CN107158056A - 一种柴胡栓剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种柴胡栓剂的制备方法，本发明采用蒸馏法同时提取柴胡解热镇痛的主要成分柴胡挥发油和柴胡皂苷，将柴胡挥发油进行β‑环糊精包合，制成柴胡挥发油β‑环糊精包合物；将皂苷水煎液部分进行水提醇沉，醇沉液浓缩得到含柴胡皂苷的浸膏，再将上述柴胡挥发油β‑环糊精包合物、柴胡皂苷浸膏与混合脂肪酸甘油酯混融，注入栓剂模具，制成栓剂，最大程度保留了柴胡解热镇痛的有效成分柴胡挥发油和柴胡皂苷；本发明提供的方法操作简单，重复率高，得到的柴胡栓剂性能稳定；利用本发明的方法制备的柴胡栓剂通过直肠给药吸收快，吸收药物绕过肝胆循环，减少药物代谢，显效快，同时栓剂通过直肠给药可提高患者治疗的依从性，特别是儿童。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种柴胡栓剂的制备方法。
背景技术
柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，具透表泄热，疏肝解郁，升举阳气作用，主要有效成份为柴胡皂苷和柴胡挥发油，现代药理学研究发现柴胡具有解热、镇痛、保肝利胆、抗菌抗炎、抗病毒、调节免疫等作用，柴胡目前已开发剂型主要有注射剂、口服液片剂、胶囊剂、滴丸、鼻腔喷雾剂、透皮贴剂等。柴胡注射剂是提取柴胡挥发油制成注射液，制剂澄明度良好，但存在局部刺激性和增溶剂引起的溶血等问题，安全性差；柴胡口服液及片剂等口服制剂，通过将柴胡药材进水提醇沉制备成口服液，未能有效保留柴胡解热的主要成分柴胡挥发油；将柴胡有成效成分制成的透皮贴剂，通过透皮吸收，显效慢。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种柴胡栓剂的制备方法，本发明提取柴胡挥发油和柴胡皂苷将其制成栓剂，有效保留了柴胡解热镇痛的有效成分柴胡挥发油和柴胡皂苷，通过直肠给药吸收快，吸收药物绕过肝胆循环，减少药物代谢，显效快，同时制成栓剂通过直肠给药可提高患者治疗的依从性，特别是儿童。
一种柴胡栓剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取柴胡药材，加纯化水浸泡4-5h，加热，通过蒸馏法提取柴胡挥发油和柴胡皂苷，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(2)加热所述柴胡水浸液，通过蒸馏法提取所述柴胡水浸液中的柴胡挥发油和柴胡皂苷，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(3)采用β-环糊精包合柴胡挥发油：将β-环糊精加入所述柴胡挥发油蒸馏液中，得到混合液，将所述混合液放置于35-45℃水浴中，搅拌1-2h，然后在2-5℃条件放置20-24h，过滤，收集过滤物，减压干燥，得柴胡挥发油β-环糊精包合物；
(4)将所述皂苷水煎液浓缩至浸膏状：将乙醇加入所述皂苷水煎液中，搅拌15-30min，静置5-20h，过滤，收集过滤液，将过滤液浓缩至浸膏状，得到皂苷水煎液浸膏；
(5)取混合脂肪酸甘油酯加热融化，将所述柴胡挥发油β-环糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，搅拌均匀，得到栓液，将所述栓液注入栓剂模具中，冷却，室温放置10-15h后取栓，即得所述柴胡栓剂。
本发明人采用蒸馏法的方式，同时提取柴胡药材中的有效成分柴胡挥发油和柴胡皂苷，由于柴胡挥发油易挥发，本发明人将所得的柴胡挥发油与β-环糊精包合，形成柴胡挥发油β-环糊精包合物，避免柴胡挥发油的挥发而减效；然后通过乙醇溶液沉淀柴胡皂苷水煎液中的其他杂质成分，最大程度保留了药效成分柴胡皂苷，将有效成分与混合脂肪酸甘油酯混合制备柴胡栓剂，方法简单，最大程度的保留了柴胡的有效成分。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(1)中所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:6-24，进一步地，所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:12。
将柴胡药材浸泡在纯化水中，4-5h，柴胡药材与纯化水的重量比为1:6-24，最佳重量比为1:12时，柴胡药材中的有效成分能够浸入纯化水中，比例过大或者过小都不利于后续的提取。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(1)中采用所述蒸馏法蒸馏的时间为2.5-4.5h。
本发明采用蒸馏法浓缩步骤(1)所得的柴胡水浸液，同时提取柴胡挥发油与柴胡皂苷分，经本发明人研究发现蒸馏的时间在2.5-4.5h柴胡挥发油与柴胡皂苷综合提取率最高。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(2)中所述β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为4-15:100。
