BR112020005856A2

BR112020005856A2 - uso de uma composição contendo benzoato para tratar encefalopatia da glicina

Info

Publication number: BR112020005856A2
Application number: BR112020005856-4A
Authority: BR
Inventors: Kalipada Pahan
Original assignee: Rush University Medical Center
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-09-26
Publication date: 2020-09-29
Also published as: AU2022200277A1; KR20200065012A; CA3078609A1; EP3691630A4; AU2018345244A1; EA202090666A1; WO2019070478A1; CN111212637A; US20200281884A1; US11304923B2; JP2020536098A; EP3691630A1

Abstract

Esta divulgação se refere às composições farmacêuticas e formulações úteis para inibir a progressão de encefalopatia da glicina. As composições e formulações farmacêuticas podem incluir tribenzoato de glicerila. As composições e formulações farmacêuticas podem incluir dibenzoato de glicerila. As composições e formulações farmacêuticas podem ser oralmente administradas ao paciente.

Description

“USO DE UMA COMPOSIÇÃO CONTENDO BENZOATO PARA TRATAR ENCEFALOPATIA DA GLICINA” FUNDAMENTOS CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente divulgação geralmente se refere a composições e/ou formulações farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças e distúrbios. Mais particularmente, a divulgação se refere às composições e/ou formulações farmacêuticas compreendendo tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila para o tratamento de encefalopatia da glicina.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[0002] Canela, a casca marrom da árvore da canela, é um tempero habitualmente usado e material aromatizante para sobremesas, doces, chocolate, etc. A mesma tem uma longa história de ser usada também como remédio. Os médicos medievais usavam canela em remédios para tratar uma variedade de distúrbios, incluindo artrite, tosse, rouquidão, gargantas inflamadas, etc. além de conter manganês, fibra dietética, ferro e cálcio, a canela contém três compostos principais - cinamaldeído, acetato de cinamila e álcool cinamílico. Depois da ingestão, estes três compostos ativos são convertidos em ácido cinâmico pela oxidação e hidrólise, respectivamente. Depois, o ácido cinâmico é p-oxidado para benzoato no fígado. Este benzoato existe como sal de sódio (benzoato de sódio) ou benzoil-CoA.

[0003] O benzoato de sódio é um preservante alimentício amplamente usado devido às suas propriedades antimicrobianas. O mesmo também tem importância médica como um componente de UcephanO, um fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) usado no tratamento para defeitos metabólicos hepáticos associados com hiperamonemia, tal como distúrbio do ciclo da ureia. O presente inventor explorou um novo uso do benzoato de sódio no tratamento do processo da doença de EAE recorrente-remitente em camundongos SJL/J fêmeas (ver Brahmachari e Pahan, “Sodium benzoate, a food additive and a metabolite of cinnamon, modifies T cells at multiple steps and inhibits adoptive transfer of experimental allergic encephalomyelitis” J. Immunol., 1 de julho de 2007; 179(1): 275-83, os conteúdos totais dos quais são expressamente incorporados no presente pedido por referência).

[0004] O presente inventor também descobriu que benzoato de sódio suprime o processo de doença de esclerose múltipla (MS) em camundongos. O inventor também descobriu que o benzoato de sódio suprarregula uma proteína chamada DJ- 1, que é uma proteína neuroprotetiva benéfica tendo implicações em distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson (PD) e doença de Alzheimer (AD) (ver Khasnavis e Pahan, “Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Upregulates Neuroprotective Parkinson Disease Protein DJ-1 in Astrocytes and Neurons,” Journal of Neuroimmune Pharmacology, Junho de 2012, Volume 7, Edição 2, pp 424-435, os conteúdos inteiros dos quais são expressamente incorporados no presente pedido por referência).

[0005] Além disso, foi descoberto que o nível de fatores neurotróficos, tais como o fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) e neurotrofina-3 (NT-3), diminuem no cérebro de pacientes com distúrbios neurodegenerativos diferentes, tais como AD e PD. Recentemente, o presente inventor esboçou que o benzoato de sódio aumenta a produção de BDNF e NT-3 nas células cerebrais, indicando que seria benéfico para distúrbios neurodegenerativos (ver Jana et al., “Up-regulation of neurotrophic factors by cinnamon and its metabolite sodium benzoate: therapeutic implications for neurodegenerative disorders,” J. Neuroimmune Pharmacol., Jun 2013; 8(3): 739-55, os conteúdos inteiros da qual são expressamente incorporados dentro do presente pedido por referência).

