TWI343818B - - Google Patents

Description

1343818 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關服用時口腔內產生苦味 '酸味、收斂味 等不快感之藥效成份進行製劑化時，可有效抑制該不快感 之醫藥組成物及製造方法。本發明更有關該產生苦味等不 快感之藥效成份的掩飾方法’及做爲有效抑制該不快感之 生藥掩飾劑之使用者。 【先前技術】 做爲醫藥品使用之生理活性成份中，口服時於口腔內 多半產生苦味、酸味 '收斂味 '等不快感成份者。爲抑制 或緩和此種服用時之不快感，被嘗試進行各種方法。 先行，爲減輕抗壞血酸鈣鹽之苦味，而配合阿斯巴甜、 水溶性糖類（還原麥芽糖）及必要時之游離生理活性成份 ’進行壓縮成型製劑化之發明被提出。於公報中，被揭示長 時間抑制抗壞血酸鈣鹽之苦味的壓縮成型製劑，其製造方法 ’及其掩飾方法。又，此公報所記載之發明中，亦以抑制阿 斯巴甜之特異不快味者爲目的者（如：專利文獻1 )。 惟’此公報所載之發明中，其添加物之還原麥芽糖用量 大'錠劑大型化造成吞服困難，製造之裝置大型化，特殊化 等問題產生。又，此發明係有關壓縮成型製劑之內容，劑形 受限於滴劑、糖果等嗜好食品、錠劑、含錠、舌下錠等口腔 用錠劑、而無法期待散劑、顆粒劑類等劑形效果。 又’被揭示含有具苦味之生理活性成份金屬鹽與阿斯巴 -4 - (2) (2)1343818 甜、還原麥芽糖水溶性糖類之成型性製劑（如：專利文獻2) 惟，相同於前述之壓縮成型製劑，其添加物之還原麥芽 糖等水溶性糖類用量大、錠劑大型化 '不易服用、製造裝置 大型化、特殊化等問題產生。且，無法期待散劑、顆粒劑等 劑形之效果。 又，揭示於具不快味成份與矯味劑相互混合物中加入剪 切力取得粉粒體，或於此粉粒體添加蠟成份，更使加入剪切 力之粉粒體進行造粒後，不快味被掩飾之造粒組成物。做爲 矯味劑者如：糖類、合成甜味料、胺基酸、酸味劑等例。此 公報所載發明係以提供抑制口中不快感，具良好矯味持續性 效果之造粒組成物爲目的者。又，以提供廉價設備、簡單之 製造方法爲目的者（如：專利文獻3) « 惟，此造粒組成物之製造方法雖由簡單步驟所構成者， 爲取得被掩飾之造粒組成物卻非進行剪切處理不可者。因此 ，重覆進行該剪切處理而增加步驟數，造成製造成本提高之 問題點。更且，具不快感成份外包蠟成份之形態，因此，投 服後，不易由造粒物溶出有效成份之問題點產生。 如上述，先行技術中1係共通主藥成份之外的添加劑用 量大，主要使用甘味劑抑制不快味者》做爲甜味劑者如：阿 斯巴甜、糖精、還原麥芽糖等例。惟，出現胃部不快感症狀 者服用量多 '甜味強之製劑則不適用。又，如糖尿病之受限 糖份攝取者，實質上有投藥之困難點。 [專利文獻1 ] (3) (3)1343818 專利第31 1 0299號公報（第1〜4欄） [專利文獻2] 特開2000- 1 03 74 6號公報（第I〜3欄） [專利文獻1 ] 特開2 000-] 9] 5 ] 7號公報（第1〜3欄） 如前述，先行技術文獻所揭示之發明中，由於多量添 加主藥成份以外之添加劑使用之，因此，做成錠劑之製劑 化時，出現錠劑大型化、不易服用之問題點。又，主要使 用甜味劑抑制有效成份之不快味，做爲甜味劑例者如：阿 斯巴甜、糖精、還原麥芽糖等。惟，出現胃部不快感症狀 者其服用量大之甜味強製劑爲不適者。又，糖尿病之受限 糖份攝取者實質上亦有投藥困難之問題。 因此，被期待開發一種降低甜味料等添加劑之使用量 ，可抑制服用感不佳成份之味道的醫藥組成物，及其製造 方法。且，被期待其製造方法由簡單步驟所構成，同時， 減少步驟數、降低成本之製造方法者。 【發明內容】 本發明者爲解決上述課題，進行精密硏討後結果發現 ，將服用時產生不快感之生理活性成份配合健胃生藥後， 服用該組成物時，該不快感被緩和之，進而完成本發明。 健胃生藥成份維持原本之健胃效果，同時，對於生理活性 成份具矯味劑作用，因此，先行被做爲矯味劑使用，成功 的減少甜味料等添加物之使用量。而，本發明醫藥組成物 -6 - 1343818

