他雄胺、非那雄胺、卡维地洛、异维甲酸、芬太尼、舒芬太尼、扎来普隆、睾酮、孕酮，羟孕酮、去甲孕酮、甲基炔诺酮、氯噻嗪，呋塞米、泼尼松龙、氢化可的松、倍他米松、达那唑、苯妥英、地高辛、双嘧达莫，甲芬那酸、灰黄霉素、酮康唑、伊曲康唑、格列本脲和β-胡萝卜素中的一种或多种，优选为度他雄胺。
本发明中，所述的中链甘油单/双酯是指甘油与一个或两个C6-C12的脂肪酸酯化形成的酯链。市售的中链甘油单/双酯可以包括由Abitec生产的Capmul@产品。
本发明中，当所述疏水性增溶液体包括中链甘油单/双酯时，所述中链甘油单/双酯的中链优选为C8-C10的脂肪酸链。所述中链甘油单/双酯优选为辛酸癸酸单/双酯(CapmulMCM)，例如辛酸癸酸单/双甘油酯。
本发明中，所述的丙二醇脂肪酸单酯是指丙二醇与一个C6-C12的脂肪酸酯化形成的酯链。
本发明中，当所述疏水性增溶液体包括丙二醇脂肪酸单酯时，所述丙二醇脂肪酸单酯的脂肪酸优选为C8-C12的脂肪酸链。所述丙二醇脂肪酸单酯优选为丙二醇单月桂酸酯(II型)(LAUROGLYCOL 90)和/或丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)，更优选为丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)。
本发明中，所述非离子表面活性剂的类型优选为聚乙二醇化型和/或多元醇化型，更优选为聚乙二醇化型。
其中，所述聚乙二醇化型的非离子表面活性剂优选为聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000061
ELP)和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABASOLALF)。
其中，所述多元醇化型的非离子表面活性剂优选为聚山梨酯80(Polysorbate 80TM)。
本发明中，所述抗氧化剂可为本领域常规的抗氧化剂，优选为二丁基羟基甲苯(BHT)和/或丁基羟基茴香醚(BHA)，更优选为二丁基羟基甲苯(BHT)。
本发明中，所述多孔固体颗粒可为本领域常规的多孔载体，优选为磷酸氢钙(Fujicalin)、偏硅酸镁铝(Neusilin)和二氧化硅中的一种或多种，更优选为磷酸氢钙(Fujicalin)。
本发明中，优选地，所述多孔固体颗粒比表面积＞30m2/g并且在保持流动性的同时吸附至少0.40mL/g的所述非水性液体配方。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.0025～3.00％的疏水性药物活性成分、5.00～59.90％的疏水性增溶液体、0～45.00％的非离子表面活性剂、0.025～0.60％的抗氧化剂和40.00～75.00％的多孔固体颗粒，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、33.00％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、24.75％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、8.25％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABASOL ALF)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、16.5％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、16.5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABASOL ALF)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、13.2％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、19.80％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABASOL ALF)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、24.75％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、8.25％聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000071
ELP)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、16.50％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、16.50％聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000072
