CN117503756A - R-卡维地洛在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗抑郁药物领域，涉及一种R‑卡维地洛在用于制备抗抑郁药物中的应用。该药物具有抗抑郁特性，且起效时间快、治疗效果确切、显著，对于治疗抑郁症具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于抗抑郁药物技术领域，涉及R-卡维地洛在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症(Major depressice disorder，MDD)是一种严重的情感类精神障碍疾病，对社会造成严重的负担，且当今发病率、致残率、死亡率不断升高。目前全球抑郁症患者约为3.22亿，占世界人口的4.4％，已成为全球第一大非致命性致残疾病。然而，目前抑郁症的发病机制尚不完全清楚，给临床治疗及新药研发带来极大挑战。
抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。抗抑郁药于20世纪50年代问世，在此前抑郁性疾病并无合适的药物治疗。20世纪50年代以后，抗抑郁药成为抑郁病人的首选治疗手段。目前，几乎所有抗抑郁药物的作用机制主要涉及单胺类神经递质的传递，副作用相对较多，疗效明确，但不尽如人意，如部分患者对几乎所有抗抑郁药物均无效，几乎所有抗抑郁药的起效时间均比较长，需时至少2周才能起效，不良反应比较多等。尽管在2019年FDA批准了氯胺酮用于治疗抑郁症，由于氯胺酮具有拟精神病和成瘾性的特征，其临床应用受到明显限制，患者只能在医院里医生的监控下使用，不可以带回家使用。因此，研发新的、不具有拟精神病和成瘾性的快速抗抑郁物质分子非常必要。
发明内容
本发明所要解决的问题在于提供一种药物R-卡维地洛(R-CV)在制备抗抑郁药物中的应用。R-CV的抗抑郁效果起效快、治疗效果确切、显著，且副作用小。
为此，本发明提供了一种R-卡维地洛在用于制备抗抑郁药物中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.4167mg的R-卡维地洛。
本发明中，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
在本发明的一些实施方式中，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂。
在本发明的一个实施例中，所述口服制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为26.638-48.134mg。
在本发明的一些实施方式中，所述注射制剂为粉剂或注射液。
在本发明的一个实施例中，所述注射制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为14.585-29.169mg。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物在CSDS后36h内连续给药两次后产生抗抑郁、抗焦虑样作用。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物末次给药后持续有效时间>10天。
根据本发明，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明中，所述药物R-CV具有抗抑郁特性，起效快、治疗效果确切、显著，且副作用小，对于治疗抑郁症具有重大的潜在价值。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明。
图1示出R-卡维地洛用于挽救成年小鼠CSDS后所产生的抑郁样行为的实验结果；其中，A为CSDS后R-CV给药及行为学测试的时间流程；B为R-CV第一次给药1h后测得的TST结果；C为第一次给药24h后测得的TST结果；D为第二次给药后12h测得的TST结果；数据为平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示，n＝15-21只/组。*p<0.05，***p<0.001；可以看出，R-CV连续两天共给药2次后，于末次给药12h后产生抗抑郁作用。
图2示出R-CV连续给药两次后12小时产生抗抑郁、抗焦虑样作用的行为学检测结果；其中，A为强迫游泳测试不动时间的统计图；B为黑白箱测试中，小鼠在白箱中的停留时间(左)，以及在暗箱和白箱间的穿梭次数(右)；C为社交互动测试的统计结果其中，(左)社交互动比率；(中)在无靶标小鼠时，受试小鼠在社交互动区域的停留时间；(右)在有靶标小鼠时，受试小鼠在社交互动区域的停留时间；D为旷场实验的统计结果；其中，(左上)小鼠在中央区域的停留时间；(左下)小鼠在旷场的总水平运动距离；(右)旷场中小鼠运动轨迹热图代表图；数据为平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示，n＝6-11只/组。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；可以看出，R-卡维地洛在CSDS后36h连续给药两次后产生抗抑郁样、抗焦虑样作用。