为了保证每粒栓剂中柴胡的有效成分的重量比，经本发明人研究得出β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为4-15:100时，制备出的栓剂中的药物有效含量符合《中国药典(一部)》的规定。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(2)中所述减压干燥的条件为：压力1.5-2kPa，温度32-38℃，时间2-3h。
由于柴胡挥发油易挥发，采用减压干燥的方法对步骤(2)中的过滤物进行干燥，经发明人研究得出干燥的最佳条件为压力1.5-2kPa，温度32-38℃，时间2-3h。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(3)中，所述乙醇为体积分数75％的乙醇。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(3)中，所述皂苷水煎液与所述体积分数75％的乙醇的重量比为1:35-45。
柴胡皂苷能够溶于乙醇溶液，其中在体积分数为75％的乙醇中能最大限度保留柴胡皂苷，皂苷水煎液与体积分数75％的乙醇的重量比在1:35-45之间，能有效去除柴胡皂苷水煎液的杂质。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(4)中所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1-4:10。
如上所述柴胡栓剂的制备方法，优选地，步骤(4)中所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:5。
为了保证栓剂中药物有效成分的含量比，本发明研究得出混合脂肪酸甘油酯的最佳添加量。
本发明采用蒸馏法同时提取柴胡解热镇痛的主要成分柴胡挥发油和柴胡皂苷，将柴胡挥发油进行β-环糊精包合，制成柴胡挥发油β-环糊精包合物；将皂苷水煎液进行水提醇沉，醇沉液浓缩得到含柴胡皂苷的浸膏，再将上述柴胡挥发油β-环糊精包合物、柴胡皂苷浸膏与混合脂肪酸甘油酯混融，注入栓剂模具，制成栓剂，最大程度保留了柴胡解热镇痛的有效成分柴胡挥发油和柴胡皂苷；本发明提供的方法操作简单，重复率高，得到的柴胡栓剂性能稳定；利用本发明的方法制备的柴胡栓剂通过直肠给药吸收快，吸收药物绕过肝胆循环，减少药物代谢，显效快，同时栓剂通过直肠给药可提高患者治疗的依从性，特别是儿童。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的流程示意图；
图2是实验家兔体温差值变化。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
一种柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取柴胡药材，加纯化水浸泡5h，所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:6，加热，通过蒸馏法提取柴胡挥发油和柴胡皂苷，蒸馏时间为4.5h，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(2)采用β-环糊精包合柴胡挥发油：将β-环糊精加入所述柴胡挥发油蒸馏液中，得到混合液，所述β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:25，将所述混合液放置于35℃水浴中，搅拌2h，5℃条件放置24h，过滤，收集过滤物，减压干燥，得柴胡挥发油β-环糊精包合物，所述减压干燥的条件为：压力1.5kPa，温度32℃，时间3h；
(3)将所述皂苷水煎液浓缩至浸膏状：将体积分数为95％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，搅拌30min，静20h，过滤，收集过滤液，将过滤液浓缩至浸膏状，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液与所述体积分数95％的乙醇的重量比为1:35；
(4)取混合脂肪酸甘油酯加热融化，将所述柴胡挥发油β-环糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，搅拌均匀，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为2:5，将所述栓液注入栓剂模具中，冷却，室温放置15h后取栓，即得所述柴胡栓剂。
性状与检查：
性状：实施例1得到的柴胡栓剂为表面光滑，深棕色子弹型固体状，气微辛。
重量差异：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂重量差异检查方法，取柴胡栓剂10粒，精密称取总重量，求得平均粒重为1.12g，RSD为4.6％，符合药典对栓重大于1g的栓剂重量差异要求。