之製造時發現’非使用常例之濕式造粒法，而適用乾式造 粒法者。亦即，藉由乾式造粒法所製造之本發明醫藥組成 物中，意外發現，相較於簡單之混合物，其所配合生藥之 矯味效果大增，進而提昇醫藥組成物之服用感。 使用消化系統出現副作用之藥物，或，服用時口中產 生不快感之生理活性成份，藉由本發明醫藥組成物後，可 減少或消失該副作用，且，可掩飾不快味者。 又，健胃生藥以外之胃腸藥成份者，配合於服用時口 中產生不快感之生理活性成份與健胃生藥後，可掩飾不快 味道。更可取得胃腸藥與健胃生藥分別藥效之相乘效果。 【實施方式】 [發明實施之形態] 本發明係可使服用時產生不快感之生理活性成份進行製 劑化時，被廣泛利用之。做爲此等成份者如：下記例者。於 製劑化時，亦可配合下記成份之I或2以上者。更可組合此等 與其他藥效成份後進行製劑化者。 (1 )胃腸藥成份中服用感不良之成份例 1)做爲消化性潰瘍治療劑者如以下成份例者。 硫糖鋁、乙醯谷醯胺鋁、合次香叶、硫苯醯胺、胃長寧 、丙谷胺、Sofalcone、teprenone ' clebopride malate、 troxipide plaunotol '組織胺H2 受容體指抗劑（Ranitidine 、西米替丁 ' Famolidine、Nizatidine' Roxatidine)、質子 (5) (5)1343818 泵.抑制系 （Omeprazo丨e )。 2) 做爲消化系統用劑者 甲氧氯普胺 （m e t 〇 c 1 〇 p r a in i d e ) 、 a c ] a t ο π i u in napadisilate '馬來酸曲美布汀等。 3) 做爲制酸劑者 乾燥氫氧化鋁凝膠、矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、合成矽酸鋁 、合成水滑石 '氧化鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁•碳酸氫鈉 共沈生成物、氫氧化鋁、碳酸鎂混合乾燥凝膠、氫氧化鋁* 碳酸鎂共沈生成物、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鎂、沈降碳 酸鈣、矽酸鋁酸鎂、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣等。 (2)消化系統出現副作用之生理活性物質於服用時口中產 生不快感之成份例 】）催眠鎭靜劑： 巴比妥 '漠化鈉、butoctamide semisuccinate 、 zepiclone 等 ° 2)解熱鎭痛劑： 捕熱息痛' 捕濕痛、阿斯匹林、止痛靈、異丙基安替比 林、雙氯芬酸、布袼芬、凱托洛芬、消炎痛、鹽酸替諾立定 等。 (6) 1343818 3) 鎭咳去痰劑： 磷酸二氫可待因 '溴化氫右甲啡烷、檸檬酸咳得平、依 普拉酮 '鹽酸氯呱拉斯丁'鹽酸諾司卡品、愈創木酚磺酸鉀 、鹽酸麻黃鹼、d丨-鹽酸甲基麻黃鹼等。 4) 抗組織胺劑： 馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、延胡索酸吡咯醇胺等 5) 強心劑： 胺茶驗、喘定、毛地黃毒素。 6) 鎭暈劑： 茶苯.海明、鹽酸地芬尼多、d]-鹽酸喘息定等。 7) 糖尿病用劑： 鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍等。 8)降壓劑： 鹽酸托战卩秦、蘿芙驗（Alseroxylon)、硫酸胍乙D定、 鹽酸可樂定等。 9)無機質製劑： 葡糖酸鉀 '氯.化鉀、硫酸鐵' 芴胺酸、檸檬酸第一鐵鈉 -9 - (7) (7)1343818 ΑΆ- 寺 1 〇)激素劑： 地塞米松、yS -美松等。 1】）抗生素： 西法安生、頭孢克羅、紅黴素、Clarithromycin 、貴 田霉毒、米地霉素' 四環素、鹽酸羥四環素、氯霉素、鹽酸 林可霉素、一硫酸卡那霉素、硫酸巴龍霉素、鹽醆萬古霉素 等。 ]2)驅蟲劑、抗原蟲劑： 檸檬酸二乙基胍、涕必靈、鹽酸奎寧、硫酸奎寧、替硝 唑等。 針對上記生理活性成份’所謂服用時產生不快感係指有 苦味、澀味、辣喉味、收斂味、鐵味、粉感、沙沙的感覺等 謂之。 