JP2008169200A - 糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】従来治療が困難であった糖尿病性歯周炎（糖尿病を伴う歯周炎）を有効に治療又は予防しうる組成物を提供する。
【解決手段】Ｎ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体を有効成分として含有する糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、糖尿病性歯周炎を治療又は予防するために用いられる組成物に関する。

インシュリン非依存性の２型糖尿病は成人病としてよく知られている。２型糖尿病は高脂血症や高血圧を伴うことが多く、心筋梗塞、脳梗塞、腎症、動脈硬化症などいくつもの重篤な合併症を誘発する。このように２型糖尿病は、肥満、高脂血症を合併するので、近年、内臓に脂肪が蓄積した内臓脂肪型肥満が原因であるメタボリックシンドロームとして、これらの症状は総合的にとらえられるようになった。

糖尿病の合併症として歯科領域において最も問題となるのが歯周炎（糖尿病性歯周炎：糖尿病を伴う歯周炎）である。その理由として、糖尿病患者の歯周炎は治療が難しく、通常の歯周炎の治療では歯槽骨吸収を示すなど悪化傾向を示すためである。このことは、国際的にも認められていることであるが、未だその原因も含め有効な打開策がないのが現状である。

特許文献１には、Ｎ−アセチルシステイン等の抗酸化剤を含有する低アディポネクチン状態によって引き起こされる疾患の予防・治療剤が開示され、前記疾患の具体例として低アディポネクチン血症、耐糖能障害、糖尿病、２型糖尿病、高脂血症等とともに糖尿病合併症が記載されている。

しかしながら、特許文献１には、糖尿病合併症として糖尿病性歯周炎は明示されておらず、また、糖尿病性歯周炎に対する効果を示唆する記載もない。

また、特許文献２には、クレアチン、クレアチンリン酸塩、クレアチンピルビン酸塩等のクレアチン化合物を必須成分とする骨又は軟骨細胞及び組織の治療用組成物が開示され、当該組成物にシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ又はＥ等の抗酸化剤を配合することが記載されているが、抗酸化剤を配合した場合の具体的データは何ら示されていない。

特開２００５−２３２０５９号公報 特表２００２−５２１４４０号公報

本発明は、従来治療が困難であった糖尿病性歯周炎（糖尿病を伴う歯周炎）を有効に治療又は予防しうる組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記の課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、マウスの歯周炎に対するＮ−アセチルシステインの効果を検討したところ、糖尿病を伴わないマウスに対しては効果がないにもかかわらず、糖尿病を伴うマウスの歯周炎に対しては有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）Ｎ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体を有効成分として含有する糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物。
（２）糖尿病患者における歯槽骨吸収を抑制するために用いられる前記（１）に記載の組成物。

本発明によれば、従来治療が困難であった糖尿病性歯周炎（糖尿病を伴う歯周炎）を有効に治療又は予防することができる。

本発明に用いるＮ−アセチルシステインはシステインのＮ−アセチル化誘導体である。システインは１個のキラル炭素原子を有するアミノ酸であって、Ｌ−鏡像異性体、Ｄ−鏡像異性体、又はＬ−及びＤ−鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。同様にＮ−アセチルシステインにもＬ−鏡像異性体、Ｄ−鏡像異性体、Ｌ−及びＤ−鏡像異性体のラセミ混合物、鏡像異性体の一つが鏡像異性的に富化された組成物が存在し、これらの形態のＮ−アセチルシステインのいずれも本発明の組成物の有効成分として用いることができる。ここで鏡像異性体の一つが鏡像異性的に富化された組成物とは化合物の一つの鏡像異性体を少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％の割合で含む組成物を示す。

本発明において、Ｎ−アセチルシステインは、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の塩の形態で用いてもよい。また、Ｎ−アセチルシステインの誘導体も本発明の組成物の有効成分として用いることができる。Ｎ−アセチルシステインの誘導体としては、例えばＷＯ９５／２６７１９に記載のチオエステル又はチオエーテル（例えば、Ｎ−アセチル−Ｓ−ラクトイルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−オレオイルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−レチノイルシステイン）が挙げられる。

