CN1528278A - 含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，所述的组合物由主药布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂组成，并包括制粒和包衣两个步骤，用含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液，用包衣液对制得的颗粒进行包衣。用本发明制成的颗粒经过包衣步骤，克服了布洛芬精氨酸易吸潮的缺点，掩盖了药物本身的刺激性气味，而且用本发明的方法可以制备片剂的压片颗粒、胶囊内容物的颗粒，用该法制成的常规固体剂型，稳定性好，崩解快，生物利用度高。
Description
(一)技术领域
本发明涉及解热镇痛药物含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法。
(二)背景技术
传统的解热镇痛药布洛芬几乎不溶于水，药动学参数Tmax(达到最大血药浓度的时间)值为1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾体抗炎药)一样，起效相对较缓慢。意大利的Zambon S.p.A.公司根据实际情况，在1986年解决了这个问题，研制了布洛芬精氨酸结合的盐(CH673394)：因为精氨酸的结合，改变了布洛芬的水不溶性，体内吸收速率增加，达到最大血药浓度的时间(Tmax)减小，最大血药浓度(Cmax)增加，尤其Tmax值由1.5-2小时减少到约15分钟。
但是根据现有技术，布洛芬精氨酸做成固体制剂非常难，尤其是在制成颗粒剂和片剂时，一方面吸潮现象非常严重，另一方面由于有刺激气味而使做成具体的剂型受到限制。所以有必要设计一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法使得这种颗粒不易吸潮、而且可以掩盖布洛芬精氨酸的刺激性气味。
(三)发明内容
为解决现有技术中含有布洛芬精氨酸组合物的固体制剂具有刺激性气味和极易吸潮的不足，本发明提供了一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法可使含布洛芬精氨酸的组合物制成的颗粒性质稳定且没有刺激性气味，从而改善含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒剂和片剂的不稳定性。
本发明解决现有技术问题所采用的技术方案是：
一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，所述的组合物由主药布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂组成，并包括如下制备步骤：(1)制粒阶段：将布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂充分混合均匀，制粒；(2)包衣阶段：以含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液，用包衣液将步骤(1)制得的颗粒进行包衣。
所述的包衣材料由重量含量相当于主药布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相当于布洛芬精氨酸5～50％的乙基纤维素、重量含量相当于布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氢钠组成，通常将所有的包衣材料溶于水制成包衣液。这里的水为纯水，可以是蒸馏水或去离子水。
所述的包衣液可以按如下步骤制备而成：a.碳酸氢钠溶于适量纯水中得到溶液；b.将二氧化硅和乙基纤维素加入到适量乙醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止；c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅拌。
所述的步骤(1)制粒可以将主药布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂充分混合均匀，以30～60目筛网制颗粒，所述的步骤(2)包衣可以将步骤(1)所制得的颗粒加入到流化床装置的底部并保持颗粒在20～40℃，然后将所述的包衣液以喷雾方式喷到所述的颗粒上。
所述的布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂的重量配比为1∶0.50～3∶0.05～0.25。
布洛芬精氨酸属于强碱弱酸型盐，应选择对碱稳定、水溶性好、易成型的稀释剂，具体可以为下式之一或下式两种或两种以上混合物：①蔗糖、②甘露醇、③乳糖。
又因为主药布洛芬精氨酸易溶于水，但粘性强，所以最好选择能提高颗粒硬度的粘合剂，具体可以为为下式之一或其混合物：①聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液、②羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液。
上述聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的浓度可以为5～10％克/毫升，羟丙基甲基纤维素水溶液的浓度可以为6～12％克/毫升。
