KR20200065012A - 글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용 - Google Patents

글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR20200065012A
KR20200065012A KR1020207011606A KR20207011606A KR20200065012A KR 20200065012 A KR20200065012 A KR 20200065012A KR 1020207011606 A KR1020207011606 A KR 1020207011606A KR 20207011606 A KR20207011606 A KR 20207011606A KR 20200065012 A KR20200065012 A KR 20200065012A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
way
glyceryl
patient
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
KR1020207011606A
Other languages
English (en)
Inventor
칼리파다 파한
Original Assignee
러쉬 유니버시티 메디컬 센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 러쉬 유니버시티 메디컬 센터 filed Critical 러쉬 유니버시티 메디컬 센터
Publication of KR20200065012A publication Critical patent/KR20200065012A/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 글리신 뇌병증의 진행을 억제하는데 유용한 약학 조성물 및 제형에 관한 것이다. 약학 조성물 및 제형은 글리세릴 트리벤조에이트를 포함할 수 있다. 약학 조성물 및 제형은 글리세릴 디벤조에이트를 포함할 수 있다. 약학 조성물 및 제형은 환자에게 경구 투여될 수 있다.

Description

글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용
본 발명은 일반적으로 질환 및 장애의 치료에 유용한 약학 조성물 및/또는 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 글리신 뇌병증(glycine encephalopathy)의 치료를 위한 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트를 포함하는 약학 조성물 및/또는 제형에 관한 것이다.
계피 나무의 갈색 껍질인 계피는 사막, 사탕, 초콜릿 등에 널리 사용되는 향신료 및 향료 재료이다. 약으로도 오랫동안 사용되어 왔다. 중세 의사들은 관절염, 기침, 쉰 목소리, 인후통 등의 다양한 질병을 치료하기 위해 의약품에 계피를 사용했다. 계피에는 망간,식이 섬유, 철분 및 칼슘을 포함할 뿐만 아니라 신남알데히드(cinnamaldehyde), 신남일아세테이트(cinnamyl acetate) 및 신나밀알코올(cinnamyl alcohol)의 세 가지 주요 화합물을 함유하고 있다. 섭취 후, 이들 3 가지 활성 화합물은 각각 산화 및 가수 분해에 의해 신남산(cinnamic acid)으로 전환된다. 그 후, 신남산(cinnamic acid)은 간에서 β-산화되어 벤조에이트로 된다. 이 벤조에이트는 나트륨염(소듐 벤조에이트) 또는 벤조일-CoA로서 존재한다.
소듐 벤조에이트는 항균 특성으로 인해 널리 사용되는 식품 방부제이다. 또한 요소주기 장애와 같은 고 암모니아 혈증과 관련된 간 대사 결함 치료에 사용되는 FDA(Food and Drug Administration) 승인 의약품인 UcephanTM의 구성 요소로서 의학적 중요성을 가지고 있다. 본 발명자는 암컷 SJL/J 마우스에서 재발성 EAE의 질병 과정을 치료하는데 소듐 벤조에이트의 신규한 용도를 탐색하였다(Brahmachari and Pahan, “식품 첨가제 및 계피 대사 산물인 소듐 벤조에이트는 여러 단계에서 T 세포를 변형시키고 실험적인 알레르기성 뇌척수염의 전이를 억제한다”, J. Immunol., 2007, Jul 1; 179 (1) : 275-83, 전체 내용은 본원에 참고로 명확하게 포함됨).
본 발명자는 또한 소듐 벤조에이트가 마우스에서 다발성 경화증(MS)의 질병 과정을 억제한다는 것을 발견하였다. 본 발명자는 또한 소듐 벤조에이트가 파킨슨 병(PD) 및 알츠하이머 병(AD)과 같은 신경 퇴행성 장애에 영향을 미치는 유익한 신경 보호 단백질인 DJ-1이라는 단백질을 상향 조절한다는 것을 발견했다(Khasnavis와 Pahan, “시나몬의 대사 산물 및 식품 첨가물인 소듐 벤조에이트는 성상 세포와 뉴런의 신경 보호 파킨슨병 단백질 DJ-1을 상향 조절한다.” Neuroimmune Pharmacology 435, 전체 내용이 본원에 참고로 명시적으로 포함됨).