本発明の組成物は、糖尿病性歯周炎（糖尿病を伴う歯周炎）における歯槽骨吸収を抑制する効果を有し、糖尿病性歯周炎の治療又は予防のための各種組成物、例えば医薬組成物（例えば歯科用薬剤）、食品組成物（例えば特定保健用食品、具体的には、糖尿病患者における歯周炎の治療又は予防を目的とする食品（例えばチューインガム、飲料））、歯磨、マウスウォッシュ等として有用である。

本発明の組成物は、Ｎ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体を慣用の製剤担体と組合せて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。

結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。

流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。

注射剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、貼付剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

本発明の製剤は、剤形、投与経路等により異なるが、１日１〜数回から１〜数回／週〜月の投与が可能である。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でＮ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体の重量として１〜５００ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当である。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でＮ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体の重量として１日１〜５０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。

以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
２型糖尿病のモデルマウスであるＫＫ／Ａ^ｙマウスの雄は、ほとんどが８週令より糖尿病を発症する。そして、糖尿病発症とともに高脂血症、脂肪肝を発症し、糖尿病の合併症である腎症に至る、メタボリックシンドロームのモデルマウスでもある。本発明者らは、この２型糖尿病マウスにおいて、歯周炎の症状である歯槽骨吸収がおきていることに注目し、この２型糖尿病マウスにＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を与え、歯槽骨吸収を検討した。併せて、糖尿病を伴わないマウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）に歯周炎を誘導しＮＡＣの効果を検討した。

（方法）
生後７週のＫＫ／Ａ^ｙ雄マウスにＮＡＣを１．３％含ませた飼料（ＣＲＦ−１ ＬＩＤ６、日本チャールスリバー）、又はＮＡＣを加えていない飼料を自由摂取により１２週間与えた（その期間、約一日７ｇ／匹の飼料を摂取し、その摂取量に変化はなかった）。体重、尿糖、尿タンパクを測定した後、エーテルによる深麻酔下で、下顎骨を取り出し４Ｍグアニジン塩酸処理により軟組織を取り除いた後、実体顕微鏡下で下顎骨の撮影を行った。歯槽骨吸収領域は、第一臼歯の遠心根の歯槽骨吸収領域を測定した。

また、歯周病を誘導するため麻酔下でＣ５７ＢＬ／６マウスの上顎にある第一臼歯と第二臼歯の間に０．２ｍｍのワイヤーを通し、第一臼歯を結紮し、歯周炎を誘導した。１．３％ＮＡＣを含む飼料又は含まない飼料にて２週間飼育した後、上顎骨を取り出した。そして、４Ｍグアニジン塩酸処理により軟組織を取り除いた後、実体顕微鏡下で上顎骨の撮影を行い、歯槽骨吸収領域を測定した。

（結果）
ＮＡＣを与えているＫＫ／Ａ^ｙマウスと与えていないＫＫ／Ａ^ｙマウスの体重の上昇、及び尿糖、尿タンパクに変化はなかった。しかし、ＮＡＣを与えているＫＫ／Ａ^ｙマウスの第一臼歯遠心根の歯槽骨吸収がＮＡＣを与えていないＫＫ／Ａｙマウスに比べ有意に減少が認められた（図１）。よって、ＮＡＣは、糖尿病の歯槽骨の吸収を抑制する効果を有する。

一方、糖尿病を伴わないマウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）の歯周炎における歯槽骨の吸収に対してＮＡＣの阻害効果は殆ど認められなかった（図１）。

図１は、各群における歯槽骨吸収領域の面積の平均及び標準偏差を示す。図１の縦軸の数値はarbitrary unitに基づく。

（実施例２）
１．Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の歯槽骨吸収抑制作用は、糖尿病を伴わない歯周炎には効果がないことの証明

