KR20030023745A - 축합 인돌 화합물을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노 [3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하며, SB 207266 또는 그의 염의 적어도 일부는 과립형인 제약 조성물에 관한 것이다. 충전제 및(또는) 결합제가 또한 존재하는 것이 바람직하다.

Description

축합 인돌 화합물을 포함하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Condensed Indole Compound}
WO 93/18036호 (스미스클라인 비이참, SmithKline Beecham)에는 제17 내지 18면의 실시예 3에서와 같은 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸)]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노 [3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 및 그의 바람직한 염산염 (SB 207266-A)을 비롯하여 5-HT4 길항제로서의 여러가지 축합 인돌 화합물이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 위장관 질환, 심혈관 질환 및 CNS 질환, 특히 과민성 대장 증후군의 치료 또는 예방용으로 기재되어 있다. WO 93/18036호에서는 또한 제6 내지 7면의 일반 기재에서 막연하게 "5-HT와 관련된 심방 세동 및 기타 심방 부정맥을 방지하는 특정한 심장 5-HT4수용체 길항제가 또한 발작의 발생을 줄일 수 있을 것이라고 기대된다"라고 언급되어 있다. 다른 5HT 수용체들에 비해 5HT4수용체에 매우 선택적인 SB 207266 화합물에 대해서는, US 제5,852,014호, EP 제0 884 319 A2호 및 문헌[L.M. Gaster 외,J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 및Drugsof the Future, 1997, 22(12), 1325-1332]을 또한 참고한다. SB 207266의 구조는 다음과 같다.
SB 207266의 개선된 합성법에 대해서는, WO 98/07728호, WO 98/11067호, WO 00/03983호 및 WO 00/03984호를 참고한다.
SB 207266을 유리 염기 형태로 또는 염산염으로 제조하는 몇몇 방법들이 당업계에 공지되어 있다. WO 93/18036호의 제17 내지 18면의 실시예 3에는 유리 염기 형태의 SB 207266의 제법이 방법 1 및 2로 기재되어 있다. 방법 2에는 또한 HCl염으로의 전환하고, 에탄올/60-80 석유 에테르에서 재결정하여 백색 고체를 얻는 방법이 기재되어 있다. 문헌 [L. Gaster,Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332]에는 SB 207266 유리 염기를 에탄올 중의 무수 HCl로 처리하여 HCl염을 형성하는 것과 관련된 유사한 방법이 개시되어 있다. WO 98/07728호에는 제6면 제5행 내지 제7면 제20행에 유리 염기를 제조하는 3가지 신규 방법이 개시되어 있다. WO 98/07728호에는 또한 HCl염 (SB 207266-A)을 제조하는 2가지 방법이 개시되어 있다 (제7면 제22행 내지 제8면 제9행의 방법 A 및 제8면 제10행 내지 제8면 제19행의 방법 B). WO 98/07728호의 제8면 제10 내지 19행에서의 SB 207266 HCl염을 제조하는 방법 B는 다음과 같다: "N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) (100 g, 0.27 mol)을 에탄올 (870 ml) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 여과하여 과립을 제거하였다. 에탄올 중의 무수 HCl (83 ml, 3.6 M, 0.30 mol)을 첨가하여 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 이 슬러리를 가열하여 고체를 재용해시키고, 헥산 (550 ml)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 2 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과로 단리하고, 진공하 약 40 ℃에서 건조시켜 생성물 N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 히드로클로라이드 (102.8 g)를 94%의 수율로 얻었다.
본 발명은 SB 207266 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 신규 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 와서야, HCl염을 에탄올, 공업용 메틸화 주정 (IMS, 예를 들어 약 1%의 메탄올을 함유하는 에탄올) 또는 유사물 중에 용해시키고, C5-C10탄화수소 (예를 들어, 헥산 및(또는) 헵탄) 및(또는) C5-C10탄화수소 (예를 들어, 헥산 및(또는) 헵탄)를 함유하는 용매를 첨가하여 결정화시키는 WO 98/07728호의 제8면 제10 내지 19행의 방법 B에 기재된 방법과 유사하거나 동일하게 SB 207266 HCl염을 제조하는 몇몇 방법들에 문제점이 있다는 것을 인식하였다.