ELP)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、13.20％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、19.80％聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000073
ELP)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、24.50％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、8.17％聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000074
ELP)、0.33％的二丁基羟基甲苯(BHT)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述固体微粒包括0.33％的度他雄胺、16.34％的丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、16.33％聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure GPA0000291138730000075
ELP)、0.33％的二丁基羟基甲苯(BHT)和66.67％的磷酸氢钙(Fujicalin)，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
本发明还提供了一种上述固体微粒的制备方法，其包括如下步骤：
(1)当所述固体微粒不包括非离子表面活性剂和抗氧化剂时，将所述药物活性成分与所述疏水性增溶液体混合得溶液；
或，当所述固体微粒包括非离子表面活性剂和/或抗氧化剂时，将非离子表面活性剂和/或抗氧化剂、所述药物活性成分和所述疏水性增溶液体混合得溶液A；
(2)将所述多孔固体颗粒与步骤(1)中所述溶液混合，即可；
或，将所述多孔固体颗粒与步骤(1)中所述溶液A混合，即可。
步骤(1)中，所述混合的方式可为本领域常规的混合方式，优选为涡旋。
步骤(2)中，所述多孔固体颗粒中还可包括助流剂。所述助流剂可为本领域常规的助流剂，优选为二氧化硅。
本发明还提供了一种包含上述固体微粒和坦洛新的药物组合物。
本发明中，所述药物组合物可为本领域常规的剂型，例如硬胶囊剂。所述硬胶囊剂的制备方法可为本领域常规的制备方法，具体地将上述固体微粒和坦洛新填充到两片式硬胶囊中，即可。
本发明中，所述的坦洛新为本领域常规市售可得，例如可为坦洛新的缓释药丸或盐酸坦洛新缓释药丸。
在本发明一优选实施方式中，所述的药物组合物还可以联合用药，所述药物组合物中的固体微粒优选为度他雄胺固体微粒。当联合用药时，所述药物组合物与所述坦洛新缓释药丸用两片式硬胶囊封装即可，所述硬胶囊的尺寸不大于#0。
本发明中，所述的药物组合物中的坦洛新还可替换为本领域常规的治疗药物，只要该治疗药物不与本发明所述的固体微粒发生反应，影响药物及本发明固体微粒的药理活性即可。
本发明中，所述的“包括……”还可表述为“由……组成”。
例如：一种固体微粒，其包括多孔固体颗粒和非水性液体配方，所述非水性液体配方包括0.10～4.00％疏水性药物活性成分，28.00～99.90％疏水性增溶液体，0～70.00％非离子表面活性剂，0～1.00％抗氧化剂，所述百分比是指在非水性液体配方中的重量百分比，所述疏水性增溶液体包括中链甘油单/双酯、和/或、丙二醇脂肪酸单酯。
还可表述为：一种固体微粒，其由多孔固体颗粒和非水性液体配方组成，所述非水性液体配方由0.10～4.00％疏水性药物活性成分、28.00～99.90％疏水性增溶液体、0～70.00％非离子表面活性剂、0～1.00％抗氧化剂组成，所述百分比是指在非水性液体配方中的重量百分比，所述疏水性增溶液体由中链甘油单/双酯、和/或、丙二醇脂肪酸单酯组成。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的固体微粒提高了疏水性的药物活性成分的溶出速率和溶出度，如度他雄胺，本发明制备所得的度他雄胺硬胶囊制剂在0～30min溶出度比市售产品Avodart快约11％～30％。
(2)本发明的固体微粒制成硬胶囊剂，在pH大于等于3水性介质中，可以将疏水性药物活性成分，如度他雄胺，在多孔固体颗粒上的潜在吸附降低到最小，且不依赖于胃蛋白酶的环境。
(3)本发明硬胶囊剂制备方法简便，无需使用特殊设备，适合于工业化大生产。本发明中的度他雄胺液体固体微粒可以容易地填充到两片式硬胶囊中而不需要密封。
与液体填充的硬胶胶囊(美国专利No.9,622,981)相比，有效解决了带状聚合物密封两片式硬胶囊潜在的液体泄露问题。