[0006] Entretanto, o benzoato de sódio é rapidamente metabolizado e excretado do corpo. Portanto, o benzoato de sódio é geralmente administrado três a quatro vezes por dia, pelo menos em conexão com os distúrbios do ciclo de ureia, de modo a garantir a remoção contínua de amônia tóxica da corrente sanguínea.

BREVE SUMÁRIO

[0007] A presente divulgação se refere às composições e métodos para o tratamento de encefalopatia da glicina. Em um aspecto, um método para inibir a progressão de encefalopatia da glicina é divulgado. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila.

[0008] A presente divulgação também se refere à fabricação de medicamentos, composições e/ou formulações farmacêuticas. Em um aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de tribenzoato de glicerila e/ou um dibenzoato de glicerila para a fabricação de um medicamento, composição e/ou formulação farmacêuticas para o tratamento de encefalopatia da glicina.

[0009] Em modalidades adicionais, a presente divulgação se refere a um método de usar uma formulação para inibir a progressão de encefalopatia da glicina. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da formulação, a formulação compreendendo cerca de 1 grama/1 ml de tribenzoato de glicerila.

[0010] O precedente esboçou bastante amplamente os traços e vantagens técnicas da presente divulgação de modo que a descrição detalhada que segue possa ser melhor entendida. Traços e vantagens adicionais da divulgação serão descritos a seguir que formam o assunto das reivindicações deste pedido. Deve ser avaliado por aqueles versados na técnica que o conceito e as modalidades específicas divulgadas podem ser prontamente utilizados como uma base para modificar ou projetar outras modalidades para realizar os mesmos propósitos da presente divulgação. Também deve ser constatado por aqueles versados na técnica que tais modalidades equivalentes não divergem do espírito e escopo da divulgação como apresentada nas reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0011] Várias modalidades são descritas abaixo. A relação e funcionamento dos vários elementos das modalidades podem ser melhor entendidos por referência à seguinte descrição detalhada. Entretanto, as modalidades não são limitadas àquelas explicitamente aqui divulgada. Deve ser entendido que em certos casos, detalhes podem ter sido omitidos que não são necessários para um entendimento das modalidades aqui divulgadas.

[0012] Embora o benzoato de sódio possa ser útil para o tratamento de certas doenças ou distúrbios, o mesmo é rapidamente metabolizado e excretado do corpo. Portanto, o presente inventor descobriu uma forma de liberação prolongada e uma de liberação lenta de benzoato de sódio, que permite um regime de administração reduzida e aceitação do paciente melhorada.

[0013] A presente divulgação provê um tratamento para a encefalopatia da glicina que requer apenas uma única administração diária de uma composição farmacêutica. Em alguns aspectos, o tratamento para encefalopatia da glicina pode incluir uma administração duas vezes ao dia de uma composição farmacêutica. Em certos aspectos, as composições (e/ou formulações) farmacêuticas aqui divulgadas compreendem tribenzoato de glicerila (também conhecido como tribenzoína). Em outros aspectos, as composições (e/ou formulações) farmacêuticas aqui divulgadas compreendem dibenzoato de glicerila. Em alguns aspectos, as composições (e/ou formulações) farmacêuticas aqui divulgadas compreendem tanto tribenzoato de glicerila quanto dibenzoato de glicerila.

[0014] Di- e tribenzoato de glicerila lentamente formarão benzoato de sódio no corpo visto que estas moléculas serão clivadas no intestino por várias lipases. Portanto, é levantada a hipótese de que o di- e tribenzoato de glicerila exibirão eficácias terapêuticas muito melhoradas quando comparados ao benzoato de sódio.

[0015] Em algumas modalidades, um tratamento é divulgado para inibir a progressão da encefalopatia da glicina. Na encefalopatia da glicina, os níveis de glicina no corpo são elevados. Os níveis elevados de glicina levam a numerosas condições nocivas. A glicina é conhecida reagir com benzoato para formar ácido hipúrico. O ácido hipúrico pode depois ser excretado na urina.

[0016] O benzoato de sódio é o único tratamento corrente para a encefalopatia da glicina, mas, visto que o mesmo é secretado do corpo tão rapidamente, um paciente precisaria ser tratado frequentemente (diversas vezes ao dia) com altas doses do composto. Por exemplo, uma criança pode precisar ser tratada a cada 6 horas em uma dose de cerca de 2,8 g/d. Devido a tais doses altas, os pacientes tomando o tratamento são frequentemente sonolentos e experienciando outros problemas.