새로이 인식된 문제점의 제1 측면은, 이러한 방법들에 의해 SB 207266 염산염이 매우 작은 입도의 과립 형태로 제조된다는 것이다. 예를 들어, 하기 표는 결정화 단계에서 헥산 대신 헵탄을 사용하는 것을 제외하고는 WO 98/07728호의 제8면의 방법 B와 유사한 방법을 사용하여 제조된 SB 207266-A의 배치들에서의 입도 데이터를 보여준다.
DV 90, DV 50 및 DV 10은 각각 물질의 90 부피%, 50 부피% 및 10 부피%가 명시된 미크론 크기보다 작다는 것을 의미한다.
새로이 인식된 문제점의 제2 측면은, 이들 방법으로 제조된 SB 207266 HCl염은 응집성이 크며, 유동능/유동 특성이 불량하다는 발견이다.
새로이 인식된 문제점의 제3 측면은, 이러한 응집성 약물 물질은 제약 제제 중의 상기한 특정 농도에서 조성물의 유동성을 상당히 불량하게 만들기 때문에, SB 207266 HCl염을 표준 메틸셀룰로오스, 만니톨 및 Mg 스테아레이트 부형제와 조합하는 경우 쉽게 정제하거나 캡슐로 만들 수가 없다는 것이다. SB 207266 HCl염 (약 5.0 mg), 미정질 셀룰로오스 (30.0 mg), 만니톨 (112.0 mg), Mg 스테아레이트 (3.0 mg)을 함유하는 인간의 경구 투여용 SB 207266의 조성물을 총 정제 중량 약 150 mg의 정제로 제조하는 것은 가능하다는 것을 알았다. 그러나, SB 207266 HCl염의 농도가 높을수록 이러한 유형의 제제를 사용하여 정제를 만드는 것은 쉽지 않다.
새로이 인식된 문제점의 제4 측면은, 입도가 작은 SB 207266 HCl염은 물 첨가시 조밀화되는 벌크 밀도가 낮다. 이는, 정해진 부피의 혼합기에 보다 적은 물질이 첨가될 수 있기 때문에, 상대적으로 적은 부피의 약물 (플랜트에서의 생산량이 더 적어짐)에 대해 대용량의 장비를 사용해야 하므로 제조 공정이 보다 비효율적으로 된다는 것을 의미한다.
본 발명에 와서야, SB 207266 HCl염을 예를 들어 습식 과립화 공정을 이용하여 원래의 SB 207266 HCl염보다 입도가 더 큰 과립을 형성함으로써 상기 문제점의 일부 또는 전부를 적어도 부분적으로 극복하거나 완화시킬 수 있다는 것을 알게되었다. 이들 과립들은 타정 목적 등에 있어 보다 양호한 유동 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 과립에 충전제, 특히 CaHPO4및(또는) Ca3(PO4)2와 같은 불용성 충전제를 혼입시켜 제약학상 이로운 특성을 갖는 과립을 형성시킬 수 있다는 것 또한 밝혀졌는데, 예를 들어 종종 용해성이 큰 SB 207266 HCl염의 과립화 용매에서의 용해를 극소화시켜 용매를 제거한 후 과립들의 원치않는 융합을 극소화시킨다. 마찬가지로 대개는 작은 입도를 갖는 것으로 여겨지는 유리 염기 (예를 들어, 유리 염기는 톨루엔 용액에 헥산을 첨가하여 결정화할 때 매우 느리게 여과됨; WO 98/07728호의 제6면 제19 내지 23행의 방법 A 및 제7면 제14 내지 20행의 방법 C와 동일)에 대해서도 이러한 잇점들의 일부 또는 전부가 얻어질 수 있는 것으로 또한 기대된다. 유사하게, HCl염 이외의 염들도 역시 이로울 것으로 생각된다.
따라서,본 발명의 제1 측면은 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하며, SB 207266 또는 그의 염의 적어도 일부는 과립형인 제약 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 조성물은 정제이거나, 또는 상기 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 50 중량% 또는 부피%의 입도는 100 미크론 (마이크로미터) 이상, 예를 들어 100 내지 1000 미크론이고 (즉, 이들은 소정 크기 범위에서 "D50", 예를 들어 중량 기준 평균 입도 (DM50) 또는 부피 기준 평균 입도 (DV50)를 가짐), 보다 바람직하게는 200 미크론 이상, 예를 들어 200 내지 1000 미크론 또는 200 내지 500 미크론이고, 보다 더 바람직하게는 250 미크론 이상, 예를 들어 250 내지 500 미크론이다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 10 중량% 또는 부피%의 입도는 10 미크론 (마이크로미터) 이상, 예를 들어 10 내지 1000 미크론이고 (즉, 이들은 소정 크기 범위에서 "D10", 예를 들어 중량 기준 평균 입도 (DM10) 또는 부피 기준 평균 입도 (DV10)를 가짐), 보다 바람직하게는 50 미크론 이상, 예를 들어 50 내지 1000 미크론 또는 50 내지 500 미크론이고, 보다 더 바람직하게는 100 미크론 이상, 예를 들어 100 내지 500 미크론이다.