图3示出在末次给药(R-卡维地洛)后第10天的悬尾测试结果和强迫游泳测试结果；其中，A为悬尾测试不动时间的统计图；B为强迫游泳测试的不动时间统计图；数据为平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示，n＝6-11只/组。**p<0.01，****p<0.0001；可以看出，末次给药后第10天R-CV仍可产生抗抑郁样作用。
图4示出在末次给药(R-卡维地洛)后第14天的悬尾测试结果和强迫游泳测试结果；其中，A为悬尾测试不动时间的统计图；B为强迫游泳测试的不动时间统计图；数据为平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示，n＝5-11只/组；可以看出，在末次给药后第14天R-卡维地洛的抗抑郁样作用消失。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将结合附图详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
除非另有定义，本文中使用的所有术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在描述了优选的方法和材料。
Ⅰ.术语
本发明中所述“水”一词，在没有特别说明或限定的情况下是指制药用水，包括纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
本发明中所述用语“抑郁症”又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
本发明中所述抑郁症包括一般意义上的抑郁症和由心理、社会因素引发的抑郁症或抑郁状态，或由其它任何躯体因素所诱发的抑郁症或抑郁状态，可以由脑外伤、心脑血管疾病、癌症等疾病，及癌症治疗中使用干扰素等治疗药物诱发、生活或社会节律紊乱引发、慢性睡眠障碍引发、也可以是慢性疼痛、糖尿病等慢性躯体疾病引发的抑郁症或抑郁状态，等等。
本发明中所述抑郁样、焦虑样行为，因为动物无法用语言表达他们的情感变化，只能依靠动物的行为来推测其是否抑郁或焦虑。因此，动物的抑郁或焦虑，只能用抑郁样、焦虑样这样的词汇描述。等同于人类的抑郁症和焦虑症表现。
Ⅱ.实施方案
现有的抗抑郁药物副作用相对较多，疗效明确，但不尽如人意，且部分患者对几乎所有抗抑郁药物均无效，几乎所有抗抑郁药的起效时间均比较长，需时至少2周才起效。鉴于此，本发明人长期以来一直致力于抑郁症的发病机制和快速抗抑郁机制的研究。
本发明人在对抑郁症的发病机制和快速抗抑郁机制长期大量的研究中，意外发现，药物R-卡维地洛(R-CV)具有快速抗抑郁作用，疗效维持时间较长，且副作用小，并由此获得本发明。
因此，本发明涉及R-卡维地洛在用于制备抗抑郁药物中的应用。
R-卡维地洛(Carvedilol)的分子结构式如式(Ⅰ)所示，化学式为C24H26N2O4。
卡维地洛主要用作血管舒张药、β肾上腺素受体拮抗药。高浓度卡维地洛对钙离子通道有阻断作用。其通过α1受体阻断作用和非选择性的β受体阻断作用而引起毛细血管的扩张，减少外周阻力和降低血压。卡维地洛的血管扩张作用主要是对α1受体阻断作用产生的。一些代谢物也具有β受体阻断作用。这些代谢物也有微弱的血管舒张作用。R-卡维地洛是卡维地洛的R型异构体，研究表明R-卡维地洛不具有β肾上腺素受体拮抗作用，仅具有内质网钙离子通道阻断作用。因此，不具有心血管方面的副作用。
到目前为止，医学界尚没有将R-卡维地洛用于治疗抑郁症的先例。但是，本发明人在长期快速抗抑郁机制研究基础上，偶然发现R-CV具有较好的抗抑郁活性，将一定用量和浓度的R-卡维地洛用于治疗抑郁症，起效快、治疗效果确切、显著，疗效持续时间长且副作用较小。
本发明中所述R-卡维地洛可以通过人工合成得到，也可以直接商购[例如，(SIGMA)西格玛公司]获得，且所述R-卡维地洛的纯度≥98.9％。
根据本发明，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.4167mg的R-卡维地洛。
本发明中所述抗抑郁药物对于人类的药效剂量参考《药理实验方法学》(徐叔云教授主编，P1861表11-8)中“人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值”，基于小鼠药效剂量进行估算，小鼠重量按23.5g计。
本发明中，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