一种特别优选的含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，所述的组合物由主药布洛芬精氨酸1份、稀释剂甘露醇0.4～0.6份和乳糖0.7～0.9份、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮0.05～0.5份和羟丙基甲基纤维素0.003～0.03份组成并包括如下制备步骤：(1)制粒：分别将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮先制成7％克/毫升的乙醇溶液，将粘合剂羟丙基甲基纤维素制成8％克/毫升的水溶液，然后将粘合剂制成的溶液与布洛芬精氨酸、稀释剂充分混合均匀，以30～60目筛网制颗粒；(2)包衣：①制备包衣液：包衣材料由重量含量相当布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相当布洛芬精氨酸5～50％的乙基纤维素、由重量含量相当布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氢钠组成，按如下步骤制成包衣液：
a.碳酸氢钠溶于适量纯水中得到溶液，
b.将二氧化硅和乙基纤维素加入到适量乙醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止，
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混匀成包衣液；②将步骤(1)所得的颗粒加入到流化床装置的底部并保持颗粒在20～40℃，然后将所述的包衣液以喷雾方式喷到所述的颗粒上。
本发明的颗粒制备方法可应用于制备多种剂型的制备，例如可以直接制成颗粒剂，也可以制成适合小儿服用的颗粒剂、散剂，还可用于制备胶囊、片剂。特别是用于制备片剂，制备压片用的颗粒，用这种包衣过的颗粒制备含布洛芬精氨酸的片剂，压片时颗粒流动性好，不易粘冲，制得的片剂也不易吸潮。
本发明所述的含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法的有益效果主要体现在：(1)用本发明制成的颗粒经过包衣步骤，克服了布洛芬精氨酸易吸潮的缺点，掩盖药物本身的刺激性气味；(2)用本发明的方法可以制备片剂的压片制粒、胶囊内容物的制粒，用该法制成的常规固体剂型，稳定性好，崩解快，生物利用度高。(3)本发明制成的颗粒还可以制成适合小儿服用的颗粒剂、散剂，不易吸潮。
(四)具体实施方式
实施例1：制备布洛芬精氨酸颗粒
第一步(制粒阶段)：将45.5克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成7％克/毫升的PVP乙醇溶液650毫升、将2.4克羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成8％克/毫升的HPMC水溶液30毫升，将布洛芬精氨酸740g、甘露醇400g、乳糖610g、及上述7％克/毫升PVP乙醇溶液650毫升、8％克/毫升HPMC水溶液30毫升充分混合均匀，过30目筛，待用。
第二步(包衣阶段)：
包衣液的制备：
a.将200g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；
b.将5g二氧化硅和76g乙基纤维素加入到80毫升的乙醇中
并将混合物搅拌至形成均匀分散液；
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅
拌得到包衣液。
具体包衣颗粒通过以下方法制备：将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的底部并将颗粒剂保持在20～40℃的条件下，然后将制备好的的包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精氨酸床上。所得颗粒加入崩解剂和适量助流剂后可以直接压片或者做成胶囊，此工艺为一般工艺，故不详述。
实施例2：制备布洛芬精氨酸颗粒
第一步(制粒阶段)：将62.3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成7％克/毫升的PVP乙醇溶液890毫升、将4.8克羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成8％克/毫升的HPMC水溶液60毫升，将主药布洛芬精氨酸740g、甘露醇1000g、蔗糖955g、7％克/毫升PVP乙醇溶液890毫升、8％克/毫升HPMC水溶液60毫升充分混合均匀，过60目筛，待用。
第二步(包衣阶段)：
包衣液的制备：
a.将592g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；
b.将15g二氧化硅和200g乙基纤维素加入到180毫升的乙
醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液；
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅
拌得到包衣液。
具体包衣颗粒通过以下方法制备：将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的底部并将颗粒剂保持在20～40℃的条件下，然后将上述包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精氨酸床上。制得布洛芬精氨酸颗粒。
实施例3：小儿用布洛芬精氨酸散剂处方及制备
上述实施例2喷雾得到颗粒 2000g
橙汁香精 30ml
阿斯巴甜 25g
分装 1000袋制备方法：将实施例2喷雾得到的颗粒仍置于流化床上，将溶有阿斯巴甜的溶液在20～40℃时喷雾加入，即得小儿用布洛芬精氨酸散剂。
实施例4：制备布洛芬精氨酸颗粒