又’做爲該消化系統之副作用者如：食慾不振' 胃部不 舒服、胃痛、腹脹、便秘 '噁心、嘔吐感、腹瀉、等症狀顯 示者。 做爲本發明醫藥組成物所使用之健胃生藥者如：下記生 藥群。其生藥末可組合1或2以上選自下記所示生藥群者。 生藥群：桂皮、丁香、生薑、小茴香、歐龍胆、姜黃' 山椒、陳皮、高良姜、黃柏、延胡索、黃連、當藥、啤酒花 -10 - (8) (8)1343818 '勺藥、縮砂 '甘箪、黃芩 '若木、蒼朮 '人穸、吳茱萸， 選自此等生藥群之有效組合如下。投服量爲本發明適當範圍 者。又，本發明醫藥組成物所使用生藥組合未受限於此。 投與量 桂皮 5 0〜3 3 3 m g 丁香 I 0 〜5 0 m g 生薑 1 0 〜]0 0 m g 小茴香 ]0 〜1 0 0 m g 歐龍胆 1 0 〜5 0 m g 姜黃 1 0 〜I 0 0 m g 山椒 2 〜3 0 m g 適於本發明醫藥組成物之其他生藥類與投用量如下。 針對此等組合亦可配合取代上記成份者，或加入上記成份者 均可。 投與量 陳皮 ]0 〜]0 0 m g 1¾良姜 1 0 〜1 0 0 m g 黃柏 1 0 〜5 0 m g 延胡索 】0〜1 5 0 m g 黃連 1 0 〜5 0 m g 當藥 】0〜5 0 m g 啤酒花 ]0 〜1 0 0 m g -11 - (9) (9)1343818 勺藥 1 0 〜1 0 0 m g 縮砂 1 0 〜1 5 0 m g 甘草 1 0 〜I 5 0 】n g 黃芩 1 0 〜5 0 ni g 苦木 1 0 〜5 0 m g 蒼朮 1 0 〜5 0 m g 人參 10 〜]5 0 m g 吳茱萸 1 0 〜I 0 0 m g 做爲本發明醫藥組成物所使用之健胃生藥劑形者以粉 末或乾燥萃取物者宜。更以粉末爲較佳者。生藥粉末之粒徑 以5 00 以下者宜，更佳者爲300 μηΐ以下，最佳者爲15〇 μπί以下。生藥粉末之配合量當]重量份服用感不良成份時 爲0.2重量份〜2重量份者宜，更佳者爲〇.2〜1.0重量份。 該生藥進行粉碎時，可利用常用之方法，如：滾筒式、 流體式、撞擊式等粉碎方式。另外，亦可以液體氮涑結生藥 後，再進行凍結粉碎者。 本發明醫藥組成物中可進行如下之製劑化者。 以V型混合機等進行混合1或2以上服用時產生不快感之 生理活性成份與健胃生藥，以及必要時之其他生理活性成份 ’添加劑等後，將此，以滾筒混合器等進行壓縮成型後，製 造碎片，更將此利用滾筒顆粒器、振動網篩等進行整粒。 上記之混合’除使用V型混合器以外，亦可使用W型混 合器、齊射集裝混合器、高速攪拌造粒器、萬能攪拌混合器 -12- (10) (10)1343818 等。 進行濕式造粒時’可使用轉動造粒機、攪拌造粒器、流 動層造粒痛、噴霧造粒器、離心轉動造粒器、轉動流動造粒 器等濕式造粒器。另外’進行乾式造粒法時，可使用以粉粒 狀之結合劑使用之密壓造粒器等乾式造粒器等者。無論任何 方式進行造粒均不會損及掩飾不快味之效果，惟，乾式造粒 法由於未含加熱步驟，而殘留生藥風味，更可取得更具良好 服用感之醫藥組成物者。乾式造粒法係指以具高壓之滾輥 、密壓粉體後’進行成型’更將此進行整粒後取得造粒物之 方法者。 做爲該濕式造粒法者係使用攪拌造粒機，流相層造粒機 等’於粉體中添加水等之溶媒'溶解結合劑之溶液後，進行 造粒者。又，亦可使用將粉體於水等溶媒中進行溶解或分散 ’此經噴霧乾燥後進行造粒之噴霧乾燥造粒法者。此等製法 中爲乾燥造粒品而於製品進行長時間之加熱。藉由此加熱， 將降低本發明之生藥矯味作用，因此，以此等製造方法進行 製造時，以此等方法進行生藥以外成份之造粒後，以非加熱 條件下混合生藥者較具效果。 只要未進行加熱之製造方法下所製成之粉體，即使將此 進行壓縮成型（打錠）亦無妨。錠劑之形態可爲單層錠' 或雙層、三層均可。 本發明醫藥組成物亦可爲不快味生理活性成份與生藥 粉末相互做成水分散液製劑之劑形者。 本發明醫藥組成物除含有不快服用感之成份及生藥之 -13- (11) 1343818 外’亦可含有其他之生理活性物質。如：胃腸藥亦可配合制 酸劑、消化劑、整腸劑、黏膜修復劑、止瀉劑者。 進行製劑化時，更可配合慣用之添加物。該添加物種類 與量並未特別限定，一般添加量多，因此，一次投服量不宜 過多爲其重點者。又，多量使用糖類後，務必注意製劑不宜 太甜。做爲添加劑者可使用如下者。