상기한 바와 같이 입도가 중간 정도 내지 큰 과립을 함유하는 본 발명의 조성물은 일반적으로 응집성이 덜하고, 유동성이 더 좋기 때문에, 상기한 제제의 문제점들을 덜 일으킨다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염의 입자 (예를 들어, 과립으로 형성되기 전 및(또는) 과립 형성 후; 예를 들어 과립 내에서의 입자) 50 중량% 또는 부피%의 입도는 80 미크론 (마이크로미터) 이하이고 (즉, 이들은 소정 크기 범위에서 "D50", 예를 들어 중량 기준 평균 입도 (DM50) 또는 부피 기준 평균 입도 (DV50)를 가짐), 보다 바람직하게는 50 미크론 이하이고, 보다 더 바람직하게는 20 미크론 이하이고, 보다 더 바람직하게는 10 미크론 이하이고, 가장 바람직하게는 8 미크론 이하이다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염의 입자 (예를 들어, 과립으로 형성되기 전 및(또는) 과립 형성 후; 예를 들어 과립 내에서의 입자) 10 중량% 또는 부피%의 입도는 20 미크론 (마이크로미터) 이하이고 (즉, 이들은 소정 크기 범위에서 "D10", 예를 들어 중량 기준 평균 입도 (DM10) 또는 부피 기준 평균 입도 (DV10)를 가짐), 보다 바람직하게는 10 미크론 이하이고, 보다 더 바람직하게는 5 미크론 이하이고, 보다 더 바람직하게는 2.5 미크론 이하이고, 가장 바람직하게는 2 미크론 이하이다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염의 입자 (예를 들어, 과립으로 형성되기 전 및(또는) 과립 형성 후; 예를 들어, 과립 내에서의 입자) 90 중량% 또는 부피%의 입도는 100 미크론 (마이크로미터) 이하이고 (즉, 이들은 소정 크기 범위에서 "D90", 예를 들어 DV90 또는 DM90을 가짐), 보다 바람직하게는 50 미크론 이하이고, 보다 더 바람직하게는 20 미크론 이하이다.
상기 논의한 바와 같이, 이와 같은 작은 입도를 갖는 SB 207266 또는 그의 염은 상기한 문제점을 일으킬 가능성이 상당히 높으며, 본 발명으로부터 잇점을 얻을 수 있는 가능성이 상당히 높다.
일반적으로, 입도 (D50, D10, D90 등)는 하나 이상의 체로 체질함으로써 측정될 수 있다 (예를 들어, 정제로의 추가 가공 전 과립에 대해 측정 및(또는) 캡슐내 분말에 대해 측정). 정제에 대해서는, 입도는 예를 들어 정제의 단면에 대해 직접 (예를 들어, 현미경 등에 의한 가시적 측정) 측정될 수 있다 - 특정 입자들의 직경을 측정함으로써 부피 기준의 입도 분포 및 그에 따른 중량 기준의 입도 분포를 추정할 수 있다.
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 조성물 중에 조성물의 3.5 중량% 이상, 보다 바람직하게는 4 중량% 이상 또는 6 중량% 이상 또는 8 중량% 이상으로 존재한다. 바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염은 조성물 중에 95 중량% 이하, 보다 바람직하게는 70 중량% 이하, 가장 바람직하게는 50 중량% 이하로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중량의 매 250 mg 마다, SB 207266 또는 그의 염이 (유리 염기로서 또는 반대 이온을 포함하는 실제 중량으로서 측정하여) 약 10-100 mg (예를 들어, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 80 및 100 mg)인 것이 이상적이다.
바람직하게는, N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 SB 207266의 염산염 (SB 207266-A)을 포함한다 (예를 들어, SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 SB 207266의 염산염임).