本发明中，R-卡维地洛口服制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量基于R-卡维地洛口服制剂的生物利用度为20.2％-36.5％(参见G.Neugebauer,W.Akpan,B.Kaufmann,and K.Reiff,“Stereoselective disposition of carvedilol in man afterintravenous and oral administration of the racemic compound”,Eur J ClinPharmacol(1990)38:S108-S111)进行估算。
本发明中，R-卡维地洛注射制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量基于R-卡维地洛注射制剂的生物利用度为100％(参见G.Neugebauer,W.Akpan,B.Kaufmann,andK.Reiff,“Stereoselective disposition of carvedilol in man after intravenousand oral administration of the racemic compound”,Eur J Clin Pharmacol(1990)38:S108-S111)进行估算。
根据本发明的一些实施方式，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂，且每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为26.638-48.134mg，一日3次。
基于上述，容易理解，本发明中所述抗抑郁药物口服制剂的用法和用量为：每日3次，每次1制剂单位。例如，所述抗抑郁药物口服制剂的用药可以为，每次26.638-48.134mg，每日3次。
根据本发明的另一些实施方式，所述注射制剂为粉剂或注射液，且所述注射制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为14.585-29.169mg，每日1-2次。
基于上述，容易理解，本发明中所述抗抑郁药物制剂注射制剂的用法和用量为：每日1-2次，每次1制剂单位。例如，所述抗抑郁药物静脉注射的用药可以为，每次14.585-29.169mg，每日1-2次。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物在CSDS后36h内连续给药两次后产生抗抑郁、抗焦虑样作用，所述抗抑郁药物末次给药后持续有效时间>10天。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明中对于药学上可接受的辅助成分没有特别的限制，可以采用本领域常规药学上可接受的辅助成分。
例如，对于片剂而言，所述药学上可接受的辅助成分包括填充剂(稀释剂、吸收剂)、湿润剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂和其他表面活性剂。
所述填充剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和甘露醇中的一种或几种。
所述湿润剂和黏合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及其他黏合剂(明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液)中的一种或几种。
所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶和聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁中的一种或几种。
所述其他表面活性剂包括用于提高溶出度的十二烷基硫酸钠等等。
再例如，由于R-CV易溶于酸性溶液，因此，对于注射剂而言，药学上可接受的辅助成分主要包括溶媒成分，其包括但不限于磷酸缓冲液(PBS，pH＝2.0-8.0，优选pH＝2.0-7.0)。
本领域技术人员应该理解的是对于粉剂型注射剂，使用时，可以将本发明的抗抑郁药物组合物粉剂溶解或分散于磷酸缓冲液(PBS)制成注射液。
容易理解，注射液型注射剂是由本发明的抗抑郁药物组合物分散于磷酸缓冲液(PBS)制成。同时，由于R-卡维地洛脂溶性高于水溶性，脂质体、自微乳制剂和固体脂质纳米颗粒等可以提高其生物利用度。
本发明中的相关试验方法如下：
1.采用雄性、成年野生型C57BL/6J小鼠，建立慢性社交挫败应激抑郁模型(Chronic social defeat stress(CSDS)(连续10天，每天一次应激)。
慢性社会挫败应激与之前的文献报道一致。一只单独的C57BL/6J入侵小鼠每天与不同的CD1攻击小鼠接触10分钟，持续10天。在CSDS后，C57BL/6J小鼠被安置在与CD-1攻击鼠同一个笼子中，二者用一个带孔的有机玻璃隔板隔开，使C57BL/6J小鼠在24小时的剩余时间内接受来自CD-1小鼠的感官接触应激。对照组C57BL/6J小鼠被安置在用隔板隔开的笼子中，每一侧有一只小鼠。对照组的小鼠每天更换一次。从第11天开始，所有应激组和对照组动物依次接受行为测试。
