MX2012000058A - Medicamento para uso de antiinflamatorios no esteroideos a largo plazo. - Google Patents
Medicamento para uso de antiinflamatorios no esteroideos a largo plazo.Info
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Abstract
Se proporciona un medicamento que comprende cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad o afección que es una de las indicaciones de uso de AINE en un paciente humano, en donde la cobiprostona es administrada en por lo menos 36 mcg por día al paciente que recibe un AINE; al administrar cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable en combinación con un AINE, el paciente puede recibir el AINE por un período más prolongado.
Description
MEDICAMENTO PARA USO DE ANTIINFLA ATORIOS NO ESTEROIDEOS
A LARGO PLAZO
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a un método o a un medicamento que permite una terapia de AINE a largo plazo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más utilizados mundialmente. Aunque las propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias de los AINE son muy eficaces para el tratamiento del dolor y la inflamación, el uso a largo plazo de un AINE puede causar lesiones gastrointestinales que van desde el malestar estomacal a la formación de úlceras y sangrado gastrointestinal. Debido a tales efectos secundarios adversos, los AINE son recomendados para tratamiento a corto plazo.
La cobiprostona es un ácido graso funcional y un miembro de una clase de compuestos llamados prostonas. Es un activador del canal de cloruro que actúa localmente que funciona en canales iónicos situados en el hígado y en el tracto gastrointestinal. En estudios con animales, la cobiprostona protegió contra la formación de úlceras inducidas por la
indometacina, un AINE, así como las úlceras inducidas por el estrés y demostró un grado aceptable de seguridad.
Las patentes de E.U.A. Nos. 5,225,439, 5,166,174, 5,284,858, 5,428,062, 5,380,709, 5,886,034 y 6,265,440 describen que ciertos compuestos de prostaglandina E son eficaces para el tratamiento de úlceras tales como úlcera duodenal y úlcera gástrica.
La patente de los EUA No. 7,064,148 describe que el compuesto de prostaglandina abre y activa los canales de cloruro, especialmente los canales CIC, más especialmente el canal CIC-2.
La publicación de patente de los E.U.A. No. 2003/0166632 describe que el abridor de canal de CIC-2 es eficaz para el tratamiento de una enfermedad o una condición que responde a la abertura del canal CIC-2.
La publicación de patente de los EUA No. 2009/0012165 describe una combinación farmacéutica formada por un AINE y un determinado compuesto de prostaglandina.
Sin embargo, no se sabe cómo actúa la cobiprostona en el uso a largo plazo de los AINE.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método o medicamento para tratar una de las indicaciones de uso de AINE que permiten la administración a largo plazo de un AINE sin interrumpir el uso del AINE, por ejemplo, con un menor riesgo de efectos secundarios.
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento a largo plazo de una afección o enfermedad, que es una de las indicaciones de uso de AINE en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un AINE y por lo menos 36 mcg por día de cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también un medicamento que comprende cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad o afección que es una de las indicaciones de uso de AINE en un paciente humano, en donde la cobiprostona es administrada en por lo menos 36 mcg por día al paciente que recibe un AINE.
La presente invención proporciona además una combinación para el tratamiento a largo plazo de una afección o enfermedad que es uno de los indicadores de uso de AINE en un paciente humano, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un AINE y cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, en donde la cobiprostona se administra por lo menos en 36 mcg por día.
Además, la presente invención además ofrece el uso de una cantidad efectiva de un AINE y cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una afección o enfermedad que es una de las indicaciones de uso de un AINE en un paciente humano, en donde la cobiprostona se administra por lo menos en 36 mcg por día.
Al administrar cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable en combinación con un AINE, la lesión gastrointestinal causada por la administración del AINE se suprime adecuadamente y el paciente puede recibir el AINE por períodos más largos, por ejemplo, por lo menos 4 semanas, por lo menos 8 semanas, o por lo menos 12 semanas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El AINE usado en la presente invención puede seleccionarse de pero no limitarse al grupo que consiste en salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, tenidap, alcofenac, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prenazona, apazona, bencidamina, bucoloma, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ketoprofeno y loxoprofen, ácido meclofenamic, ácido mefenámico, ácido niflúmico, fenacetina, salidifamids, sulindac, suprofeno, tolmetina, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos. El mejor ejemplo de AINE es naproxeno.