与软明胶胶囊相比，本发明的固体微粒填充体积显著更小。此外，本发明的硬胶囊还可以克服软明胶胶囊的以下缺点：水分含量较高对湿度敏感产品不利，增塑剂迁移到填充物中产生额外的杂质，以及三到七天的盘式干燥的制造过程。
附图说明
图1为实施例4中各制剂以及市售产品
Figure GPA0000291138730000091
在pH＝3的溶出介质中度他雄胺的溶出曲线图。
图2为实施例5中各制剂以及市售产品
Figure GPA0000291138730000092
在pH＝3的溶出介质中度他雄胺的溶出曲线图。
图3为实施例6中的制剂以及市售产品
Figure GPA0000291138730000093
在不含有胃蛋白酶的pH＝1的溶出介质中度他雄胺的溶出曲线图。
图4为实施例6中的制剂以及市售产品
Figure GPA0000291138730000094
在含有胃蛋白酶的pH＝1的溶出介质中度他雄胺的溶出曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将疏水性增溶液体与Fujicalin按重量比2∶1混合，通过测量固体微粒的振实密度和堆积密度来估算固体微粒的流动性。
压缩指数(C.I.)和豪斯比(H.R.)可以基于以下公式计算。
C.I.＝100×((V0-Vf)/V0)
H.R.＝V0/Vf
其中V0和Vf分别是固体微粒的堆积密度和振实密度。
美国药典第39章<1174“粉末流动”>显示了粉末流动性与压缩指数与豪斯比的关联性(表1)。
表1流动性能和对应的压缩指数和豪斯比
压缩指数(％) 流动性能 豪斯比
≤10 极好的 1.00-1.11
11-15 好的 1.12-1.18
16-20 一般-无需辅助 1.19-1.25
21-15 尚可-可以晃动 1.26-1.34
26-31 差-必须摇动、振动 1.35-1.45
32-37 很差 1.46-1.59
＞38 非常差 ＞1.60
测量结果如表2所示，丙二醇单月桂酸酯(II型)(LAUROGLYCOL 90)、丙二醇单辛酸酯(II型)(CAPRYOL 90)、辛酸癸酸单/双甘油酯(I型)(Capmul MCM)等疏水性增溶液体都显示出优异的流动性。
表2固体微粒的流动性
Figure GPA0000291138730000101
Figure GPA0000291138730000111
实施例2
将Capryol 90和
Figure GPA0000291138730000112
ELP按重量比1∶1混合后，与Fujicalin混合，然后以不同重量比与二氧化硅混合。通过测量固体的振实密度和堆积密度来估算固体微粒的流动性。
根据表3的测量结果。不含二氧化硅的固体微粒在Fujicalin与非水性液体配方2∶1、3∶1的重量比下都具有优异的流动性。
表3固体微粒的流动性
Figure GPA0000291138730000113
实施例3
制备固体微粒时，各组分的含量可为下表所述，其百分比是指在固体微粒中的重量百分比。
表4
Figure GPA0000291138730000114
Figure GPA0000291138730000121
Figure GPA0000291138730000131
如表4所示的度他雄胺固体微粒的配方所得的固体微粒，其豪斯比在1.00～1.18，流动性较好。
如表4所示的度他雄胺固体微粒的配方所得的固体微粒按实施例4的制备方法制成硬胶囊制剂后，并按实施例4所述的检测方法检测溶出度，其溶出度与制剂A-2相当，在0～15min释放比原研制剂安福达快约18％～25％。
实施例4
制备度他雄胺固体微粒硬胶囊，度他雄胺的制剂处方如下表：
表5实施例4中硬胶囊的各种组成
Figure GPA0000291138730000141
胶囊制备工艺：
(1)取处方量的度他雄胺、CAPRYOL 90，混合均匀，涡旋5分钟；
(2)加入处方量的表面活性剂LABASOL ALF，得到澄清溶液；
(3)将上述溶液与多孔颗粒混合，得到可自由流动的固体微粒；
(4)将151mg固体微粒填充到#2硬胶囊中。每个胶囊包含0.5mg的度他雄胺，即可。
溶出度检测：
取本实施例中各处方所制备得到的硬胶囊以及市售的
Figure GPA0000291138730000142
以0.001N HCl、1％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)900mL为溶出介质，温度为37±0.5℃，根据USP II(桨法)中的记载，以75rpm的速度搅拌，分别在15分钟、30分钟、45分钟和60分钟取样，样品溶液过0.45μm滤膜后，使用HPLC方法检测含量，并计算度他雄胺溶出度，色谱条件可见表6，溶出度数据可见图1。
表6 HPLC色谱参数
Figure GPA0000291138730000151
结论：本发明制剂AB，A-1，A-2和A-3在0～15min释放比原研制剂安福达快约18％～25％。
实施例5
度他雄胺的制剂处方如下表：
表7实施例5中硬胶囊的各种组成