2.于CSDS结束后一天，立刻给予3.2mg/kg腹腔注射的R-CV。于1h、24h测量行为学，主要对小鼠进行悬尾测试，若出现抗抑郁效果则停止注射R-CV,如果无抗抑郁效果则应激结束第二天继续注射R-CV，于末次给药后12小鼠进行悬尾测试，以此类推直到发现抗抑郁效果的出现。
3.继续进行强迫游泳、旷场实验、黑白箱实验、社交互动测试。
(1)社交互动测试(social interaction，SI)
社交回避行为是通过两阶段SI测试来测量的。在第一阶段，动物被放置在一个开放场地(44×44×44cm3)，里面有一个铁栅栏笼(圆柱形，底面直径为9cm，高8cm)。测量在铁栅栏笼子周围区域(互动区域，周围8厘米的区域)和在笼子对面墙壁区域(相对区域，笼子对面9厘米靠近墙壁的区域)所花费的时间。第一阶段花在互动区域的时间被称为“notarget”。然后将动物放回home cage 1分钟。在第二阶段，将一只具有攻击性的陌生CD-1小鼠放入铁栅栏笼子，并测量相同的指标，此时花在互动区域的时间被称为“target”。从这两个阶段的统计结果中计算SI指数(在Target的交互区域花费的时间/在No Target的交互区域花费的时间)。当该指数<1时，认为动物对应激易感(SUS)，当指数为>1时，认为动物对应激抵抗(RES)。
(2)强迫游泳测试(forced swimming test，FST)
FST在一个透明的玻璃圆筒(高45cm，直径19cm)中进行，水深23cm，水温22-25℃。测试持续6分钟，统计最后5分钟内的静止时间。
(3)悬尾测试(tail suspended test，TST)
用胶带一端固定在小鼠尾巴的尾端1/3处，另一端固定在悬尾测试箱顶部的丙烯酸杆上，小鼠悬挂总时间为6分钟，统计小鼠在最后5分钟内的静止时间。
(4)旷场测试(open field test，OFT)
小鼠被放置在一个开放场地(44×44×44cm3)，并允许自由探索5分钟。统计小鼠在中央区域(18×18cm2)的停留时间以及小鼠水平运动的总运动距离。
(5)黑白箱测试(light/dark box，LD box)
黑白箱测试是在黑白箱中进行，黑白箱的尺寸为45cm×27cm×27cm(长宽高)，一半是暗室，一半是明室，中间有一小洞相连，可供动物穿过。小鼠被放入明室，允许自由探索5分钟。在此期间，记录小鼠在白箱和黑箱中的时间以及穿梭次数。
Ⅲ.实施例
以下通过具体实施例对本发明进行具体说明。下文所述实验方法，如无特殊说明，均为实验室常规方法。下文所述实验材料，如无特别说明，均可由商业渠道获得。
以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，所有结果以平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示。数据采用双因素方差分析(Two-Way ANOVA)，post hoc分析采用Bonferroni检验完成，以p<0.05作为差异显著性标准。
实验动物为雄性C57BL/6J小鼠(6-8周龄，22-25g)，购自北京大学医学部实验动物科学部。雄性CD-1小鼠(7-9月龄)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。CSDS实验开始前，所有小鼠都有1周的适应时间。C57BL/6J小鼠按照每笼4-5只，CD-1小鼠每笼1只安置在动物房中，房间内保持固定温度(22±2℃)，湿度(50±10％)和照明时间(12h光照/黑暗交替，20:00pm开灯，8:00am关灯)，并自由获取食物和水，行为学测试均在暗周期内进行。
实验动物所接受的所有操作均符合实验动物伦理学，遵循国家和北京大学医学部动物使用和保护委员会颁布的条例。
实施例1：R-卡维地洛挽救成年小鼠CSDS后所产生的抑郁样行为
小鼠购入后于动物房内适应性饲养7天，配置3.2mg/kg R-CV注射液，进行腹腔注射(i.p.)，在连续10天CSDS结束后一天，立刻给予R-CV。于给药后1h、24h测量小鼠的TST行为学，若出现抗抑郁效果则停止注射R-CV,如果无抗抑郁效果则第二天继续注射R-CV，于第三天进行TST检测，以此类推直到发现抗抑郁效果的出现(图1A)。实验结果显示，在连续两天共注射2次R-CV后12小时，R-CV调节CSDS后小鼠的抑郁样行为具有交互作用(图1D，F(1,68)＝4.295,p＝0.042)，进一步事后分析(post hoc分析采用Bonferroni检验)，结果表明R-CV挽救了小鼠在悬尾测试中的不动时间(图1D,CSDS+PBS VS CSDS+R-CV,p＝0.0309)。而第一次给药1h后，并未发现R-CV的抗抑郁效果(图1B,CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.02)。第一次给药24h后，也未发现R-CV的抗抑郁效果(图1C,CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.04)。
