JP6914626B2 - 経口用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、鎮痛作用、特に、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛み対し、優れた作用を示す経口用医薬組成物に関する。
痛みとは、「実際に何らかの組織損傷が起こったとき、または組織損傷を起こす可能性があるとき、あるいはそのような損傷の際に表現される不快な感覚や不快な情動体験である」と定義されている（例えば、非特許文献１参照）。また、痛みの原因による分類としては、1．外部から刺激が与えられたときに生ずる外的侵害刺激による痛み、2．生体の病変に伴う内的侵害刺激に伴う痛み、3．第一次ニューロンやそれより上位の中枢神経の異常によって生ずる神経系の異常による痛み、4．ストレスなどの精神的な事柄が誘因となって生ずる精神身体的原因による痛み、5．痛みの原因となるものが身体には全く見出せないのに生ずる心因反応による痛み、に分類される。4．精神身体的原因による痛みや5．心因反応が関与する痛みに関連して、とくに、女性の生理痛時における心理的症状には多数の報告があり、「イライラする」「ゆううつになる」「不安になる」などの痛みに伴う症状が主としてあげられる。このように、痛みと心理的症状は密接に関連がある。しかしながら、このような心理的な要因が関与した痛みに対する予防・治療薬はないのが現状である。
ロキソプロフェンナトリウムはフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬であり、優れた鎮痛・抗炎症・解熱作用を有している。特に、消化管より速やかに吸収されることで、鎮痛・炎症・解熱効果の発現が早く、プロドラッグタイプであることから、比較的に消化管障害が少ない優れた特性を有する（例えば、非特許文献２参照）。
アリルイソプロピルアセチル尿素は緩和な鎮静成分で、SG配合顆粒に配合されており、感冒の解熱、耳痛、咽頭痛、月経痛、頭痛、歯痛、症候性神経痛、外傷痛に用いられている（例えば、非特許文献３参照）。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは胃腸薬の制酸成分であり、胃酸を中和することにより、一時的な胃の痛みを緩和する作用が知られている（以上、例えば、非特許文献３参照）。
カフェインは解熱鎮痛成分の鎮痛作用を助けたり、中枢に作用して眠気を抑えたりするために配合される（例えば、非特許文献４参照）。
一方、これらの成分を含有する組成物として、以下のものが本発明者らによって開示されている。
１）ロキソプロフェンナトリウムとケトチフェンを併用すると、ロキソプロフェンナトリウムの解熱作用が増強する（特許文献１参照）。
２）ロキソプロフェンナトリウムにアリルイソプロピルアセチル尿素を併用すると、ロキソプロフェンナトリウムの鎮痛作用がさらに増強する（特許文献２参照）。さらに、同文献には、ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、カフェインを含有する組成物が開示されている。
３）ロキソプロフェンナトリウムに、アリルイソプロピルアセチル尿素とカフェインを配合すると、保存安定性が向上される（特許文献３参照）。
１）ロキソプロフェンナトリウムとケトチフェンを併用すると、ロキソプロフェンナトリウムの解熱作用が増強する（特許文献１参照）。
２）ロキソプロフェンナトリウムにアリルイソプロピルアセチル尿素を併用すると、ロキソプロフェンナトリウムの鎮痛作用がさらに増強する（特許文献２参照）。さらに、同文献には、ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、カフェインを含有する組成物が開示されている。
３）ロキソプロフェンナトリウムに、アリルイソプロピルアセチル尿素とカフェインを配合すると、保存安定性が向上される（特許文献３参照）。
しかし、これらの配合に、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う
痛みに対する優れた効果を発現する旨の記載はない。さらに、ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインの配合は知られておらず、これら組成物に、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う優れた鎮痛作用が発現することは示唆もされていない。
痛みに対する優れた効果を発現する旨の記載はない。さらに、ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインの配合は知られておらず、これら組成物に、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う優れた鎮痛作用が発現することは示唆もされていない。
宮崎東洋他，実地医家のための痛み読本：永井書店， 2000
医薬品インタビューフォーム「ロキソニン錠60mg，ロキソニン細粒10％」，第一三共株式会社
医療用医薬品集 ２０１３年版 ＪＡＰＩＣ ２０１３
ＯＴＣハンドブック２０１３
本発明は、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛みの予防及び／又は治療効果を有する新規の医薬組成物を提供することであり、特に、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う頭痛・生理痛の予防及び／又は治療に優れた組成物を提供することである。
本発明者らは、より一層すぐれた心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛みに対する効果を有する組成物を見出すべくさらに鋭意研究を重ねてきた。その結果、ロキソプロフェンナトリウムにアリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを含有させたものが、顕著な心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う生理痛・頭痛の改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１）以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含有する解熱鎮痛剤組成物；
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）アリルイソプロピルアセチル尿素、およびブロムワレリル尿素から選択される１種以上
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
（ｄ）カフェイン又は無水カフェイン
（２）心因的要因を伴う痛みを改善することを特徴とする、上記（１）に記載の鎮痛用組成物；