[0017] Entretanto, o presente inventor descobriu que um composto de tribenzoato de glicerila e/ou um de dibenzoato de glicerila pode servir como uma formulação de liberação lenta de benzoato de sódio visto que estes compostos precisariam ser clivados pelas lipases para liberar benzoato.

[0018] Alguns tratamentos aqui considerados compreendem administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila a um paciente em necessidade do mesmo. de acordo com a presente divulgação, o tratamento pode ser administrado uma vez ao dia. Em alguns aspectos, o tratamento pode incluir uma administração duas vezes ao dia.

[0019] Nos métodos de tratamento considerados pela presente divulgação, o tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila podem ser usados sozinhos ou em composições juntos com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” significa um enchedor, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação não tóxicos, inertes sólidos, semissólidos ou líquidos de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como um propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponização tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirógeno; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampões de fosfato, assim como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes de cor, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, preservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, os conteúdos da qual são aqui expressamente incorporadas por referência.

[0020] Em certas modalidades, o tribenzoato de glicerila e/ou o dibenzoato de glicerila podem ser oralmente administrados aos seres humanos e outros animais. O tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila podem ser formulados para administração e os métodos de formulação são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19º Edição (1995)).

[0021] Qualquer uma das formulações aqui divulgadas pode ser usada para tratar/inibir a progressão de encefalopatia da glicina. Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método de usar uma formulação para inibir a progressão de encefalopatia da glicina. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da formulação. Em algumas modalidades, a formulação compreende 1 grama/1 ml de tribenzoato de glicerila. Em algumas modalidades, a formulação pode compreender dibenzoato de glicerila ao invés de ou além de, tribenzoato de glicerila.

[0022] Em algumas modalidades, as formulações podem ser formulações de liberação prolongada, significando que elas liberam tribenzoato de glicerila (e/ou dibenzoato de glicerila) constantemente em um período prolongado de tempo. Em outras modalidades, as formulações podem ser formulações de liberação retardada, significando que elas liberam tribenzoato de glicerila (e/ou dibenzoato de glicerila) em um tempo mais tarde do que imediatamente a seguir da sua administração.

[0023] Em algumas modalidades, as formulações são administradas oralmente ao paciente. Em algumas modalidades, a dose diária total seria dividida em doses múltiplas, tais como duas ou três doses substancialmente iguais e administrados em tempos diferentes por todo um dia. Em algumas modalidades, um paciente pode ser administrado de cerca de 1,25 gramas a cerca de 15 gramas de tribenzoato de glicerila por dia, com base em um paciente de 50 kg.

[0024] As composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente divulgação podem estar na forma de soluções ou suspensões líquidas estéreis, não pirogênicas, cápsulas revestidas, pós liofilizados ou outras formas conhecidas na técnica.

[0025] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchedores ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umectação tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila caulim e bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

[0026] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas de gelatina moles e duras cheias usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de peso molecular alto e similares.

[0027] As formas de dosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificadores e também podem ser de uma composição que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira demorada. Os exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0028] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como mencionado acima. As formas de dosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Os exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0029] As formas de dosagem líquida para a administração oral incluem emulsões, — microemulsões, “soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes habitualmente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, EtOAc, álcool benzílico,

benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilfformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas das mesmas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes de perfume.

[0030] Quantidades eficazes das composições desta divulgação geralmente incluem qualquer quantidade suficiente para inibir (por exemplo diminuir ou parar) a progressão da encefalopatia da glicina. A quantidade de ingrediente ativo (tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila) que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa e a severidade do distúrbio ou particulares passando pela terapia. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma dada situação pode ser facilmente determinada pela experimentação de rotina e está dentro da habilidade e julgamento do médico comum.

[0031] De acordo com os métodos de tratamento da presente divulgação, a progressão do distúrbio é diminuída ou parada em um paciente, tal como um ser humano ou mamífero inferior, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila em tais quantidades e durante um tempo tal como for necessário, para se obter o resultado desejado. Uma quantidade de um composto que é eficaz para diminuir ou parar a progressão de uma doença ou distúrbio pode se referir a uma quantidade suficiente do composto para tratar a doença ou distúrbio em uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.