La cobiprostona, un ácido graso funcional y un miembro de una
clase de compuestos llamados prostonas, tiene un nombre químico de ácido
7-{ (2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1 ,1 -difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de cobisprostona adecuada incluye sales no tóxicas convencionalmente utilizadas, por ejemplo una sal con una base inorgánica como una sal de metal alcalino (como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalino térreo (como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietaanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris (hidroximetilamino) etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaina y sal de cafeína), una sal básica de aminoácido (como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales pueden ser preparadas por un procedimiento convencional, por ejemplo del correspondiente ácido y base o por intercambio de sales.
El ejemplo del éter incluye éteres de alquilo, por ejemplo éteres de alquilo inferior tal como metiléter, etiléter, propiléter, isopropiléter, butiléter, isobutiléler, terbutiléter, pentiléter y 1-ciclopropiletiléter; y éteres de alquilo medio o superior tal como octiléter, dietilhexiléter, lauriléter y cetiléter; éteres insaturados tales como oleiléter y linoleniléter; éteres de alquenilo inferior tal como viniléter, aliléter; éteres de alquinilo inferior tal como etiniléter y propiniléter; éteres de hidroxialquilo inferior tal como hidroxietiléter e
hidroxiisopropiléter; éteres de alcoxi (inferior)-alquilo inferior tal como metoximetiléter y 1 -metoxietiléter; éteres de arilo opcionalmente sustituidos tales como feniléter, tosiléter, terbutilfeniléter, saliciléter, 3,4-dimetoxifeniléter y benzamidofeniléter; y éteres de arilalquilo inferior tal como benciléter, tritiléter y benzhidriléter.
El ejemplo de los ésteres incluye ésteres alifáticos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior tal como metiléster, etiléster, propiléster, isopropiléster, butiléster, isobutiléster, terbutiléster, pentiléster y Iciclopropiletiléster; ésteres de alquenilo inferior tal como viniléster y aliléster; ésteres de alquinilo inferior tal como etiniléster y propiniléster; éster de hidroxialquilo inferior tal como hidroxietiléster; ésteres de alcoxi(inferior)-alquilo inferior tales como metoximetiléster y 1-metoximetiléster; y ésteres de arilo opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, feniléster, toliléster, terbutilfeniléster; saliciléster, 3,4-dimetoxifeniléster y benzamidofeniléster; y arilalquiléster inferior tal como benciléster, tritiléster y benzhidriléster.
La amida significa un grupo representado por la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquilo o aril sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluye por ejemplo amidas de alquilo inferior como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arylamidas como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida y tolilsulfonilamida.
La cobiprostona de esta invención existe como una forma bicíclica en un estado sólido, pero forma parcialmente un tautómero de éste
cuando se disuelve en un solvente. En ausencia de agua, la cobiprostona existe predominantemente en la forma del compuesto bicíclico. En medios acuosos, se cree que la unión al hidrógeno ocurre entre, por ejemplo, la posición de la cetona en la posición C-15, lo que dificulta la formación del
De acuerdo con la presente invención, dicho "tautómero" de cobiprostona también puede ser utilizado para el tratamiento.
La cobiprostona o su sal, éter, éster o amida utilizada en la presente invención puede ser preparada mediante el método mostrado en US No. 5,739, 161 (esta referencia citada se incorpora en la presente por referencia).
De acuerdo con la presente invención, el AINE y la cobiprostona se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosificación única o ambos se administran al paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea o secuencial sin limites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona concentraciones terapéuticamente eficaces de los dos componentes en el cuerpo, preferiblemente al mismo tiempo.
De acuerdo con la presente invención, cada uno de la cobiprostona o su sal, éter, éster o amida y el AINE utilizados en combinación con la cobiprostona o su sal, éter, éster o amida pueden aplicarse sistémica o tópicamente. De manera usual, el compuesto se puede administrar mediante administración oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración intranasal, administración por inhalación, administración intra rectal, administración intra vaginal, administración transdérmica y lo similar. La dosis puede variar dependiendo de la cepa animal, edad, peso corporal, el síntoma a ser tratado, efecto terapéutico deseado, ruta de administración, plazo del tratamiento y similares. Un efecto satisfactorio se puede obtener mediante administración sistémica 1 -4 veces al día o una administración continua en la cantidad de al menos 36 mcg, con mayor preferencia por lo menos 54 mcg de cobiprostona y 0.01-100000mg, preferiblemente 0.1-10000mg, preferiblemente 1-1000mg de un AINE en una dosis diaria.