바람직하게는, SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 과립은 또한 충전제 (희석제)를 함유한다. 과립화 전에 충전제와 SB 207266 또는 그의 염을 혼합하는 것이 종종 과립 형성을 촉진시킨다. 순수한 SB 207266 또는 그의 염을 과립화하는 것은 어렵다.
바람직하게는, 충전제 (희석제)는 연마제이다. 이는 SB 207266 또는 그의 염의 응집을 완화시키는 것을 돕는다.
바람직하게는, 충전제 (희석제)는 과립화 용매, 예를 들어 물 및(또는) 에탄올에 불용성, 실질적으로 불용성, 매우 약간 가용성 또는 약간 가용성이다 (보다 바람직하게는 불용성 또는 실질적으로 불용성이고, 가장 바람직하게는 불용성이다). 용어 "실질적으로 불용성", "매우 약간 가용성" 및(또는) "약간 가용성"은 영국 약전, 유럽 약전 및(또는) 미국 약전에 정의된 바와 같을 것이다. 영국 약전 1999년판 (11면)에 따르면 "실질적으로 불용성"이란 충전제 1 g을 용해시키기 위해 (예를 들어, 주변 온도, 예를 들어 20 ℃ 또는 바람직하게는 25℃에서) 용매 10 ℓ이상이 필요한 경우를 의미한다. 영국 약전에 따르면 "매우 약간 가용성"이란 충전제 1 g을 용해시키기 위해 (예를 들어, 25℃에서) 용매 1 ℓ이상 10 ℓ이하가 필요한 경우를 의미한다. 영국 약전에 따르면 "약간 가용성"이란 충전제 1 g을 용해시키기 위해 (예를 들어, 25℃에서) 용매 100 ㎖ 이상 1 ℓ이하가 필요한 경우를 의미한다.
실질적으로 불용성, 매우 약간 가용성 또는 약간 가용성 (바람직하게는 불용성) 충전제는 종종 (습식) 과립화 중 과립화 용매 중에서 높은 가용성의 SB 207266 유리 염기 또는 염 (특히 높은 가용성의 HCl 염)의 분해를 억제하는 것을 돕는다. 이는 종종 과립화 용매 제거 후의 과립의 바람직하지 않은 융합을 극소화(감소)시키고(거나) 과립의 품질을 개선시킨다.
바람직하게는, 충전제는 과립화 용매, 예를 들어 물 및(또는) 에탄올 중에서 실질적으로 불용성, 매우 약간 가용성 또는 약간 가용성 (바람직하게는 불용성)인 임의의 제약학상 허용가능한 금속염 (예를 들어, 칼슘염 또는 마그네슘염)을 포함한다. 염은 예를 들어 인산염, 인산수소염, 탄산염 또는 탄산수소염일 수 있다. 이와 같은 불용성 내지 약간 가용성인 염으로는 인산칼슘, 2가 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산마그네슘 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 충전제는 2가 인산칼슘 (즉, 인산디칼슘, CaHPO4), 보다 바람직하게는 2가 인산칼슘 수화물, 예를 들어 2수화물 (즉, CaHPO4·2H2O)을 포함한다. 무수 2가 인산칼슘이 사용될 수도 있다. CaHPO4(예를 들어 수화 또는 무수 형태)는 연마성이고, SB 207266 또는 그의 염의 응집을 완화시키는 것을 돕고, 수불용성이므로 상기한 바와 같이 과립화 공정을 돕는다. 다른 방법으로 또는 추가적인 방법으로, 충전제는 인산칼슘, 즉 3가 인산칼슘인 Ca3(PO4)2를 포함할 수 있다.
충전제는 바람직하게는 과립의 95 중량% 이하로 및(또는) 조성물의 70 중량% 이하로 존재한다. 바람직하게는, 충전제는 조성물의 15 중량% 이상 또는 20 중량% 이상 또는 30 중량% 이상으로 존재한다. 바람직하게는, 조성물 또는 과립 중의 충전제:약물의 중량비는 1:3 이상, 바람직하게는 1:2.5 이상 또는 1:2 이상 또는 2:3 이상이다.