結晶纖維素、乳糖、白糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、聚 乙二醇、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂 '蔗糖脂肪酸酯' 硬脂酸、羧 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖 維素鈉 （croscanmellose sodium)、低取代度羥丙基纖維素 '羧甲基澱粉鈉 '含水二氧化矽、輕質無水矽酸、氧化鈦、 滑石、eudragit 、阿拉伯膠、羧基乙烯聚合物、羥丙基纖 維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。

根據本發明醫藥組成物之製造方法，可以廉價設備簡 便製造之。且，藉由本發明可減低甜味料等添加物之使用量 ’因此’可解除先行技術之錠劑大型化問題。更且，亦可做 成散劑、顆粒劑等劑型。 [實施例] 本發明可藉由以下實施例進行更詳細說明，惟，本發 明未受限於此等實施例者。 [實施例卜9 ] 如表I所示處方’將所定量乾燥粉末狀之各成份置入 -14 - 1343818 (13) [表]] 比較處方（nig) 實施例 (mg) 處方No. ① ② ③ ④ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 硫糖鋁 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 . 甘菊環磺酸鈉 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 L-谷胺酸 134 134 134 134 134 134 134 134 134 134 134 134 134 碳酸氫鈉 150 300 150 300 150 150 150 300 150 150 300 300 150 合成水滑石 160 160 160 160 ]60 160 160 160 160 160 ]60 160 160 diasmen SS 20 20 20 20 20 1 脂肪酶A96 20 20 20 20 20 桂皮 120 150 100 60 100 100 100 】00 100 縮砂 80 50 30 丁香 30 10 10 10 10 20 40 生蠆 25 25 20 30 30 30 30 30 40 小茴香 25 50 15 12 20 20 10 20 歐龍胆 12 10 】0 10 10 陳皮 50 30 12 30 30 15 山椒 15 18 10 15 4 i 姜黃 30 20 生藥合計 300 305 220 Π4 180 no 200 200 234 針對硫糖鋁之 生藥重量比 0.6 0.61 0.44 0.35 0.36 0.34 0.4 0.4 0.47 甘露糖醇 50 80 50 50 50 50 50 50 50 % L-薄荷醇 ]〇 5 3 6 2 2 2 2 2 合計 946 1096 986 ]136 1307 ]337 1219 1326 1178 1208 1388 1388 1232 (1次服用量） 3 2.5 2.5 2.5 6.6 6 6.4 6.4 5.2 6.5 7.5 7.3 8 評定點10階段 X _ —— X X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 © -16- (14) (14)1343818 由官能試驗結果證明，藉由配合健胃生藥後，可改善 硫糖鋁之服用感。 [試驗例] 利用表2所示處方，將下記各種造粒方法所製造之製劑 投與1 0名專門試驗者，藉由試驗者取得服用感之評定。