또한, 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 및 신경 영양-3 (NT-3)과 같은 신경 영양 인자의 수준은 AD 및 PD와 같은 상이한 신경 퇴행성 장애를 가진 환자의 뇌에서 감소하는 것으로 밝혀졌다. 최근에, 본 발명자는 소듐 벤조에이트가 뇌 세포에서 BDNF 및 NT-3의 생성을 증가시켜 신경 퇴행성 장애에 유리할 수 있음을 설명하였다(Jana Neuroimmune Pharmacol., 2013 Jun; 8 (3) : 739-55, Jana et al. 이들 중 하나는 참조에 의해 본 출원에 명백히 포함된다).
그러나, 소듐 벤조에이트는 몸에서 빠르게 대사되어 배설됩니다. 따라서, 소듐 벤조에이트는 혈류에서 독성 암모니아의 지속적인 제거를 보장하기 위해 일반적으로 적어도 요소 사이클 장애와 관련하여 하루에 3-4 회 투여된다.
본 발명은 글리신 뇌병증(glycine encephalopathy)의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일 측면에서, 글리신 뇌병증의 진행을 억제하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 글리세릴 트리벤조에이트(glyceryl tribenzoate) 및/또는 글리세릴 디벤조에이트(glyceryl dibenzoate)를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 의약, 약학 조성물 및/또는 제형의 제조에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 글리신 뇌병증의 치료를 위한 의약, 약학 조성물 및/또는 제형의 제조를 위한 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가 실시예에서, 본 발명은 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 제형은 약 1 g / 1 ml 의 글리세릴 트리벤조에이트를 포함한다.
전술한 내용은 하기의 상세한 설명이 더 잘 이해될 수 있도록 본 발명의 특징 및 기술적 장점을 다소 넓게 설명하였다. 본 출원의 청구범위의 주제를 형성하는 본 발명의 추가 특징 및 장점이 하기에 설명될 것이다. 당업자는 개시된 개념 및 특정 실시예가 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 실시예를 수정 또는 설계하기 위한 기초로서 쉽게 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 그러한 동일한 실시예는 첨부된 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는다는 것을 당업자는 인식해야 한다.
다양한 실시예들이 하기에서 설명된다. 실시예들의 다양한 요소들의 관계 및 기능은 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 실시예는 여기에 명시적으로 개시된 것들로 제한되지 않는다. 특정예에서, 여기에 개시된 실시예들의 이해에 필요하지 않은 세부 사항들은 생략될 수 있음을 이해해야 한다.
소듐 벤조에이트(sodium benzoate)가 특정 질병 또는 장애의 치료에 유용할 수 있지만, 신체에서 빠르게 대사되어 배설된다. 따라서, 본 발명자는 지속-방출(sustained-release) 및 느린-방출(slow-release) 형태의 소듐 벤조에이트을 발견하여 투여 요법을 감소시키고 환자 순응도를 향상시켰다.
본 발명 내용은 약학 조성물의 1 일 1 회 투여만을 요구하는 글리신 뇌병증에 대한 치료를 제공한다. 일 측면에서, 글리신 뇌병증의 치료는 약학 조성물의 1 일 2 회 투여를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 본원에 개시된 약학 조성물 (및/또는 제형)은 글리세릴 트리벤조에이트(트리벤조인(tribenzoin)으로도 알려져 있는)를 포함한다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 약학 조성물 (및/또는 제형)은 글리세릴 디벤조에이트를 포함한다. 일 측면에서, 본원에 개시된 약학 조성물 (및/또는 제형)은 글리세릴 트리벤조에이트 및 글리세릴 디벤조에이트를 모두 포함한다.
글리세릴 디- 및 트리벤조에이트는 체내에서 서서히 소듐 벤조에이트를 형성할 것이다. 왜냐하면 이들 분자는 다양한 리파아제(lipases)에 의해 장에서 절단되기 때문이다. 따라서, 글리세릴 디-및 트리벤조에이트가 소듐 벤조에이트와 비교하여 훨씬 개선된 치료 효능을 나타낼 것으로 가정된다.
일부 실시예에서, 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 치료가 개시된다. 글리신 뇌병증에서는 신체의 글리신 수치가 높아진다. 글리신 수치가 높아지면 수많은 유해한 상태가 발생한다. 글리신은 벤조에이트와 반응하여 히푸르산(hippuric acid)을 형성하는 것으로 알려져 있다. 히푸르산은 소변을 통해 배설될 수 있다.
소듐 벤조에이트는 현재 글리신 뇌병증에 대한 유일한 치료법이지만 신체에서 너무 빨리 분비되기 때문에 환자는 고용량의 화합물로 자주(하루에 몇 번) 치료를 받아야 한다. 예를 들어, 유아는 약 2.8 gm / d의 용량으로 약 6 시간마다 치료를 받아야 할 수도 있다. 이러한 높은 복용량으로 인해 치료를 받는 환자는 종종 나른하거나 다른 문제가 발생한다.