第一步(制粒阶段)：将39克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成6％克/毫升的PVP乙醇溶液650毫升、将5克羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成10％克/毫升的HPMC水溶液50毫升，将布洛芬精氨酸740g、甘露醇1000g及上述6％克/毫升PVP乙醇溶液650毫升、10％克/毫升HPMC水溶液50毫升充分混合均匀，过50目筛，待用。
第二步(包衣阶段)：
包衣液的制备：
a.将250g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；
b.将22g二氧化硅和52g乙基纤维素加入到80毫升的乙醇中
并将混合物搅拌至形成均匀分散液；
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅
拌得到包衣液。
具体包衣颗粒通过以下方法制备：将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的底部并将颗粒剂保持在20～40℃的条件下，然后将制备好的的包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精氨酸床上。所得颗粒加入崩解剂和适量助流剂后可以直接压片或者做成胶囊，此工艺为一般工艺，故不详述。
实施例5：制备布洛芬精氨酸颗粒
第一步(制粒阶段)：将64克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成8％克/毫升的PVP乙醇溶液800毫升，将布洛芬精氨酸740g、乳糖1200g、及上述8％克/毫升PVP乙醇溶液800毫升充分混合均匀，过40目筛，待用。
第二步(包衣阶段)：
包衣液的制备：
a.将342g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；
b.将9g二氧化硅和120g乙基纤维素加入到120毫升的乙醇
中并将混合物搅拌至形成均匀分散液；
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅
拌以防止出现沉淀。由此得到包衣液。
具体包衣颗粒通过以下方法制备：将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的底部并将颗粒剂保持在20～40℃的条件下，然后将制备好的的包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精氨酸床上。所得颗粒加入崩解剂和适量助流剂后可以直接压片或者做成胶囊，此工艺为一般工艺，故不详述。
实施例6：制备布洛芬精氨酸颗粒
第一步(制粒阶段)：将180克羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成12％克/毫升的HPMC水溶液1500毫升，将主药布洛芬精氨酸740g、甘露醇700g、蔗糖650g、乳糖850g、12％克/毫升HPMC水溶液1500毫升充分混合均匀，过30目筛，待用。
第二步(包衣阶段)：
包衣液的制备：
a.将540g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；
b.将37g二氧化硅和370g乙基纤维素加入到350毫升的乙醇中
并将混合物搅拌至形成均匀分散液；
c.然后将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅
拌得到包衣液。
具体包衣颗粒通过以下方法制备：将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的底部并将颗粒剂保持在20～40℃的条件下，然后将上述包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精氨酸床上。制得布洛芬精氨酸颗粒。
实施例7：稳定性考察
考察项目：对本发明喷雾颗粒和传统布洛芬精氨酸颗粒(依据CH673394)制得的各因素进行对比考察，包括：受光照、高温、高湿度、和室温空气的影响因素。来比较两种颗粒在外观色泽、分(降)解产物、含量、溶化性和酸碱度上的变化。
CH673394的颗粒制备具体为：80g布洛芬、74gL-精氨酸、40g重碳酸钠分别过筛(1.07mm)，干燥。90℃条件下，与水混合制粒。把湿颗粒进行干燥，再过0.8mm振动筛。制得颗粒加入适当的辅料，蔗糖和调味剂即得所需颗粒。
1)光照试验
取实施例1所得颗粒和对比颗粒(依据CH673394制得)分别置平皿中，在3500lx光照度下放置，并于1，3，5，10天取样，测定各项指标，进行对比。结果如表1所示。(表1颗粒项目栏中1为对比颗粒，2为本发明实施例1所得颗粒)
表1光照试验结果
试验结果表明：本品经3500lx光照10天，各项指标没有明显改变。但5天和10天时对比颗粒失重比发明颗粒明显。
| 时间(天) | 颗粒项目 色 性 溶化性 pH 增失 分解产 标示量泽 状 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 100.92 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.7 |
| 3 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.82 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.0 |