바람직하게는, 조성물은 바람직하게는 조성물의 15 중량% 이상, 보다 바람직하게는 15 내지 30 중량% (예를 들어, 약 20 중량%)로 존재하는 미정질 셀룰로오스 (MCC)와 같은 압축 및(또는) 과립화 조제로서 작용하는 부형제를 포함한다. MCC는 타정시에 소성변형을 돕는 작용을 한다. 압축 및(또는) 과립화 조제는 과립의 내부 또는 외부에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) (예를 들어, Pharmacoat 603과 같은 저점성 HPMC)와 같은 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 결합제는 과립 중에 존재한다. 다른 가능한 결합제로는 HPC, HEC, HMC, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 결합제는 바람직하게는 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 10 중량% (예를 들어, 약 5 중량%)로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 소듐 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제 (예를 들어, 정제 붕해제)를 포함한다. 붕해제는 바람직하게는 조성물의 약 2.5 내지 약 10 중량% (예를 들어, 약 5 중량%)로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 바람직하게는 조성물의 약 0.2 내지 약 2 중량% (예를 들어 약 1 중량%)로 존재할 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 적어도 일부를 과립으로 형성하는 것을 포함하는, SB 207266 또는 그의 염과 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체를 함께 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 또한 과립화 전에 SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 충전제 및(또는) 결합제와 혼합하는 것을 포함한다. 충전제 및(또는) 결합제는 상기한 바와 동일할 수 있다.
바람직하게는, 과립은 예를 들어 물 및(또는) 에탄올을 포함하거나 이들 자체일 수 있는, 바람직하게는 물인 과립화 용매의 존재하에 (즉, "습식 과립화" 공정을 이용하여) 형성된다. 용매는 SB 207266 또는 그의 염을 충전제 및(또는) 결합제와 혼합후에 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 과립화를 수행하기에 약간만 충분한 용매를 사용한다.
바람직하게는, 용매는 과립 형성 후에, 예를 들어 건조에 의해 제거한다.
바람직하게는, 조성물/과립은 이어서 임의로 다른 부형제와 혼합되고 정제로 압축된다.
SB 207266 또는 그의 염은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들어 비경구, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 편리하게 투여될 수 있다.
조성물 및(또는) 정제 및(또는) 캡슐의 제조 절차는 적합한 성분을 목적하는 제제가 되도록 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다.
조성물에 사용되는 부형제(들)/담체는 제제의 다른 성분과의 상용성 및 수령자에 대한 무해성의 관점에서 "제약학상 허용가능한" 것이어야 한다.
사용되는 제약학상 허용가능한 담체는 예를 들어 고상 또는 액상일 수 있다. 고상 담체의 예로는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독의 또는 왁스와의 혼합 형태인 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 시간 지연형 물질을 포함할 수 있다.
광범위한 제형이 사용될 수 있다. 즉, 고상 담체가 사용되면, 제제가 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 담기거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고상 담체의 양은 광범위한 범위일 수 있으나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수성 액상 현탁액과 같은 무균 주사액의 형태일 수 있다.
인간의 경구 투여를 위한 SB 207266의 특히 바람직한 2가지 경구 조성물은 다음과 같다.
SB 207266 5.0 mg SB 207266 5.0 mg
미정질 셀룰로오스 30.0 mg 미정질 셀룰로오스 50.0 mg
만니톨 112.0 mg HPMC 12.5 mg
Mg 스테아레이트 3.0 mg 소듐 스타치 글리콜레이트 12.5 mg
인산디칼슘 167.5 mg
Mg 스테아레이트 2.5 mg
정제 중량 150 mg 250 mg
HPMC는 히드록시프로필메틸셀룰로오스임
제2 조성물 (오른쪽)의 사용량은 쉽게 20 mg으로 증가시킬 수 있다. 제2 조성물은 과립화 공정의 결과이다.
SB 207266의 상기 조성물 및 다른 적합한 경구 조성물을 하기 실시예에 기재한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하여 (이에 제한되는 것은 아님) 모든 공개 문헌은, 각 문헌이 구체적이고 개별적으로 본 명세서에 참고 문헌으로서 전체가 포함되었음을 밝힌 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
이제 하기 실시예를 참고하여 본 발명을 기재할 것인데, 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 될 것이다.
SB207266-N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드-는 도입부에 기재된, 즉 WO 98/07728호, WO 98/11067호, WO 00/03983호 및(또는) WO 00/03984호 중 하나 이상에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조된다. SB 207266 염산염에 대해서는, 특히 WO 98/07728호의 제8면 제10 내지 19행의 "방법 B" 및 WO 98/07728호를 약간 변형시킨 상기 특허 문헌을 참조한다.