De acuerdo con la invención, la cobiprostona o su sal, éter, éster o amida y el AINE utilizados en combinación con cobiprostona o su sal, éter, éster o amida puede formularse en cualquier forma con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable por lo tanto se puede seleccionar en base en la forma deseada de la composición. De acuerdo con la invención, un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia inerte la cual es adecuada para la forma, combinada con el ingrediente activo de la invención.
Por ejemplo, una composición sólida para administración oral de la presente invención puede incluir comprimidos, preparaciones, granulos y similares. En dicha composición sólida, uno o más de los ingredientes activos se pueden mezclar con por lo menos un diluyente inactivo, por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato de aluminato de magnesio y similares. De acuerdo con el tratamiento habitual, la composición puede contener aditivos además del diluyente inactivo, por ejemplo un lubricante tal como estearato de magnesio; un desintegrante tal como gluconato de calcio fibroso; un estabilizante tal como ciclodextrina, por ejemplo, a,ß- o o ?-ciclodextrina; ciclodextrina eterificada tal como dimetil-a-, dimetil-ß-, trimetilp-, o hidroxipropil-p-ciclodextrina; ciclodextrina ramificada tal como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrina formilada, ciclodextrina que contiene azufre, fosfolípidos y similares. Cuando se utilizan las ciclodextrinas anteriores algunas veces se puede formar un compuesto de inclusión con ciclodextrinas para mejorar la estabilidad. De manera alternativa, el fosfolípido algunas veces se puede utilizar para formar un liposoma, lo que resulta en la estabilidad mejorada.
Los comprimidos o pildoras se pueden recubrir con película soluble en el estómago o el intestino tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropílmetilcelulosa, según se necesite. Además, los compuestos se pueden conformar como cápsulas con sustancias que se pueden absorber tales como gelatinas. Preferiblemente, la
cobiproslona o su sal, éter, éster o amida se formula en una cápsula de gelatina blanda con un triglicérido de ácido graso de cadena media . Los ejemplos de un triglicérido de ácido de graso de cadena media utilizados en la presente invención incluyen un triglicérido de un ácido graso saturado o insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono el cual puede tener una cadena ramificada. Un ácido graso preferido es un ácido graso saturado de cadena lineal, por ejemplo ácido caproico, (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) y ácido mirístico (C14). Además, dos o más triglicéridos de ácido graso de cadena media se pueden utilizar combinados. Los excipientes adecuados adicionales se describen en el documento de E.U.A. 6,583, 174.
Una composición liquida para administración oral puede ser una emulsión, solución, suspensión, jarabe o elíxir farmacéuticamente aceptable así como un diluyente inactivo utilizado de manera general. Dicha composición puede contener, además del diluyente inactivo, adyuvantes tales como lubricantes y suspensiones, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, solubilizantes, antioxidantes y similares. Los detalles de los aditivos se pueden seleccionar de aquellos descritos en cualquier libro de texto general en el campo farmacéutico. Dichas composiciones líquidas se pueden encerrar directamente en cápsulas suaves. Las soluciones para administración parenteral, por ejemplo, supositorio, enemas y similares de acuerdo con la presente invención incluyen solución, suspensión, emulsión, detergente y similares acuosos o no acuosos estériles.
La solución y suspensión acuosa incluye, por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica y solución de Ringer.
La composición de la presente invención puede estar en forma de una composición de rociado, que contiene uno o más ingredientes activos y puede ser preparada según un método conocido.
Ejemplo de las preparaciones intranasales pueden ser soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones o emulsiones que comprenden uno o más ingredientes activos. Para la administración de un ingrediente activo por inhalación, la composición de la presente invención puede estar en forma de suspensión, solución o emulsión que pueden proporcionar aerosol o en forma de polvo adecuado para inhalación de polvo seco. La composición para la administración por inhalación puede comprender además un propelente convencionalmente utilizado.
La solución y suspensión no acuosa incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, triglicéridos de ácidos grasos y aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, polysorbate y similares. Dicha composición puede contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, emulsificantes, dispersantes, antioxidantes y similares.
Ejemplos de las composiciones inyectables de la presente invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Los diluyentes para la solución o la suspensión acuosa pueden incluir, por ejemplo, agua destilada para inyección, salina fisiológica y la solución de Ringer.