그러나, 본 발명자는 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트 화합물이 벤조에이트를 방출하기 위해 리파아제(lipases)에 의해 절단될 필요가 있기 때문에 소듐 벤조에이트의 느린-방출 제형(slow-release formulation)으로서 작용할 수 있음을 발견하였다.
본원에서 고려되는 일부 치료는 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료는 하루에 한 번 투여될 수 있다. 일 측면에서, 치료는 1 일 2 회 투여를 포함할 수 있다.
본 발명 내용에 의해 고려되는 치료 방법에서, 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 파우더 트라가캔스(powdered tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 땅콩 오일, 면실유와 같은 오일; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수 유 및 대두유; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜; 에틸올레에이트 및 에틸라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물(pyrogen-free water); 아이소토닉 살린(isotonic saline); Ringer's 솔루션(Ringer's solution); 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액뿐만 아니라 소듐 라우릴설페이트 및 스테아르산마그네슘과 같은 다른 비-독성 상용 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화 방지제가 또한 제형사(formulator)판단에 따라 조성물에 존재한다. 다른 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 "Remington 's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991 년에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 명백히 참고로 포함된다.
특정 실시예에서, 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트는 인간 및 다른 동물에게 경구 투여될 수 있다. 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트는 투여용으로 제형화될 수 있고 제형화 방법은 당업계에 널리 공지되어있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995) 참조).
본원에 개시된 임의의 제형은 글리신 뇌병증의 진행을 치료/억제하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명 내용은 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이를 필요로하는 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예 에서, 제형은 1g / 1ml의 글리세릴 트리벤조에이트를 포함한다. 일부 실시예에서, 제형은 글리세릴 트리벤조에이트 대신에 또는 이에 추가하여 글리세릴 디벤조에이트를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 제형은 지속-방출 제형(sustained-release formulation)일 수 있는데, 이는 이들이 장기간에 걸쳐 꾸준히 글리세릴 트리벤조에이트(및/또는 글리세릴 디벤조에이트)를 방출함을 의미한다. 다른 실시예에서, 제형은 지연-방출 제형(delayed-release formulation)일 수 있는데, 이는 이들이 투여 직후의 시간보다 늦은 시간에 글리세릴 트리벤조에이트(및/또는 글리세릴디벤조에이트)를 방출함을 의미한다.
일부 실시예에서, 제형은 환자에게 경구 투여된다. 일부 실시예에서, 총 일일 투여량은 2 회 또는 3 회의 실질적으로 동일한 용량과 같은 다중 용량으로 분할될 수 있고, 하루 종일 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 50kg의 환자를 기준으로 하루에 약 1.25g 내지 약 15g의 글리세릴 트리벤조에이트를 투여할 수 있다.
본 발명 내용에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 멸균된 비-발열성 액체 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 동결 건조된 분말 또는 당업계에 공지된 다른 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다.
이러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트(sodium citrate) 또는 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate)와 같은 하나 이상의 불활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되고/거나 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스(lactose), 슈크로스(sucrose), 글루코스, 만니톨(mannitol) 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 알기네이트(alginates), 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논(polyvinylpyrrolidinone), 수크로스(sucrose) 및 아카시아(acacia), c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가(agar-agar), 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산(alginic acid), 특정 규산염 및 소듐 카보네이트와 같은 분해 작용제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4 차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 습윤제, 예를 들어 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), h) 카올린(kaolin) 및 벤토나이트 점토(bentonite clay)와 같은 흡수제 및 i) 활석, 스테아르산 칼슘(calcium stearate), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌 글리콜(solid polyethylene glycols), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 유사한 유형의 고체 조성물이 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용(enteric) 코팅 및 제약 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명 화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분 (들)을 소장의 특정 부분에서만, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수있는 내장(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅제, 방출 조절 코팅제 및 제약 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스(sucrose), 락토스(lactose) 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 통상적인 실시예와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 선택적으로 불투명 화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분 (들)을 소장의 특정 부분에서만, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여를위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸카보네이트, EtOAc, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3 부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄(sorbita)의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미 제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 유효량은 일반적으로 글리신 뇌병증의 진행을 억제 (예를 들어, 느리게하거나 정지시키기)에 충분한 양을 포함한다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분(글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트)의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 경로를 포함하는 다양한 인자, 투여량, 배설률, 약물 조합, 및 치료를 받고있는 특정 장애 또는 질병의 중증도에 의존할 것임이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 일반 임상의의 기술 및 판단내에 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 질환의 진행은 환자에게 유효량의 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트를 원하는 양으로, 필요한 시간 동안 원하는 결과를 달성하도록 투여함으로써 인간 또는 포유동물과 같은 환자에서 느리게 또는 정지된다. 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나 정지시키는데 효과적인 화합물의 양은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율로 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 화합물을 지칭할 수 있다.