| 5 | 1 白色 分散 合格 8.1 -0.2 ＜1.0％ 101.22 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 98.9 |
| 10 | 1 白色 分散 合格 8.1 -0.5 ＜1.0％ 100.02 白色 分散 合格 8.1 -0.1 ＜1.0％ 99.4 |
2)高温试验
取实施例1所得颗粒和对比颗粒(依据CH673394制得)置平皿中，分别在40℃，60℃，80℃条件下放置，并于1，3，5，10天取样考察，测定各项指标，进行对比。 结果分别如表2～表4所示(表2、表3、表4颗粒项目栏中1为对比颗粒，2为本发明实施例1所得颗粒)。
表2 40℃高温试验结果
| 时间(天) | 颗粒项 色 性 溶化 pH 增失 分解产 标示量目 泽 状 性 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 -0.9 ＜1.0％ 99.62 白色 分散 合格 8.1 -0.7 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 白色 分散 合格 8.1 -1.8 ＜1.0％ 99.7 |
| 3 | 2 白色 分散 合格 8.1 -0.8 ＜1.0％ 98.8 |
| 5 | 1 白色 分散 合格 8.1 -2.8 ＜1.0％ 101.12 白色 分散 合格 8.1 -0.9 ＜1.0％ 100.1 |
| 10 | 1 白色 分散 合格 8.2 -3.7 ＜1.0％ 98.72 白色 分散 合格 8.1 -0.9 ＜1.0％ 99.5 |
表3 60℃高温试验结果
| 时间(天) | 颗粒项 色 性 溶化 pH 增失 分解产 标示量目 泽 状 性 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 -1.0 ＜1.0％ 100.52 白色 分散 合格 8.1 -0.8 ＜1.0％ 100.1 |
| 3 | 1 白色 分散 合格 8.1 -1.9 ＜1.0％ 100.62 白色 分散 合格 8.1 -1.0 ＜1.0％ 100.5 |
| 5 | 1 白色 分散 合格 8.1 -2.9 ＜1.0％ 100.12 白色 分散 合格 8.1 -0.9 ＜1.0％ 100.2 |
| 10 | 1 白色 分散 合格 8.1 -2.8 ＜1.0％ 100.02 白色 分散 合格 8.2 -1.0 ＜1.0％ 100.1 |
表4 80℃高温试验结果
试验结果表明：在40℃，60℃，80℃高温放置10天时，除有风化失重外，各项指标没有明显改变。但观察增失重项目，可以发现对比颗粒的失重现象明显比本发明方法制得颗粒严重。故本发明颗粒更易耐高温。
| 时间(天) | 颗粒项 色 性 溶化 pH 增失 分解产 标示量目 泽 状 性 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 -2.0 ＜1.0％ 98.72 白色 分散 合格 8.1 -1.3 ＜1.0％ 98.8 |
| 3 | 1 白色 分散 合格 8.1 -3.3 ＜1.0％ 100.22 白色 分散 合格 8.1 -1.5 ＜1.0％ 100.8 |
| 5 | 1 白色 分散 合格 8.1 -5.6 ＜1.0％ 101.02 白色 分散 合格 8.1 -1.8 ＜1.0％ 100.0 |
| 10 | 1 白色 分散 合格 8.1 -10.7 ＜1.0％ 100.82 白色 分散 合格 8.1 -5.8 ＜1.0％ 100.2 |
3)高湿度试验
取实施例1所得颗粒和对比颗粒(依据CH673394制得)置平皿中，分别在室温相对湿度为92.5％和75％的条件下放置10天，并于1，3，5，10天取样考察，测定各项指标，进行对比。结果如表5～表6所示(表5、表6颗粒项目栏中1为对比颗粒，2为本发明颗粒)。
表5 相对湿度92.5％的试验结果
| 时间(天) | 颗粒项 色 性 溶化 pH 增失 分解产 标示量目 泽 状 性 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 +2.5 1.2 86.02 白色 分散 合格 8.1 +0.1 ＜1.0％ 98.5 |
| 3 | 1 白色 松散块 合格 8.1 +3.4 1.5 80.22 白色 分散 合格 8.1 +0.3 ＜1.0％ 97.7 |
| 5 | 1 白色 松散块 合格 8.4 +4.4 1.9 70.52 白色 分散 合格 8.1 +0.1 ＜1.0％ 99.8 |
| 10 | 1 白色 松散块 合格 8.8 +7.6 3.9 70.32 白色 松散块 合格 8.3 +0.9 1.2 94.5 |
表6 相对湿度75％试验结果
| 时间(天) | 颗粒项 色 性 溶化 pH 增失 分解产 标示量目 泽 状 性 重％ 物％ ％ |
| 0 | 1 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.2 |
| 1 | 1 白色 分散 合格 8.1 +0.9 ＜1.0％ 93.52 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 99.6 |
| 3 | 1 白色 分散 合格 8.1 +2.6 1.2 92.62 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 100.2 |
| 5 | 1 白色 松散块 合格 8.3 +3.4 1.9 89.22 白色 分散 合格 8.1 ＜1.0％ 100.3 |