-17 - (15) (15)1343818 [表2] 秤量 値[g] \\^製法 處方 單純混合 噴霧乾燥1 噴霧乾燥2 乾式造粒 擠壓 造粒 流動層 造粒 硫糖鋁 96.9 7 5 0 96.9 96.9 合成水滑石 3 1 240 3 1 3 1 碳酸氫鈉 29.1 225 29.1 29.1 桂皮 19.4 1 50 19.4 19.4 丁香 1.9 1 5 1 . 9 1 .9 生薑 5.8 45 5.8 5.8 小茴香 3.9 3 0 3.9 3.9 歐龍胆 1.9 15 1.9 1 .9 L-薄荷醇 0.4 3 0.4 0.4 D -甘露糖醇 9.7 75 9.7 9.7 結合劑 8 2 崩散劑 1 6 計 200 154 8 224 202 (】）擠壓造粒 取3 g部份結合劑，加水做成總量2 5 g後做成黏合液。 除L-薄荷醇秤取上記成份量，置入高速攪拌造粒機ΝΜ Ο-ΐ L (股份 ） 奈良機 械製作 所製） ，進行混合】分鐘。隨後投 -18 - (16) (16)1343818 入該黏合液’以高速攪拌造粒機進行混煉1分鐘。針對此煉 合物，裝置0 0.6mm網篩之擠壓造粒機domeglan DGL-] (DomeCranDGL-I)(不二粉末（股份）製）進行擠壓造粒。 更將造粒物以約30秒之馬默氣門（Marmerizei·) 0-230 (不二 粉末公司Fuji paud a 1 Co.，Ltd製）進行圓形處理。將此於 60 °C、3小時安全烤箱（Safty Oven) SPH-101 (Espec (股份） 製）進行乾燥。依製造物收率，算取薄荷量，進行秤量後 ，將此以乳鉢進行粉碎，加入所製造顆粒中。 (2)流動層造粒 取2g結合劑，於此加水成50g，溶解後將此做成結合液 。更，除薄荷醇評取上記成份量，過篩後，於聚袋中進行混 合。將混合物置入流動層造粒機 New Marmerizer NQ-I25 型（不二粉末（股份）製）內，於top spray使該結合劑 溶液進行流動層造粒（給氣60 °C，品溫35 °C )，更藉由 流動層於60 °C下進行30分鐘之乾燥。以30網篩進行造粒物 之整粒後，30網篩通過品與（1)相同之薄荷醇乳鉢粉碎品 進行混合之。 (3 )噴霧乾燥1 除薄荷醇秤取上記成份量，調整固形份30wt%之水分散 液。針對此分散液利用噴霧乾燥器L-8型（大川原化工機（ 股份）製）以入口溫度約]2 〇 °C進行噴霧乾燥。於此造粒 物與（])、（2 )相同進行混合薄荷醇粉碎物。 -19- (17) 1343818 (4 )噴霧乾燥2 除薄荷醇與健胃生藥秤取上記成份量，調整固形份 30wt%之水分散液。針對此水分散液利用噴霧乾燥器L-8 型（大川原化工機公司製）於入口溫度約1 2 0 t下進行噴 霧乾燥。將薄荷粉碎末與生藥粉末與造粒物同時於聚袋進 行混合之。