（方法）
２０週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを１．３％ＮＡＣを含んでいる飼料又は含んでいない飼料で８週間飼育し、セボフルレン麻酔下でマウスの上顎にある第一臼歯と第二臼歯の間に０．２ｍｍのワイヤーを通し、第一臼歯を結紮し、歯周炎を誘導した。そして再び、１．３％ＮＡＣを含んでいる飼料又は含んでいない飼料で２週間飼育した後、上顎を取り出し、４Ｍグアニジン塩酸処理にて軟組織を除去した。

（結果）
糖尿病を伴わないマウスに結紮法により歯周炎を誘導し、ＮＡＣの効果を検討した。結紮法による歯周炎の誘導は、結紮部位以外の第二臼歯部位などに歯槽骨の吸収が認められることから、機械的刺激だけでなく細菌の侵襲が大きな原因となっていると考えられる。この方法によって、正常のマウスにおける歯周炎の検討を行ったところ、通常の食餌を与えたマウスの第１臼歯歯槽骨吸収とＮＡＣを含む食餌を与えたものとの間に有意な差は認められなかった（ｐ＞０．５）（図２）。つまり、歯周炎における歯槽骨の吸収に対してＮＡＣの阻害効果は殆ど認められなかった。このことから、糖尿病を伴う歯周炎にＮＡＣは特異的に効果があるものと思われる。

２．ＮＡＣ以外の抗酸化剤は糖尿病を伴う歯周炎に効果がないことの証明
（方法）
８週齢の糖尿病モデルマウスであるＫＫ／Ａ^ｙマウスに１．２％のＮＡＣを含む食餌、又は１．２％のプロブコール（probucol）を含む食餌にて２０週齢になるまで（１２週間）維持した。また、ニルバヂピン（nilvadipine）は３日おきに、１００ｎｇ／ｇ（体重）の量を皮下注射し通常の食餌で飼うことにより２０週まで維持した。そして下顎を取り出し、４Ｍグアニジン塩酸処理にて軟組織を除去し、歯槽骨吸収領域の面積をデジタル解析しグラフ化した（ｎ＝５）。

（結果）
抗酸化剤との報告のあるプロブコールやニルバヂピンで刺激したものは、何も処置していないＫＫ／Ａ^ｙマウスの歯槽骨吸収に比べ有意差がなかった（ｐ＞０．５）（図３）。つまり、これらの抗酸化剤は糖尿病性の歯槽骨吸収を止めることができなかった。このことからＮＡＣの歯槽骨吸収抑制作用は他の抗酸化剤に認められるものではなく特異的なものと思われる。

ＮＡＣ入り食餌によるＫＫ／Ａ^ｙマウスの歯槽骨吸収領域の変化を示す図である。Normal ＮＡＣを加えていない飼料； Nac food ＮＡＣを１．３％含ませた飼料 ＮＡＣの歯槽骨吸収抑制作用は、糖尿病を伴わない歯周炎には効果がないことを示す図である。（Ａ）は、ワイヤー結紮により歯周炎を誘発した上顎第１臼歯（右側パネル；ligature side）及び処置をしていない側の上顎第１臼歯（左側パネル；control side）を示す。ＮＡＣを含んでいる飼料にて維持したマウスの第１臼歯は下段に、含んでいない飼料にて維持したマウスの第１臼歯は上段に示す。（Ｂ）は、歯槽骨吸収領域の面積をデジタル解析しグラフ化したものを示す（ｎ＝３）。Ligature 結紮； control 未処置； Loss 歯槽骨が吸収された部位 プロブコール又はニルバヂピン投与がＫＫ／Ａ^ｙマウスの歯槽骨吸収に及ぼす影響を示す図である。

Claims (2)

1. Ｎ−アセチルシステイン又はその塩もしくは誘導体を有効成分として含有する糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物。
2. 糖尿病患者における歯槽骨吸収を抑制するために用いられる請求項１記載の組成物。

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