실시예 1, 2, 3, 3A, 4 및 5 - SB 207266 제약 조성물
비교 실시예 1
인간의 경구 투여를 위한 SB 207266의 경구 조성물은 다음과 같다.
SB 207266 5.0 mg
미정질 셀룰로오스 30.0 mg
만니톨 112.0 mg
Mg 스테아레이트 3.0 mg
정제 중량 150 mg
상기 조성물은 본 발명에 따른 조성물이 아니다.
실시예 2
본 발명에 따른 인간의 경구 투여를 위한 SB 207266의 경구 조성물은 다음과같다.
SB 207266 5.0 mg
미정질 셀룰로오스 50.0 mg
HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스) 12.5 mg
소듐 스타치 글리콜레이트 12.5 mg
인산디칼슘 167.5 mg
Mg 스테아레이트 2.5 mg
정제 중량 250 mg
이 조성물의 사용량은 쉽게 20 mg로 증가시킬 수 있다. 이 조성물은 과립화 공정의 결과이다.
실시예 3
정제 중량을 250 mg로 일정하게 유지시키면서, SB 207266의 사용량을 5 mg에서 20, 60, 75, 80 또는 100 mg (유리 염기로서 측정함)까지 증가시키고 그에 따라 인산디칼슘의 양을 감소시킴으로써 실시예 2의 정제를 변형시킬 수 있다. 조성물은 유리 염기 또는 염산염 형태의 SB 207266를 사용할 수 있다.
실시예 3A
실시예 2 및 3의 조성물은 유리 염기 또는 염산염 형태의 SB 207266를 사용할 수 있다.
실시예 4 - 10, 25 및 40 mg 양의 (유리 염기로서 측정함) SB 207266-A 정제
10, 25 또는 40 mg (유리 염기로서 측정함) 양의 SB 207266의 염산염 (SB207266-A)을 함유하는 정제를 하기 표의 조성에 따라 제조하였다.
실시예 4의 SB 207266-A 정제를 어린이 보호용 플라스틱 유도 봉합 (induction seal) 마개를 갖는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 채워 넣었다.
제제화에는 불용성 주 부형제, 2가 인산칼슘 2수화물 (또는 인산디칼슘)을 사용하는 습식 과립화 공정을 사용하였다. 2가 인산칼슘 2수화물은 과립화 용매에 분산시키고 전체 압축성을 돕기 위해 미정질 셀룰로오스와 함께 첨가되는 주 희석제이다. 첨가된 결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이고, 과립화는 통상의 믹서 과립화기에서 수행되었다. 과립 믹스를 건조하고, 체별하고, 붕해제인 소듐 스타치 글리콜레이트와 윤활제인 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하여 압축 믹스를 형성하였다. 적합한 회전식 정제 프레스로 정제를 만드는데, 이 정제는 타원형 또는 원형일 수 있다.
실시예 4- 상세한 제조 방법, 제조 과정 제어 및 어셈블리 방법
SB 207266-A, 미정질 셀룰로오스, 2가 인산칼슘 2수화물 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함께 혼합하였다. 고전단 믹서-과립화기로 혼합하면서 정제수를 혼합 분말에 첨가하였다. 과립을 유동층 건조기로 건조하고, 이어서 믹서로 옮기고, 과립을 소듐 스타치 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 윤활처리된 믹스를 회전식 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축하였다. Opadry White YS-1-7003의 수분산액을 사용하여 정제 코어를 필름 코팅하였다.
절차:
실시예 5
실시예 4의 변형으로, SB 207266 (염산염 형태를 사용하지만, 주어진 사용량은 유리 염기 형태로서 측정함) 20 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg 및 100 mg을 함유하는 제제를 사용하여 정제를 만들었다. 이 제제는 실시예 7의 조성물 중의 (a) 코팅된 정제의 총 중량 256.25 mg, (b) 예비 코팅 정제 총 중량 250 mg 및 (c) 다른 부형제의 양은 그대로 유지하지만, SB 207266의 양이 변함에 따라 2가 인산칼슘 2수화물의 양은 조정하였다. 상기 정제는 원형 또는 타원형일 수 있다.