Los diluyentes no acuosos para la solución y la suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales como aceite de oliva, alcoholes como etanol y polisorbato. La composición puede comprender además aditivos tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes y similares. Pueden ser esterilizados por filtración a través de, por ejemplo un filtro de retención de bacterias, formando una combinación con un esterilizador, o por medio esterilización por irradiación de gas o radioisótopo. La composición inyectable también puede ser proporcionada como una composición de polvo esterilizado para ser disuelta en un solvente esterilizado para la inyección antes del uso.
Un agente externo incluye todas las preparaciones externas, que incluyen ungüento, crema, líquidos, loción, pasta, parche y spray.
Otra forma del medicamento de la presente invención es supositorio o pesario, que pueden ser preparados mezclando ingredientes activos en una base convencional como mantequilla de cacao que se ablanda a la temperatura corporal, y pueden usarse surfactantes no iónicos que tienen temperaturas de ablandamiento adecuadas para mejorar la capacidad de absorción.
De acuerdo con el método de la invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar sistémicamente o de manera local por medio de administración oral o parenteral que incluye un supositorio, enema y similar y además puede ser un agente externo. Se pueden
administrar composiciones sencillas o múltiples para obtener la dosis que se desee.
El término "tratamiento" utilizado en la presente incluye cualquier medio de control tal como prevención, cuidado, alivio de la condición, atenuación de la condición y supresión del progreso.
La cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable puede utilizarse en combinación con un AINE en el tratamiento a largo plazo de una afección o enfermedad que es una de las indicaciones de uso de AINE. Algunos ejemplos de las indicaciones de uso de AINE pueden incluir artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, espondilitis anquilosante, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, tendonitis, bursitis, gota, dolor y dismenorrea. Las indicaciones de uso de AINE pueden comprender además la enfermedad de Alzheimer o cánceres.
La combinación de cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable y un AINE es especialmente útil para el tratamiento a largo plazo del dolor de diversas etiologías.
El término "dolor de diversas etiologías" incluye, pero no se limita a, dolor inflamatorio, hiperalgesia y, en particular, el dolor crónico, y significa en particular el dolor consecuente al trauma, p. ej., asociado con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, posterior a una intervención quirúrgica, por ejemplo analgésicos postoperatorios, dolor inducido por la quimioterapia, así como dolor inflamatorio de diverso origen, p. ej. dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor de espalda baja, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático crónico, p. ej. neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma y dolor perioperatorio (cirugía general, cirugía ginecológica) así como el dolor asociado con, por ejemplo, angina, la menstruación o el cáncer.
El término "cáncer" incluye cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer del intestino delgado, cáncer de apéndice, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer anal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer prostático, cáncer testicular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer mamario, cáncer pulmonar y cáncer de tiroides.
Los detalles adicionales de la presente invención se presentarán en lo siguiente con referencia a los ejemplos de prueba los cuales, no obstante, no se considera que limiten la presente invención.
EJEMPLO
Un total de 124 pacientes con osteoartritis y/o artritis reumatoide se inscribieron en un ensayo de fase 2 controlado con placebo, con intervalo de dosificación aleatorizado, doble ciego, por 12 semanas. Todos los pacientes en el ensayo recibieron 500 mg de naproxeno dos veces al día. Hubo cuatro cohortes de tratamiento: un cohorte recibió el placebo mientras que los otros tres cohortes recibieron 18 mcg de cobiprostona ya sea una, dos o tres veces al día (totales diarios de 18, 36 ó 54 mcg, respectivamente).
El porcentaje de retención y el porcentaje de abandono se evaluaron por las siguientes definiciones.
Porcentaje de de retención: El número de sujetos pretendidos a tratar que permanecieron en el ensayo en una determinada semana.
Porcentaje de abandono: El número de sujetos aleatorizados que suspendieron el ensayo. Las razones de la interrupción del tratamiento fueron:
a. Evento adverso
b. Suspendieron debido a úlcera
c. No le dieron seguimiento
d. Incumplimiento del tratamiento
e. Por elección del paciente
f . A petición del patrocinador
El porcentaje de abandono puede expresarse/calcularse para un solo motivo como eventos adversos, o para cualquier combinación de razones de suspensión.