实施例2：R-卡维地洛在CSDS后36h内连续给药两次后产生抗抑郁样作用，继续进行其他焦虑和抑郁样行为的测试。
在强迫游泳中，结果显示R-CV与CSDS之间存在交互效应(F(1,33)＝5.161,p＝0.0297)。进一步事后分析(post hoc分析采用Bonferroni检验)，结果表明R-CV显著挽救了CSDS导致的小鼠在强迫游泳中的不动时间增加(图2A，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0152，CSDS+PBS VS CSDS+R-CV，p＝0.0308)。
在黑白箱测试中，R-CV与CSDS之间显示出交互效应(F(1,33)＝10.09,p＝0.0032)，R-CV显著逆转了CSDS导致的小鼠在白箱中停留时间的降低(图2B，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0004,CSDS+PBS VS CSDS+R-CV，p＝0.0298)，而各组小鼠在黑白箱中的穿梭次数均无显著差异。
在社交互动测试中，结果显示CSDS组小鼠的社交互动比率显著低于CON组小鼠(图2C左，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0031)，在无target小鼠时，各组小鼠在社交互动区域的停留时间无显著差异(图2C中)，在有target小鼠时，CSDS组小鼠在社交互动区域的停留时间显著低于CON组小鼠(图2C右，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0344)。
在旷场测试中，结果显示CSDS组小鼠在旷场中央区内的停留时间显著降低(图2D，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0024)，R-CV给药后没有挽救小鼠在旷场中央区内的停留时间(CSDS+PBS VS CSDS+R-CV,p＝0.1777)。
实施例3：R-卡维地洛在末次给药后第10天仍具有抗抑郁样作用
为了探究R-CV抗抑郁效果的持续时间，我们在小鼠末次给予R-CV后第10天进行了悬尾测试和强迫游泳测试，结果如图3所示。悬尾测试结果显示，R-CV与CSDS间存在显著的交互效应(F(1,28)＝22.07,p<0.0001)。进一步事后分析(post hoc分析采用Bonferroni检验)，结果表明在末次给予R-CV后10天，CSDS组小鼠悬尾测试中的不动时间仍显著低于CON组(图3A，CON+PBS VS CSDS+PBS,p＝0.0012)，而R-CV显著降低了小鼠的不动时间(CSDS+PBS VS CSDS+R-CV，p<0.0001)。强迫游泳测试结果未显示出各组间的显著差异。这些行为学测试结果表明末次给予R-CV后10天仍能发挥出抗抑郁样作用。
实施例4：R-卡维地洛在末次给药后第14天抗抑郁样作用消失
为了探究R-CV抗抑郁效果的持续时间，我们在小鼠R-卡维地洛末次给药后第14天继续进行了悬尾测试和强迫游泳测试，结果如图4所示。从图4可以看出，悬尾测试结果和强迫游泳测试结果均未显示出各组间的显著差异。这些行为学测试结果表明在R-CV末次给药后第14天抗抑郁样作用消失。
应当注意的是，以上所述的实施例仅为本发明较佳实施例，用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种R-卡维地洛在用于制备抗抑郁药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.4167mg的R-卡维地洛。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为26.638-48.134mg。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射制剂为粉剂或注射液。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述注射制剂的每一制剂单位中R-卡维地洛的含量为14.585-29.169mg。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物在CSDS后36h内连续给药两次后产生抗抑郁样、抗焦虑样作用。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物末次给药后持续有效时间>10天。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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