[0032] Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente divulgação será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do julgamento médico criterioso. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença ou distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico utilizado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[0033] A “quantidade eficaz" ou dose de um composto da presente divulgação, tais como tribenzoato de glicerila e/ou dibenzoato de glicerila, a ser administrada aos animais de sangue quente, tais como seres humanos, pode variar dependendo do distúrbio a ser tratado. Em conexão com a encefalopatia da glicina, a quantidade eficaz do tribenzoato de glicerila (e/ou dibenzoato de glicerila) pode ser de aproximadamente 1,25 g a aproximadamente 15 g por dia, com base em um paciente com 50 kg. Por exemplo, a quantidade eficaz pode ser de cerca de 1,259, cerca de 2,5 g, cerca de 4 g, cerca de 5 g, cerca de 7,5 g, cerca de 10 g ou cerca de 12 g por paciente com 50 kg, por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz pode ser de cerca de 1,25 g a cerca de 10 g, de cerca de 1,25 g a cerca de 7 g, de cerca de 1,25 g a cerca de 4 g ou de cerca de 1,25 g a cerca de 2 g por paciente com 50 kg, por dia. Exemplos

[0034] Experimentos serão realizados para testar a eficácia do tribenzoato de glicerila (tribenzoína) e/ou dibenzoato de glicerila no tratamento de encefalopatia da glicina. O inventor injetará siRNA de glicina descarboxilase (20 pg/camundongo a cada 3 dias) nos camundongos (C57/BL6) para criar condições semelhantes à encefalopatia da glicina.

[0035] Depois, os camundongos serão tratados oralmente com doses diferentes

(25 mg/kg de peso corporal/d a 200 mg/kg de peso corporal/d) de tribenzoato de glicerol e/ou dibenzoato de glicerila. Em seguida, a glicina no soro será medida espectrofotometricamente para determinar a eficácia de cada tratamento diferente.

[0036] Todas as composições e métodos aqui divulgados e reivindicados podem ser feitos e executados sem experimentação indevida considerando-se a presente divulgação. Embora esta invenção possa ser personificada em muitas formas diferentes, são aqui descritas em detalhes modalidades preferidas específicas da invenção. A presente divulgação é uma exemplificação dos princípios da invenção e não é intencionada a limitar a invenção às modalidades particulares ilustradas. Além disso, a menos que expressamente estabelecido ao contrário, o uso do termo “um(a)” é intencionado incluir pelo menos um(a)" ou um(a) ou mais.” por exemplo, “um composto” é intencionado incluir pelo menos um composto” ou um ou mais compostos.”

[0037] Quaisquer faixas dadas em termos absolutos ou em termos aproximados são intencionados a abranger ambos e quaisquer definições aqui usadas são intencionadas a ser esclarecedoras e não limitantes. Não obstante que as faixas numéricas e parâmetros apresentando o escopo amplo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, inerentemente contém certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado nas suas respectivas medidas de teste. Além disso, todas as faixas aqui divulgadas devem ser entendidas abranger quaisquer e todas as subfaixas (incluindo todos os valores fracionários e inteiros) nelas incluídas.

[0038] Além disso, a invenção abrange quaisquer e todas as combinações possíveis de algumas ou todas das várias modalidades aqui descritas. Também deve ser entendido que várias mudanças e modificações às modalidades presentemente preferidas aqui descritas estarão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção e sem diminuir suas vantagens pretendidas. É, portanto, pretendido que tais mudanças e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para inibir a progressão de encefalopatia da glicina, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo tribenzoato de glicerila.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao paciente uma vez ao dia.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,25 grama a cerca de 15 gramas por dia, com base em um paciente com 50 kg.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada junto com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada oralmente.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende dibenzoato de glicerila.

7. Método para inibir a progressão de encefalopatia da glicina, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo dibenzoato de glicerila.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição compreende tribenzoato de glicerila.

9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao paciente uma vez ao dia.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de cerca de 1,25 grama a cerca de 15 gramas por dia, com base em um paciente com 50 kg.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada junto com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada oralmente.

13. Método de usar uma formulação para inibir a progressão de encefalopatia da glicina, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade eficaz da formulação, a formulação compreendendo cerca de 1 grama/1 ml de tribenzoato de glicerila.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a formulação é selecionada do grupo consistindo de uma formulação de liberação prolongada e uma formulação de liberação retardada.

15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada oralmente ao paciente.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que de cerca de 1,25 grama a cerca de 15 gramas por dia, com base em um paciente com 50 kg, do tribenzoato de glicerila são administrados ao paciente.