(5 )乾式造粒 秤取上記成份量，過篩後，置入滾輥混煉器WP90 X 30 (TURBO KOGYO工業（股份）製）進行壓縮，做成碎 片。更將此碎片以滾輥顆粒器GRN-T53S (日本顆粒器 （ 股份）製）與3 0網篩之振動網篩進行整粒。 (6)單純混合 秤取上記成份量，於聚袋內進行混合。

分別將該（1) ~ (6)製法所製造之製劑投與1 0名專門試 驗者，依以下基準進行評定其服用感。 基準：χ不易服用、△梢難服用、〇尙可服用、◎易於 服用。 結果示於表3。 -20- (18) 1343818 [表3] 結果〜 ___ — _^製法 -— 評價 _ 單純混合 〇 噴霧乾燥I Δ 噴霧乾燥2 〇 乾式造粒 ◎ 擠壓造粒 Δ ___流動層造輕____ .. Δ

結果顯示，未長時間加熱生藥之造粒步驟之理想使用 者’特別以乾式造粒法爲最理想之結果。 [發明效果]

服用時產生不快感之生理活性成份配合健胃生藥後’ 健胃生藥成份維持原本健胃效果之同時，對於生理活性成 份可做爲矯味劑之作用’成功減少先行此目的所使用甜味 料等添加物之使用量。更藉由乾式造粒法進行製造後’更 增加做爲矯味劑之效果，提昇服用感。 藉由本發明醫藥組成物可有效降低或消去使用出現消 化系統副作用之藥物、服用時口中出現不快感之生理活性 成份所出現之副作用’且’可有效掩飾不快味道。另外^ 使用健胃生藥以外之胃腸藥 '服用時口中產生不快感之生 -21 - (19) 1343818 理活性成份時’可藉由配合健胃生藥進行掩飾不快味道。 更可期待取得胃腸藥與健胃生藥分別藥效之相乘效果者。 本發明醫藥組成物更適於受限糖尿病糖份攝取者之服 用’因此’治療方法之選擇廣，提昇服藥順從性之極有利 者。 本發明醫藥組成物之製造方法可以廉價設備、簡便之 製造者。且’可解除錠劑大型化之問題，除錠劑之外可以 散劑、顆粒劑等各種劑形供給之。 -22-

Claims (1)

1343818 第092 1 32009號專利申請案中文申請專利範圍修正本 民國 修正 拾、申請專利範圍 | 補充j 1. 一種改善服用感之醫藥組成物，其特徵係含有硫糖 鋁與1種或2種以上選自桂皮、縮砂、丁香、生薑、小茴 香、歐龍、陳皮、山椒及姜黃所成群之健胃生藥，以粉末 或乾燥萃取物的單純混合或由乾燥造粒法所製造，其中該 健胃生藥之配合量針對1重量份之硫糖鋁爲0.2〜2重量 份。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該健胃 生藥之粉末或乾燥萃取物粒徑爲500 μτη以下者。 3. —種掩飾劑（masking agent)，其爲使用於抑制硫 糖鋁之不快感味者，其特徵爲含有1種或2種以上選自桂 皮、縮砂、丁香、生薑、小茴香、歐龍、陳皮、山椒及姜 黃所成群之健胃生藥，使用於藉由單純混合或乾燥造粒而 製造的醫藥製造上，而該健胃生藥爲粉末或乾燥萃取物， 其中該健胃生藥之配合量針對1重量份之硫糖鋁爲〇.2~2 重量份。 4. 如申請專利範圍第3項之掩飾劑，其中該健胃生藥 的粉末或乾燥萃取物之粒徑爲500μπι以下者。