Figure GPA0000291138730000152
制备工艺及溶出度检测同实施例4。溶出度数据可见图2。
结论：本发明制剂B-1、B-2和B-3在0～15min释放比原研制剂安福达快约11％～30％，在0～60min B-1、B-2释放也比安福达相应快一点。
实施例6
取实施例5制备的制剂B-2和市售的
Figure GPA0000291138730000153
以0.1N HCl、1％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)900mL为溶出介质，温度为37±0.5℃，根据USPII(桨法)中的记载，以75rpm的速度搅拌，溶出介质中含有或者不含有0.40％胃蛋白酶。
检测方法同实施例4。溶出度数据可见图3和图4。
结论：
图3显示了实施例5制备的制剂B-2与
Figure GPA0000291138730000161
相比，在没有胃蛋白酶的溶出介质中，制剂B-2具有更快的释放速度和累积溶出度。
图4显示了实施例5制备的制剂B-2与
Figure GPA0000291138730000162
相比，在有胃蛋白酶的溶出介质中，硬胶囊和软胶囊的溶出曲线相似。
与
Figure GPA0000291138730000163
明胶软胶囊相比，制剂B-2的硬胶囊中的度他雄胺表现出更加一致的溶出度，不受溶出介质中是否存在胃蛋白酶的影响，这可能可归因于
Figure GPA0000291138730000164
软明胶胶囊的潜在交联，导致药物的溶出依赖于胃蛋白酶。
实施例7
根据实施例5的处方及制备方法，制备171.6mg坦洛新缓释药丸与150mg度他雄胺固体微粒(制剂B-2)一起装入0#大小的硬明胶胶囊中。每个胶囊包含0.4mg坦洛新和0.5mg度他雄胺。
实施例8
度他雄胺的制剂处方如下表：
表8实施例8中硬胶囊的各种组成
Figure GPA0000291138730000165
制备工艺及溶出度检测同实施例4。
制剂B-4的溶出数据与实施例5中制剂B-1相当，制剂B-5的溶出数据与实施例5中制剂B-2相当。
对比例2
依据下表的组方，制备度他雄胺固体微粒硬胶囊，制备方法、检测方法同实施例4。
Figure GPA0000291138730000167
355为是辛酸(C8)和癸酸(C10)的甘油三酯。
表9
Figure GPA0000291138730000166
Figure GPA0000291138730000171
当疏水性增溶液体包含中链甘油三酯时，所制备的度他雄胺固体微粒的自乳化性能显著低于本申请的度他雄胺固体微粒，其溶出度也显著低于本申请的度他雄胺固体微粒。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (7)

1.一种固体微粒，其特征在于，所述固体微粒包括0.33％疏水性药物活性成分、16.34～24.75％疏水性增溶液体、8.17～16.50％非离子表面活性剂、0～0.60％抗氧化剂和60～70％多孔固体颗粒，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比，
所述疏水性增溶液体为丙二醇单辛酸酯II型；
所述疏水性药物活性成分为度他雄胺；
所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油；
所述多孔固体颗粒为磷酸氢钙。
2.如权利要求1所述的固体微粒，其特征在于，所述抗氧化剂的含量为0.025～0.60％，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
3.如权利要求1所述的固体微粒，其特征在于，
所述固体微粒包括0.33％的疏水性药物活性成分、16.34～24.75％的疏水性增溶液体、8.17～16.50％的非离子表面活性剂、0.025～0.60％的抗氧化剂和60～70.00％的多孔固体颗粒，所述百分比是指在所述固体微粒中的重量百分比。
4.如权利要求1～3中任一项所述的固体微粒，其特征在于，
所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯和/或丁基羟基茴香醚。
5.如权利要求4所述的固体微粒，其特征在于，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的固体微粒的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将非离子表面活性剂、所述药物活性成分和所述疏水性增溶液体混合得溶液A；
或，将非离子表面活性剂、抗氧化剂、所述药物活性成分和所述疏水性增溶液体混合得溶液A；
(2)将所述多孔固体颗粒与步骤(1)中所述溶液A混合，即可。
7.一种包含如权利要求1～5中任一项所述的固体微粒和坦洛新的药物组合物。
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