그러나, 본 발명 내용의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 건강 의료 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료되는 질환 또는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 요소들과 유사하다.
인간과 같은 정온(warm-blooded) 동물에게 투여되는 본 개시 내용의 화합물, 예컨대 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트의 "유효량" 또는 용량은 치료될 장애에 따라 달라질 수 있다. 글리신 뇌병증과 관련하여, 글리세릴 트리벤조에이트(및/또는 글리세릴 디벤조에이트)의 유효량은 50 kg의 환자를 기준으로 하루에 대략 1.25 g 내지 대략 15 g 일 수 있다. 예를 들어, 유효량은 하루에 50 kg환자 당 약 1.25g, 약 2.5g, 약 4g, 약 5g, 약 7.5g, 약 10g 또는 약 12g 일 수 있다. 일부 실시예에서, 유효량은 하루에 50 kg 환자 당 약 1.25g 내지 약 10g, 약 1.25g 내지 약 7g, 약 1.25g 내지 약 4g, 또는 약 1.25g 내지 약 2g 일 수 있다.
실시예
글리신 뇌병증의 치료에서 글리세릴 트리벤조에이트(트리벤조인) 및/또는 글리세릴 디벤조에이트의 효능을 시험하기 위한 실험을 수행할 것이다. 본 발명자는 글리신 뇌병증-유사 조건을 생성하기 위해 글리신 데카르복실라제(glycine decarboxylase) siRNA (3 일마다 20 ㎍/마우스)를 마우스 (C57/BL6)에 주입할 것이다.
이어서, 마우스를 상이한 용량(25 mg/kg 바디 wt/d 내지 200 mg/kg 바디 wt/d)의 글리세롤 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트로 경구 처리 할 것이다. 이 후, 혈청 내 글리신을 각각의 상이한 처리의 효과를 결정하기 위해 분광 광도계로 측정할 것이다.
본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위의 모든 조성물 및 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명은 다양하며 상이한 형태로 구현될 수 있지만, 본 발명의 특정 바람직한 실시예가 본 명세서에서 상세하게 설명된다. 본 발명은 본 발명의 원리의 예시이며, 본 발명을 예시된 특정 실시예로 제한하려는 것은 아니다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "a"는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "화합물"은 "적어도 하나의 화합물"또는 "하나 이상의 화합물"을 포함하도록 의도된다.
절대적인 용어 또는 대략적인 용어로 제공된 임의의 범위는 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 본원에 사용된 임의의 정의는 명확하고 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치에는 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오류가 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 모든 하위 범위(모든 분수 및 전체 값 포함)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 다양한 실시예의 일부 또는 전부의 임의의 및 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 명세서에 기술된 현재 바람직한 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정은 당업자에게 명백할 것임이 이해되어야 한다. 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 의도된 장점을 감소시키지 않고 이루어질 수 있다. 그러므로 그러한 변경 및 수정은 첨부된 청구 범위에 의해 커버되도록 의도된다.

Claims (16)

  1. 글리세릴 트리벤조에이트(glyceryl tribenzoate)를 포함하는 유효량의 약학 조성물(pharmaceutical composition)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는
    글리신 뇌병증(glycine encephalopathy)의 진행을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 환자에게 하루에 한 번 투여되는
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 유효량은 50 kg의 환자를 기준으로 하루에 약 1.25 g 내지 15 g 인
    방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 함께 제형화(formulated)되는
    방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구 투여되는
    방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 글리세릴 디벤조에이트(glyceryl dibenzoate)를 포함하는
    방법.
  7. 글리세릴 디벤조에이트(glyceryl dibenzoate)를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는
    글리신 뇌병증(glycine encephalopathy)의 진행을 억제하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 글리세릴 트리벤조에이트(glyceryl tribenzoate)를 포함하는
    방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 환자에게 하루에 한 번 투여되는
    방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효량은 50 kg의 환자를 기준으로 하루에 약 1.25 g 내지 15 g 인
    방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 함께 제형화(formulated)되는
    방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구 투여되는
    방법.