（３）心因的要因を伴う痛みが生理痛である、上記（１）又は（２）に記載の鎮痛用組成物；
（４）心因的要因を伴う痛みが頭痛である、上記（１）又は（２）に記載の鎮痛用組成物；
（５）剤形が経口用である、上記（１）〜（４）のいずれか1項に記載の鎮痛用組成物；
を提供するものである。
（１）以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含有する解熱鎮痛剤組成物；
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）アリルイソプロピルアセチル尿素、およびブロムワレリル尿素から選択される１種以上
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
（ｄ）カフェイン又は無水カフェイン
（２）心因的要因を伴う痛みを改善することを特徴とする、上記（１）に記載の鎮痛用組成物；
（３）心因的要因を伴う痛みが生理痛である、上記（１）又は（２）に記載の鎮痛用組成物；
（４）心因的要因を伴う痛みが頭痛である、上記（１）又は（２）に記載の鎮痛用組成物；
（５）剤形が経口用である、上記（１）〜（４）のいずれか1項に記載の鎮痛用組成物；
を提供するものである。
本発明の、ロキソプロフェンナトリウムにアリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインから選ばれる１種以上を含有させた医薬組成物は、よりいっそう優れた心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う鎮痛作用を有するため、特に、頭痛症状及び／又は生理痛症状の予防及び／又は治療に有用なものである。
心因的要因とは、イライラ感、不安感、ゆううつ感などストレスなどによって心のアンバランスを引き起こすものをいう。心因的要因を伴う痛みとは、(1)ストレス病やうつ病など精神的要因（疾患）によって引き起こされる痛み、(2)何年も同じように続き、朝方に調子が悪く夕方に改善することが多い例、(3)精神的要因が強いものの中には，うつ病や身体表現化障害、統合失調症など、精神疾患の専門医による速やかな治療が必要な精神的疾患が含まれており，他の慢性の痛みとは異なった、精神科・心療内科専門医による治療や対応が必要となるもの、(4)不眠や四肢の冷感，動悸や，めまいなどの様々な多くの症状を伴うものをいう。具体的には、心因性頭痛、心因性月経痛、心因性月経困難症をいう。
本発明にかかる、ロキソプロフェンナトリウム及びカフェインは、第１６改正日本薬局方２０１２に収載されている。
また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されており、アリルイソプロピルアセチル尿素及びブロムワレリル尿素についても市販されており、容易に入手できる。
本発明の医薬組成物は、製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、嬌味剤、滑沢剤、コーティング剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アミノ酢酸、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
嬌味剤としては、例えば、メントール、ハッカ水、ハッカ油、アスコルビン酸、クエン酸、ケイヒ油、チョウジ油、乳酸、ハチミツ、ボルネオール、ローズ油等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。
例えば、ロキソプロフェンナトリウムについては、無水物として１日当たり１０〜１０００ｍｇ投与することが好ましく、１００〜３６０ｍｇ投与することがさらに好ましく、１８０ｍｇ投与することが特に好ましい。
アリルイソプロピルアセチル尿素についても、１日当たり１０〜１０００ｍｇ投与することが好ましく、１００〜３６０ｍｇ投与することがさらに好ましく、１８０ｍｇ投与することが特に好ましい。また、ブロムワレリル尿素については、１日当たり２０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、２００〜２０００ｍｇ投与することがさらに好ましく、６００ｍｇ投与することが特に好ましい。
カフェインについては、無水物として１日当たり１０〜１０００ｍｇ投与することが好ましく、５０〜５００ｍｇ投与することがさらに好ましく、１５０ｍｇ投与することが特に好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムについては、１日あたり１０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、５０〜５００ｍｇ投与することがさらに好ましく、２５０ｍｇ投与することが特に好ましい。
すなわち、本発明の医薬組成物において、その配合量は１日当たりロキソプロフェン無水物として１０〜１０００ｍｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素として１０〜１０００ｍｇ、無水カフェインとして１０〜１０００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして１０〜２０００ｍｇ投与することになるように配合したものが好ましい。
さらに、１日当たりロキソプロフェンナトリウムとして１００〜３６０ｍｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素として１００〜３６０ｍｇ、無水カフェインとして５０〜５００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして５０〜５００ｍｇ投与することになるように配合したものがより好ましい。
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時又は順次投与可能としたキット製剤としてもよい。
本発明の医薬組成物は、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛みの予防又は治療、より詳しくは心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う頭痛症状及び／又は生理痛症状の予防又は治療に用いられるのが好ましい。
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
（製剤例１）
以下の組成で、常法により錠剤を製造した。
以下の組成で、常法により錠剤を製造した。
（製剤例２)
以下の組成で、常法により顆粒剤を製造した。
以下の組成で、常法により顆粒剤を製造した。
（実施例１）心因的要因を伴う頭痛に対する投与試験
１．試験方法