融变时限：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂融变时限检查方法，取柴胡栓剂3粒，在室温放置1h后，置于融变时限检查仪中，设定融化温度为37℃，测得全部融化时间为21min，小于30min，符合药典对栓剂融变时限要求。
微生物限度：依据2015年版《中国药典(一部)》附录C微生物限度检查法，使用平皿法检查，结果均符合非无菌产品微生物限度规定，即满足栓剂微生物限度要求。
实施例2
一种柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取柴胡药材，加纯化水浸泡4h，所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:24，加热，通过蒸馏法提取柴胡挥发油和柴胡皂苷，蒸馏时间为2.5h，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(2)采用β-环糊精包合柴胡挥发油：将β-环糊精加入所述柴胡挥发油蒸馏液中，得到混合液，所述β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为3:20，将所述混合液放置于45℃水浴中，搅拌1h，2℃条件放置20h，过滤，收集过滤物，减压干燥，得柴胡挥发油β-环糊精包合物，所述减压干燥的条件为：压力2kPa，温度38℃，时间2h；
(3)将所述皂苷水煎液浓缩至浸膏状：将体积分数为75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，搅拌15min，静置5h，过滤，收集过滤液，将过滤液浓缩至浸膏状，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液与所述体积分数75％的乙醇的重量比为1:45；
(4)取混合脂肪酸甘油酯加热融化，将所述柴胡挥发油β-环糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，搅拌均匀，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:10，将所述栓液注入栓剂模具中，冷却，室温放置10h取栓，即得所述柴胡栓剂。
性状与检查：
性状：实施例2得到的柴胡栓剂为表面光滑，深棕色子弹型固体状，气微辛。
重量差异：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂重量差异检查方法，取柴胡栓剂10粒，精密称取总重量，求得平均粒重为1.11g，RSD为4.5％，符合药典对栓重大于1g的栓剂重量差异要求。
融变时限：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂融变时限检查方法，取柴胡栓剂3粒，在室温放置1h后，置于融变时限检查仪中，设定融化温度为37℃，测得全部融化时间为20min，小于30min，符合药典对栓剂融变时限要求。
微生物限度：依据2015年版《中国药典(一部)》附录C微生物限度检查法，使用平皿法检查，结果均符合非无菌产品微生物限度规定，即满足栓剂微生物限度要求。
实施例3
一种柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取柴胡药材，加纯化水浸泡4.5h，所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:12，加热，通过蒸馏法提取柴胡挥发油和柴胡皂苷，蒸馏时间为3h，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(2)采用β-环糊精包合柴胡挥发油：将β-环糊精加入所述柴胡挥发油蒸馏液中，得到混合液，所述β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:10，将所述混合液放置于35℃水浴中，搅拌1.5h，4℃条件放置22h，过滤，收集过滤物，减压干燥，得柴胡挥发油β-环糊精包合物，所述减压干燥的条件为：压力1.8kPa，温度35℃，时间2.5h；
(3)将所述皂苷水煎液浓缩至浸膏状：将体积分数为75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，搅拌20min，静置10h，过滤，收集过滤液，将过滤液浓缩至浸膏状，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液与所述体积分数75％的乙醇的重量比为1:40；
(4)取混合脂肪酸甘油酯加热融化，将所述柴胡挥发油β-环糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，搅拌均匀，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:5，将所述栓液注入栓剂模具中，冷却，室温放置12h后取栓，即得所述柴胡栓剂。