  13. 약 1g/ 1ml 의 글리세릴 트리벤조에이트(glyceryl tribenzoate)를 포함하는 유효량의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는
    글리신 뇌병증(glycine encephalopathy)의 진행을 억제하기 위한 제형(formulation)을 사용하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제형은 지속-방출 제형(sustained-release formulation) 및 지연-방출 제형(delayed-release formulation)으로 이루어진 군으로부터 선택된
    방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 제형은 상기 환자에게 경구 투여되는
    방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    50 kg의 환자를 기준으로 하루에 약 1.25 g 내지 15 g 의 글리세릴 트리벤조에이트(glyceryl tribenzoate)가 상기 환자에게 투여되는
    방법.

KR1020207011606A 2017-10-06 2018-09-26 글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용 KR20200065012A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762569251P 2017-10-06 2017-10-06
US62/569,251 2017-10-06
PCT/US2018/052879 WO2019070478A1 (en) 2017-10-06 2018-09-26 USE OF A BENZOATE-CONTAINING COMPOSITION FOR TREATING GLYCINIC ENCEPHALOPATHY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200065012A true KR20200065012A (ko) 2020-06-08

Family

ID=65994915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207011606A KR20200065012A (ko) 2017-10-06 2018-09-26 글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11304923B2 (ko)
EP (1) EP3691630A4 (ko)
JP (1) JP2020536098A (ko)
KR (1) KR20200065012A (ko)
CN (1) CN111212637A (ko)
AU (2) AU2018345244A1 (ko)
BR (1) BR112020005856A2 (ko)
CA (1) CA3078609A1 (ko)
EA (1) EA202090666A1 (ko)
WO (1) WO2019070478A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3146794A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 Rush University Medical Center Use of a benzoate containing composition to treat neurodegenerative disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ630026A (en) * 2012-02-10 2016-06-24 Whitehead Biomedical Inst Inhibition of the glycine cleavage system for treatment of cancer
CA2936548C (en) 2014-01-17 2022-08-30 Kalipada PAHAN The use of a benzoate containing composition in urea cycle disorders and neurodegenerative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019070478A1 (en) 2019-04-11
JP2020536098A (ja) 2020-12-10
EA202090666A1 (ru) 2020-08-05
EP3691630A4 (en) 2021-10-27
US20200281884A1 (en) 2020-09-10
CN111212637A (zh) 2020-05-29
BR112020005856A2 (pt) 2020-09-29
AU2018345244A1 (en) 2020-04-02
US11304923B2 (en) 2022-04-19
EP3691630A1 (en) 2020-08-12
CA3078609A1 (en) 2019-04-11
AU2022200277A1 (en) 2022-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220133664A1 (en) Compositions including cinnamic acid and methods of use thereof
US10918693B2 (en) Composition for cell protection containing cyclo histidine-proline as active ingredient
ES2585066T3 (es) Composiciones para el tratamiento de trastornos neurológicos
CA2936548C (en) The use of a benzoate containing composition in urea cycle disorders and neurodegenerative disorders
KR20200065012A (ko) 글리신 뇌병증 치료를 위한 벤조에이트 함유 조성물의 사용
EP4331583A1 (en) Blood carnitine-increasing agent
JP2007031302A (ja) アディポネクチン産生促進剤、及び代謝異常症候群予防剤
JP2007077116A (ja) 臓器線維化抑制剤
CN111084779A (zh) 白头翁皂苷b4的新用途
CA3198826A1 (en) Use of a cinnamein composition for the treatment of glycine encephalopathy and urea cycle disorders
US20100130622A1 (en) Pharmaceutical preparation for preventing and/or treating periodontal disease, agent for oral hygiene comprising thereof, and food comprising thereof
JP2001247474A (ja) 肝疾患予防及び/又は治療剤
EP4281118A1 (en) Improved treatment for globoid cell leukodsytrophy or krabbe disease
KR20230170579A (ko) 식물성 오메가3 개지치씨유를 유효성분으로 포함하는 혈전 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN117503756A (zh) R-卡维地洛在制备抗抑郁药物中的应用
JP2018008895A (ja) 認知機能低下抑制又は予防剤
CN107595863A (zh) 一种用于降低血糖血脂的药物复方制剂及其用途
JP2008169200A (ja) 糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物
KR20130036474A (ko) 중탄산염을 포함하는 염소 흔들이병 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application