| 10 | 1 白色 松散块 合格 8.5 +4.7 2.5 90.22 白色 分散 合格 8.1 +0.7 ＜1.0％ 98.3 |
试验结果表明：在室温相对湿度为75％和92.5％的条件下放置10天，对比颗粒吸湿明显，并可能结为松散块。而本发明颗粒不易吸显，防潮能力显明较好。分解产物项本发明各结果也明显优于对比颗粒。
Claims (10)
1.一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的组合物由主药布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂组成，并包括如下制备步骤：
(1)制粒：将布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂充分混合均匀，制粒；
(2)包衣：以含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液将步骤(1)制得的颗粒进行包衣。
2.如权利要求1所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的包衣材料由重量含量相当主药布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相当布洛芬精氨酸5～50％的乙基纤维素、重量含量相当布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氢钠组成，所述的包衣液由包衣材料溶于水制成。
3.如权利要求2所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的包衣液按如下顺序步骤制备而成：
a.碳酸氢钠溶于适量纯水中得到溶液；
b.将二氧化硅和乙基纤维素加入到适量乙醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止；
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混匀。
4.如权利要求2所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的步骤(1)制粒是将主药布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂充分混合均匀，以30～60目筛网制颗粒，所述的步骤(2)包衣是将步骤(1)所得的颗粒加入到流化床装置的底部并保持颗粒在20～40℃，然后将所述的包衣液以喷雾方式喷到所述的颗粒上。
5.如权利要求1～4之一所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述布洛芬精氨酸、稀释剂、粘合剂的重量配比为1∶0.50～3∶0.05～0.25。
6.如权利要求1或2所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的稀释剂为下式之一或下式两种或两种以上混合物：
①蔗糖 ②甘露醇 ③乳糖；
7.如权利要求1或2所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的粘合剂为下式之一或其混合物：
①聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 ②羟丙基甲基纤维素水溶液。
8.如权利要求7所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的聚乙烯吡咯烷酮浓度为5～10％克/毫升。
9.如权利要求7所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素液的羟丙基甲基纤维素浓度为6～12％克/毫升。
10.如权利要求5所述含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备方法，其特征在于所述的组合物由主药布洛芬精氨酸1份、稀释剂甘露醇0.4～0.6份和乳糖0.7～0.9份、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮0.05～0.5份和羟丙基甲基纤维素0.003～0.03份组成并包括如下制备步骤：
(1)制粒：分别将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮先制成7％克/毫升的乙醇溶液，将粘合剂羟丙基甲基纤维素制成8％克/毫升的水溶液，然后将粘合剂制成的溶液与布洛芬精氨酸、稀释剂充分混合均匀，以30～60目筛网制颗粒；
(2)包衣：
①制备包衣液：包衣材料由重量含量相当主药布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相当布洛芬精氨酸5～50％的乙基纤维素、由重量含量相当布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氢钠组成，按如下步骤制成包衣液：
a.碳酸氢钠溶于适量纯水中得到溶液，
b.将二氧化硅和乙基纤维素加入到适量乙醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止，
c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混匀成包衣液；
②将步骤(1)所得的颗粒加入到流化床装置的底部并保持颗粒在20～40℃，然后将所述的包衣液以喷雾方式喷到所述的颗粒上。
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