性状与检查：
性状：实施例3得到的柴胡栓剂为表面光滑，深棕色子弹型固体状，气微辛。
重量差异：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂重量差异检查方法，取柴胡栓剂10粒，精密称取总重量，求得平均粒重为1.13g，RSD为4.55％，符合药典对栓重大于1g的栓剂重量差异要求。
融变时限：依据2015年版《中国药典(一部)》制剂通则栓剂融变时限检查方法，取柴胡栓剂3粒，在室温放置1h后，置于融变时限检查仪中，设定融化温度为37℃，测得全部融化时间为20.5min，小于30min，符合药典对栓剂融变时限要求。
微生物限度：依据2015年版《中国药典(一部)》附录C微生物限度检查法，使用平皿法检查，结果均符合非无菌产品微生物限度规定，即满足栓剂微生物限度要求。
实验例
柴胡退热栓解热实验研究
实验方法：选用体重为1.5-2kg健康家兔置于实验要求饲养环境中饲养，实验前2天固定时间用电子体温计测量家兔肛温一次，选取体温在38.5-39.5℃的家兔，正式实验前一天禁食，将选取的家兔通过耳缘静脉注射内毒素造发热动物模型，取体温与基础体温温差超过1.0℃的发热模型家兔48只，随机分为模型组、阿司匹林组、柴胡高剂量组和柴胡低剂量组，每组8只。通过直肠给药，柴胡高剂量组给实施例2所得的栓剂，柴胡低剂量组给实施例3所得的栓剂，按表1给药方案实施给药，于给药后0.5、1、2、3、4、6h后，测定各组家兔肛温，求出各测定时刻体温相对于正常体温的变化值，观察体温变化情况，绘制体温变化曲线。
表1 给药方案
表2 家兔体温变化表
注：与模型对照组比较，aP<0.05，bP<0.01，cP<0.01。
实验结果：本实验造栓成功率为82％，从表2的结果可以看出，阿司匹林和柴胡栓剂能有效控制内毒素至家兔发热模型体温的增高，与模型组比较差异有显著性(P<0.05，)柴胡高剂量组与柴胡低剂量组均可降低内毒素所致家兔体温升高，与模型组比较差异有显著性(P<0.01)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取柴胡药材，加纯化水浸泡4-5h，加热，通过蒸馏法提取柴胡挥发油和柴胡皂苷，得到柴胡挥发油蒸馏液和皂苷水煎液；
(2)采用β-环糊精包合柴胡挥发油：将β-环糊精加入所述柴胡挥发油蒸馏液中，得到混合液，将所述混合液放置于35-45℃水浴中，搅拌1-2h，然后在2-5℃条件放置20-24h，过滤，收集过滤物，减压干燥，得柴胡挥发油β-环糊精包合物；
(3)将所述皂苷水煎液浓缩至浸膏状：将乙醇加入所述皂苷水煎液中，搅拌15-30min，静置5-20h，过滤，收集过滤液，将过滤液浓缩至浸膏状，得到皂苷水煎液浸膏；
(4)取混合脂肪酸甘油酯加热融化，将所述柴胡挥发油β-环糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，搅拌均匀，得到栓液，将所述栓液注入栓剂模具中，冷却，室温放置10-15h后取栓，即得所述柴胡栓剂。
2.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:6-24。
3.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述柴胡药材与所述纯化水的重量比为1:12。
4.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中采用所述蒸馏法蒸馏的时间为2.5-4.5h。
5.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述β-环糊精与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为4-15:100。
6.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述减压干燥的条件为：压力1.5-2kPa，温度32-38℃，时间2-3h。
7.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述乙醇为体积分数75％的乙醇。
8.根据权利要求7所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述皂苷水煎液与所述体积分数75％的乙醇的重量比为1:35-45。
9.根据权利要求1所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1-4:10。
10.根据权利要求9所述柴胡栓剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述混合脂肪酸甘油酯与步骤(1)中所述柴胡药材的重量比为1:5。
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