Claims (22)

  1. N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하며, SB 207266 또는 그의 염의 적어도 일부는 과립형인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 50 중량% 또는 부피%의 입도가 100 미크론(마이크로미터) 이상인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 50 중량% 또는 부피%의 입도가 250 미크론(마이크로미터) 이상인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 50 중량% 또는 부피%의 입도가 1000 미크론(마이크로미터) 이하인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 10 중량% 또는 부피%의 입도가 10 미크론(마이크로미터) 이상인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 10 중량% 또는 부피%의 입도가 100 미크론(마이크로미터) 이상인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 50 중량% 또는 부피%의 입도가 50 미크론(마이크로미터) 이하인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 포함하는 과립 10 중량% 또는 부피%의 입도가 20 미크론(마이크로미터) 이하인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 조성물 중에 조성물의 3.5 중량% 이상으로 존재하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 조성물 중에 조성물의 4 중량% 이상으로 존재하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염이 SB 207266의 염산염을 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염을 함유하는 과립이 충전제 (희석제)를 추가로 함유하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 충전제(희석제)가 연마제인 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 충전제(희석제)가 물 및(또는) 에탄올에서 불용성이거나, 실질적으로 불용성이거나, 매우 약간 가용성이거나, 약간 가용성인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 충전제(희석제)가 물 및(또는) 에탄올 중에서 불용성인 조성물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 물 및(또는) 에탄올 중에서 실질적으로 불용성이거나, 매우 약간 가용성이거나, 약간 가용성의 제약학상 허용가능한 금속염 (예를 들어, 칼슘염 또는 마그네슘염)을 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 충전제가 CaHPO4및(또는) Ca3(PO4)2를 포함하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 결합제를 포함하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제이거나, 또는 상기 조성물을 함유하는 캡슐인 조성물.
  20. N-[(1-n부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]-옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복사미드 (SB 207266) 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 적어도 일부를 과립으로 형성하는 것을 포함하는, SB 207266 또는 그의 염을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, SB 207266 또는 그의 염의 일부 또는 전부를 과립화 전에 충전제 및(또는) 결합제와 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 과립이 과립화 용매의 존재하에 형성되는 것인 방법 (즉, "습식 과립화" 공정).
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL365048A1 (en) * 2000-08-07 2004-12-27 Laboratoire Glaxosmithkline S.A.S. Use of 5ht4 receptor antagonists in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of atrial fibrillation
DK1476136T3 (da) * 2002-02-14 2006-10-09 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk præparat, der omfatter N-[(1-N-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid eller salt, og fremgangsmåde derfor, der omfatter törgranulering
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ES2758624T3 (es) * 2009-02-12 2020-05-06 Fuji Chem Ind Co Ltd Composición de partículas desintegrantes y material de desintegración rápida moldeado por compresión que comprende la misma
TW201129386A (en) 2009-11-05 2011-09-01 Fmc Corp Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
WO2014200347A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Ferring B.V. Extended release nicotinamide formulation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134719A (en) * 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
US5066441A (en) * 1980-12-12 1991-11-19 Rhone-Poulenc Basic Chemicals Co. Process for compacting a calcium phosphate composition
US4597969A (en) * 1982-04-05 1986-07-01 Merck Sharp & Dohme Stabilization of unstable drugs or food supplements
DE3332830A1 (de) * 1982-09-16 1984-03-22 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden
US4569852A (en) * 1983-08-23 1986-02-11 Warner-Lambert Company Maintenance of flavor intensity in pressed tablets
US4713245A (en) * 1984-06-04 1987-12-15 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof
US5055307A (en) * 1988-12-29 1991-10-08 Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
UA41311C2 (uk) * 1992-03-12 2001-09-17 Смітклайн Бічем Плс КОНДЕНСОВАНІ ІНДОЛЬНІ ПОХІДНІ ЯК АНТАГОНІСТИ 5НТ<sub>4</sub> РЕЦЕПТОРА, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
DE4418837A1 (de) * 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
FR2740357B1 (fr) * 1995-10-25 1997-11-28 Rhone Poulenc Chimie Granules redispersables dans l'eau comprenant une matiere active sous forme liquide et un tensio-actif non ionique du type alcoxyles
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules

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Publication number Publication date
EP1872785A1 (en) 2008-01-02
NZ535261A (en) 2004-12-24
ATE374027T1 (de) 2007-10-15
JP2008247915A (ja) 2008-10-16
US20030032640A1 (en) 2003-02-13
CY1107836T1 (el) 2013-06-19
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US20060057218A1 (en) 2006-03-16
CN1679583A (zh) 2005-10-12
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PT1313481E (pt) 2008-01-02
US20050148582A1 (en) 2005-07-07
EP1867333A1 (en) 2007-12-19
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