頭痛と診断された62人を対象として、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴った頭痛に対して効果があるかについて確認した。ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを主成分とした上記製剤例１又は製剤例２のいずれかの製剤を水又はぬるま湯にて服用した。服用の際は、なるべく空腹時を避けて服用し、さらに服用する場合は4時間以上の間隔をおいて服用した。通常1日2回までとするが、再度症状があらわれた場合には3回目を服用し、その場合も服用間隔は4時間以上おき、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴う頭痛の、とくに初回服用120分後の改善率を求めた。
１．試験方法
頭痛と診断された62人を対象として、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴った頭痛に対して効果があるかについて確認した。ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを主成分とした上記製剤例１又は製剤例２のいずれかの製剤を水又はぬるま湯にて服用した。服用の際は、なるべく空腹時を避けて服用し、さらに服用する場合は4時間以上の間隔をおいて服用した。通常1日2回までとするが、再度症状があらわれた場合には3回目を服用し、その場合も服用間隔は4時間以上おき、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴う頭痛の、とくに初回服用120分後の改善率を求めた。
２．試験結果
結果を表３に示す。心因反応が関与する頭痛に対する軽度改善率は、悪心93.8％、不安感83.3％、イライラ感81.0％、嘔吐77.8%、倦怠感75.6％、眼の疲労感77.1％であり、軽度改善率が70％以上と高く改善されることが確認された。また、光過敏、音過敏、臭い過敏を伴う頭痛に対しても高く改善されることが確認された。
結果を表３に示す。心因反応が関与する頭痛に対する軽度改善率は、悪心93.8％、不安感83.3％、イライラ感81.0％、嘔吐77.8%、倦怠感75.6％、眼の疲労感77.1％であり、軽度改善率が70％以上と高く改善されることが確認された。また、光過敏、音過敏、臭い過敏を伴う頭痛に対しても高く改善されることが確認された。
したがって、本発明の医薬組成物は、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛み対し、優れた作用を示すものであることが判った。
（実施例２）心因的要因を伴う生理痛に対する投与試験
１．試験方法
生理痛と診断された57人を対象として、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴った生理痛に対して効果があるかについて確認した。ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを主成分とした上記製剤例１又は製剤例２のいずれかの製剤を水又はぬるま湯にて服用した。服用の際は、なるべく空腹時を避けて服用し、さらに服用する場合は4時間以上の間隔をおいて服用した。通常1日2回までとするが、再度症状があらわれた場合には3回目を服用し、その場合も服用間隔は4時間以上おき、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う生理痛の、とくに初回服用120分後の改善率を求めた。
１．試験方法
生理痛と診断された57人を対象として、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）などを伴った生理痛に対して効果があるかについて確認した。ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを主成分とした上記製剤例１又は製剤例２のいずれかの製剤を水又はぬるま湯にて服用した。服用の際は、なるべく空腹時を避けて服用し、さらに服用する場合は4時間以上の間隔をおいて服用した。通常1日2回までとするが、再度症状があらわれた場合には3回目を服用し、その場合も服用間隔は4時間以上おき、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う生理痛の、とくに初回服用120分後の改善率を求めた。
２．試験結果
結果を表４に示す。心因反応が関与する頭痛に対する軽度改善率は、悪心93.8％、不安感83.3％、イライラ感81.0％、嘔吐77.8%、倦怠感75.6％、眼の疲労感77.1％であり、軽度改善率が70％以上と高く改善されることが確認された。また、光過敏、音過敏、臭い過敏を伴う頭痛に対しても高く改善されることが確認された。
結果を表４に示す。心因反応が関与する頭痛に対する軽度改善率は、悪心93.8％、不安感83.3％、イライラ感81.0％、嘔吐77.8%、倦怠感75.6％、眼の疲労感77.1％であり、軽度改善率が70％以上と高く改善されることが確認された。また、光過敏、音過敏、臭い過敏を伴う頭痛に対しても高く改善されることが確認された。
したがって、本発明の医薬組成物は、心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う痛み対し、優れた作用を示すものであることが判った。
本発明の、ロキソプロフェンナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカフェインを含有する医薬組成物は、よりいっそう優れた心因的要因（イライラ感、不安感、ゆううつ感など）を伴う頭痛・生理痛を改善するため、その予防及び／又は治療用の医薬組成物として有用なものである。
Claims (5)
- 以下の（ａ）〜（ｄ）を含有し、心因的要因を伴う痛みの心因症状を改善するための医薬組成物であって、心因的要因を伴う痛みが心因性頭痛、心因性月経痛又は心因性月経困難症であり、心因症状が眼の疲労感、光過敏、音過敏、臭い過敏又は下痢である医薬組成物。
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）アリルイソプロピルアセチル尿素、およびブロムワレリル尿素から選択される１種以上
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
（ｄ）カフェイン又は無水カフェイン - （ｂ）がアリルイソプロピルアセチル尿素である請求項１に記載の医薬組成物。
- 心因的要因を伴う痛みが心因性月経痛である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
- 心因的要因を伴う痛みが心因性頭痛である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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