Los porcentajes de retención de los pacientes que tomaron naproxeno con cobiprostona en la semana 8 fueron 50% para placebo contra 67%, 68% y 90% para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente. Los porcentajes de retención de los pacientes que tomaron naproxeno con cobiprostona en la semana 12 fueron estadísticamente significativos, en comparación con los pacientes que tomaron naproxeno con placebo y aumentaron conforme a las dosis. Los porcentajes fueron 40% para placebo contra 47%, 52% y 77% para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente. El número medio de días en el periodo de tratamiento fue 55.0 días para los pacientes que recibieron el placebo en comparación con 60.0, 82.0 y 83.0 días de 18 mcg, 36 mcg y 54 rricg de cobiprostona, respectivamente.
En general, los datos mostraron que la cobiprostona fue bien tolerada en pacientes que reciben terapia de AINE. Los porcentajes generales de eventos adversos relacionados fueron 66.7% para el placebo, contra 60.0%, 71.0% y 67.7% para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente. Los eventos adversos más comunes relacionados fueron: diarrea, en 13.3 % para el placebo en comparación con 13.3%, 32.3% y 35.5% para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente; náuseas, en 10.0% para el placebo contra 10.0%, 16.1 % y 16.1 % para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg, respectivamente; y la gastritis, en 13.3% para el placebo contra 13.3%, 6.5 % y 9.7 % para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente. Los porcentajes de eventos gastrointestinales adversos relacionados con el fármaco fueron de 66.7% para el placebo contra 60.0%, 67.7% y 67.7% en el caso de 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente, lo que sugiere que los eventos gastrointestinales adversos distintos a la diarrea y las náuseas pueden estar relacionados con la terapia con naproxeno. Los porcentajes de abandono del ensayo a causa de un evento adverso fueron: 21.9 % para placebo contra 13.3%, 16.1 % y 16.1% para 18 mcg, 36 mcg y 54 mcg de cobiprostona, respectivamente.
Los datos anteriores indican que por lo menos 36 mcg, sobre todo por lo menos 54 mcg de cobiprostona por día es útil para el uso de AINE a largo plazo. Es decir, al recibir dicha dosis de cobiprostona en combinación con un AINE, el paciente puede ser tratado con los AINE por un periodo más prolongado sin interrupción del uso de AINE, por ejemplo, con menores efectos secundarios.
Claims (20)
1.- El uso de cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad o afección que es una de las indicaciones de uso de AINE en un paciente humano, en donde la cobiprostona está adaptada para ser administrable en una cantidad de por lo menos 36 mcg por día.
2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el tratamiento a largo plazo es por al menos 4 semanas.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el tratamiento a largo plazo es por al menos 8 semanas.
4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el tratamiento a largo plazo es por al menos 12 semanas.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el AINE se selecciona del grupo que consiste en salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, tenidap, alcofenac, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prenazona, apazona, bencidamina, bucoloma, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ketoprofeno y loxoprofen, ácido meclofenamic, ácido mefenámico, ácido niflúmico, fenacetina, salidifamids, sulindac, suprofeno, tolmetina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una mezcla del mismo.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el AINE es naproxeno.
7 - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el naproxeno se administra al menos en 500mg por día.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el naproxeno es administrable al menos en 500mg dos veces por día.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cobiprostona está adaptado para ser administrable en una cantidad de al menos en 54mcg por día.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los compuestos respectivos están adaptados para ser administrables simultáneamente, por separado o en secuencia.
11 - El uso de una combinación que comprende AINE y cobiprostona o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una afección o enfermedad que es una de las indicaciones de uso de AINE en un paciente humano, en donde la cobiprostona está adaptada para ser administrable en una cantidad de por lo menos 36 mcg por día.
12 - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , caracterizada además porque el tratamiento a largo plazo es por al menos 4 semanas.
13. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el tratamiento a largo plazo es por al menos 8 semanas.
14. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el tratamiento a largo plazo es por al menos 12 semanas.
15. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el AINE se selecciona del grupo que consiste en salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, tenidap, alcofenac, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prenazona, apazona, bencidamina, bucoloma, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ketoprofeno y loxoprofen, ácido meclofenamic, ácido mefenámico, ácido niflúmico, fenacetina, salidifamids, sulindac, suprofeno, tolmetina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una mezcla del mismo.
16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el AINE es naproxeno.
17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el naproxeno está adaptado para ser administrable en una cantidad de al menos en 500mg por día.
18. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el naproxeno está adaptado para ser administrable en una cantidad de al menos en 500mg dos veces por día.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde la cobiprostona está adaptada para ser administrable en una cantidad de al menos en 54mcg por día.
20 - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde los compuestos respectivos están adaptados para ser administrables simultáneamente, por separado o en secuencia.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |