CN104940302A - 一种具有外用止痛作用的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种外用止痛中药组合物及其制备方法，尤其涉及用于风湿疼痛、外科疼痛(无开创性伤口)、跌打损伤、痛经等领域的止痛中药组合物。该止痛中药组合物包含延胡索、青风藤、夏天无等药物，这些药物组合能达到活血散瘀、消肿止痛、祛风除湿的作用。能够有效地用于风湿骨痛、类风湿性关节炎、肩周炎、扭伤、挫伤、跌打损伤、痛经等疾病止痛。本发明的中药组合物各组分的用量在下述份量范围内都具有确切止痛作用：延胡索10～40份、青风藤10～30份、夏天无10～40份、冰片0.5～5份。该中药组合物可用60～75％乙醇提取得到浸膏，再通过制剂学加工成酊剂、喷剂、软膏剂、外用贴膏剂等外用剂型。

Description

一种具有外用止痛作用的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药及其制备技术领域，涉及一种外用止痛中药组合物及其制备方法，尤其涉及用于风湿疼痛、伤科止痛、痛经、跌打损伤等外用中药组合物及其制备方法。

背景技术

全世界有三分之一以上人口遭受着持续或反复发作的疼痛折磨，仅美国每年因此在卫生保健、赔偿和诉讼方面的花费就高达数百亿美元。英国的一项调查结果显示，约40％年龄在25岁以上的公民每天经受不同程度的疼痛折磨，其中25-35岁者为30％，而75岁以上者高达60％以上。澳大利亚社区流行病学研究表明，大约有18％的居民遭受持续性疼痛(最近6个月中有3个月呈持续疼痛)。许多疼痛在创伤愈合后仍持续存在，这种进行性疼痛而不是损伤本身往往导致患者丧失劳动能力。疼痛给个人、家庭和社会均带来了巨大的负担。据国际卫生组织资料报告，仅仅大约15％的疼痛病人能得到合理治疗，更多病人因此而严重影响生活质量，成为痛苦、苦恼和致残的最主要原因。长期以来，解除疼痛和痛苦一直是医疗事业追求的目标，尽管过去20多年在疼痛的机制和临床治疗方面取得了很大进展，然而，疼痛仍然是医学中的一个重要研究内容。

据统计，美国的止痛药市场2000年销售总额达到180亿美元，而全球止痛药市场总销售额估计在400亿～450亿美元之间。目前，美国、欧洲和日本是全球最大的止痛药市场，过去30年来止痛药市场销售额一直在稳步上升。中国非处方药市场的止痛药增长迅速，其销售仅次于感冒药，大约占到了20％的比例。

中国已经步入老龄化社会，中老年人口约有2.5亿。风湿和类风湿关节炎、肩周炎、颈椎病、骨质增生等疾病在老年甚至中年人群中属于常见病、多发病，各类疼痛病症患者约占中老年群体的65％，而且这一群体数量还在不断的增加。另外，随着我国制造业大国地位的不断提升，产业工人数量急剧膨胀，长期的劳作容易导致各种机体劳损和关节疼痛，该群体已经成为疼痛药物消费的另一重要群体。由于电脑等工具的引入，人们的工作和生活方式已经发生了根本的改变，长期的静坐催生了这一人群各种疼痛的出现，颈椎痛、腰背痛等老年疾病在青少年之中的发病率逐渐增大。

痛经是指女性在经期及其前后，出现小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶。随月经周期而发，严重者可伴恶心呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，给工作及生活带来影响。全球有月经女性中每5个人中就有4个人有不同程度的痛经，因此，痛经女性人数在全球至少有20亿左右。

由于疼痛表现的多样化，临床开发研制了各种治疗疼痛的药物。1986世界卫生组织(WHO)推荐的三阶梯止痛法，对疼痛的治疗产生了广泛的影响。

第一阶段：轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药)加减辅助止痛药。该类药物具有解热、镇痛作用，且大多还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。如阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布等。这类药物使用广泛，止痛作用比较弱，疗效确切且没有成瘾性。用于一般常见的疼痛如伤风、发烧、肌肉酸痛、感冒、疲劳性头疼、神经痛。但该类药物不良反应严重，常见的不良反应包括：胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等。

第二阶段：中度疼痛给予弱阿片类加减非甾体类抗炎药和辅助止痛药。常用药物有可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。曲马多是人工合成的中枢性止痛药，属于二类精神药品，其止痛作用比一般的解热止痛药强。主要用于中等程度的各种急性疼痛及手术后疼痛等。此类药物是通过抑制人体前列腺素的产生而止痛，因此几乎不具有抗炎抗风湿效应，对风湿疼痛的疗效较弱。

第三阶段：重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。以吗啡、杜冷丁等阿片类药为代表。这类药物止痛作用很强，但长期使用会成瘾。因此类药物有严格的管理制度，主要用于晚期癌症病人止痛。

止痛中药应用历史悠久，临床应用十分广泛。如天蟾胶囊、元胡止痛片、阿魏化痞膏、云南白药膏等。中药不仅能减轻和消除患者的痛痛痛苦，而且能在一定程度上消除疼痛的病因。特别对某些重度顽固性疼痛的疗效卓著，体现了中医药的特色与优势。由于中药副作用小，在治疗长期慢性疼痛中深受患者的喜爱，如风湿疼痛、痛经等。而非甾体类抗炎药的具有胃肠道和肾脏等不良反应。其主要表现为胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血。其据美国FDA统计，服用NSAID 3个月的患者，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1％～2％，服用1年的患者则发生率在2％～5％。并且对类风湿关节炎而言，非甾体类抗炎药只能控制症状，不能防止疾病的发展及合并症的发生。因此，从中药和天然药物中寻找开发止痛作用确切、副作用小的止痛药物具有重要意义。

外用止痛药相比如内服止痛药，具有起效快、副作用低的特点。但是，市面上现有的外用止痛中药离理想的止痛效果还有较大的距离，因此，研究开发止痛作用强、起效迅速、副作用低的外用中药是新型外用止痛中药的发展方向。

近年来，本发明人在已授权专利(ZL201110022602.3)基础上经过多年研究优化研究出了一种新的外用止痛中药组合物，相较于之前的专利产品可以采用更少的药物组合达到更好的活血散瘀、消肿止痛、祛风除湿的功效。临床验证表明，该止痛中药组合物外用起效迅速、止痛效果显著，未发现不良反应。其使用形式可以采用多种制剂形式如酊剂、喷剂、软膏剂、贴膏剂等。

发明内容

本发明的目的是提供一种能用于风湿疼痛、痛经、跌打损伤疼痛的外用中药组合物及其制备方法。

一种具有外用止痛作用的中药组合物，该中药组合物包含延胡索、青风藤、夏天无、冰片。

该中药组合物包含延胡索10～40份、青风藤10～30份、夏天无10～40份、冰片0.5～5份。

该中药组合物优选包含延胡索20～40份、青风藤20～30份、夏天无20～40份、冰片2.5～4份。

该中药组合物进一步优选包含延胡索40份、青风藤30份、夏天无40份、冰片3份。

本发明的中药组合物以延胡索、青风藤、夏天无制备浸膏，然后与冰片混合，最后制备成酊剂、喷剂、软膏剂或贴膏剂。制备成贴膏剂中药物质量含量不低于3.75％，软膏剂中药物质量含量不低于5％，酊剂和喷剂中药物质量含量不低于4％。优选制备成贴膏剂中药物质量含量优选10％～15％，软膏剂中药物质量含量优选12％～15％，酊剂和喷剂中药物质量含量优选10％～15％。

所述的具有外用止痛作用的中药组合物的制备方法：称取各中药材原料，粉碎成颗粒，加乙醇回流提取或浸泡过夜，过滤，滤液浓缩成浸膏；冰片研成细粉，与浸膏混合。具体是加4～8倍量60～85％乙醇50℃～80℃回流提取1小时～2小时或浸泡过夜，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.07的浸膏，再与冰片混合。

本发明外用能够达到解缓风湿、痛经、跌打损伤等疼痛的效果。

其中延胡索为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块根，夏天无为罂粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thumb.)Pres.的块茎，青风藤为防己科植物青藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.及毛青藤S.acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.Var.cinereum Rehd.et Wils.的干燥根茎，冰片为龙脑冰片、艾片或机制冰片。其中延胡索、夏天无活血通络止痛为君药，青风藤祛风通络为臣药，冰片为使药。

具体实施方式

通过以下实例形式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。以下基于本发明上述主题范围，但本发明的权利要求不限于以下实例。

实施例1

外用贴膏剂制备：

按重量计算如下：

延胡索：50g	青风藤：35g
		夏天无：50g	冰片：0.3g
背衬层：无纺布	盖衬层：聚乙烯膜
		聚丙烯酸钠：5g	甘油：30g
羧甲基纤维素钠：2g	氢氧化铝：0.25g
		酒石酸：0.5mL	依地酸二钠：0.13g
水：70g

制备方法：(1)取冰片研磨成细粉，备用。(2)将药材粉碎过1号筛，以料液比为1:6，加入65％乙醇浸泡30min，65℃回流提取30min，收集滤液，减压浓缩至相对密度1.07。(3)将CMC-Na和酒石酸加水混合溶胀过夜，得到透明均一的液体，依次加入23mL流浸膏、0.3g冰片搅拌得到A相。另将PAAS、氢氧化铝、EDTA和甘油混合搅拌后得到混悬液B相。(4)然后将A相缓缓倒入B相中，随着不断搅拌，基质由液体迅速变稠，变硬。放置4h后基质中的颗粒消失，此时基质黏性大增，可以涂布。涂布好的巴布剂置室温中晾1天后盖衬，切割。

实施例2

外用贴膏剂制备：

按重量计算如下：

延胡索：75g	青风藤：30g
		夏天无：50g	冰片：0.3g
背衬层：人造布	盖衬层：防粘纸
		聚丙烯酸钠：5g	甘油：25g
羧甲基纤维素钠：1g	氢氧化铝：0.25g
		酒石酸：0.5g	依地酸二钠：0.13g
水：70mL

制备方法：(1)取冰片研磨成细粉，备用。(2)将药材粉碎过1号筛，以料液比为1:6，加入65％乙醇浸泡30min，65℃回流提取30min，收集滤液，减压浓缩至相对密度1.07。(3)将CMC-Na和酒石酸加水混合溶胀过夜，得到透明均一的液体，依次加入23mL流浸膏、0.3g冰片搅拌得到A相。另将PAAS、氢氧化铝、EDTA和甘油混合搅拌后得到混悬液B相。(4)然后将A相缓缓倒入B相中，随着不断搅拌，基质由液体迅速变稠，变硬。放置4h后基质中的颗粒消失，此时基质黏性大增，可以涂布。涂布好的巴布剂置室温中晾1天后盖衬，切割。

实施例3

外用贴膏剂制备：

按重量计算如下：

延胡索：100g	青风藤：75g
		夏天无：100g	冰片：0.3g
背衬层：无纺布	盖衬层：聚酯膜
		聚丙烯酸钠：10g	甘油：20g
羧甲基纤维素钠：1.5g	甘羟铝：0.25g
		柠檬酸：0.5g	依地酸二钠：0.13g
水：70g

制备方法：(1)取冰片研磨成细粉，备用。(2)将药材粉碎过1号筛，以料液比为1:6，加入65％乙醇浸泡30min，65℃回流提取30min，收集滤液，减压浓缩至相对密度1.07。(3)将CMC-Na和酒石酸加水混合溶胀过夜，得到透明均一的液体，依次加入23mL流浸膏、0.3g冰片搅拌得到A相。另将PAAS、氢氧化铝、EDTA和甘油混合搅拌后得到混悬液B相。(4)然后将A相缓缓倒入B相中，随着不断搅拌，基质由液体迅速变稠，变硬。放置4h后基质中的颗粒消失，此时基质黏性大增，可以涂布。涂布好的巴布剂置室温中晾1天后盖衬，切割。

其中中药流浸膏与基质的比例为1:2～1:11。

本发明制成的中药外用贴膏剂，利用各组分产生的综合作用，具有活血散瘀、消肿止痛、祛风除湿的作用，能够有效地治疗风湿疼痛、伤科止痛、痛经等。经研究表明，该药具有穿透力强、见效快、疗程短、疗效好等优点，既方便又实用。

为了更好的说明本发明所具有的有益效果，我们做了以下药效学试验研究：

1.药物

按本发明所述外用贴膏剂制备方法制得膏体中药物含量(药物含量即浸膏所占膏体的百分比含量)分别为1.88％、3.75％、7.5％、15％的外用贴膏剂。

2.镇痛作用试验研究

2.1.本发明止痛外用贴膏剂对醋酸扭体疼痛模型起效时间的确定

将50只ICR小鼠按体重随机分组，每组10只，雌雄各半。用脱毛膏脱去腹部毛发，面积为2×2cm，将载药量为15％的止痛外用贴膏剂或空白外用贴膏剂贴于腹部，计时，然后将老鼠固定在木板上防止其抓掉药物，于给药5、15、30、60min后腹腔注射致痛剂(0.6％醋酸溶液，0.2mL/10g)，计算开始扭体得时间(疼痛潜伏期)、15min内和20min内扭体次数(扭体动作为：后肢伸展，身体扭曲，拉长，腹肌内凹，间歇性收缩等，即疼痛指标)。试验结果采用spss17.0统计，方差齐，结果如下。

表1止痛外用贴膏剂不同贴敷时间的药效对比(n＝10)

	疼痛潜伏期/min	15min内扭体次数	20min内扭体次数
				模型对照组	4.8±1.5	19.9±4.2	24.9±5.3
给药5min后注射	5.9±1.6	17.1±5.2	24.5±7.6
				给药15min后注射	7.2±1.6	9.2±5.4*	12.4±6.3*
给药30min后注射	11.8±4.6*	5.8±4.8*	9.2±7.7*
				给药60min后注射	17.6±4.6*	0.4±1.0*	1.3±2.5**

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

由表1可知，止痛外用贴膏剂对小鼠醋酸扭体疼痛模型止痛效果明显，结果表明该止痛外用贴膏剂止痛作用起效时间为15min。

2.2.本发明外用贴膏剂止痛剂量的优化

复制ICR小鼠醋酸扭体法疼痛模型：将50只小鼠按体重随机分组，每组10只，雌雄各半。用脱毛膏脱去腹部毛发，面积为2×2cm，载药量为15.00％、7.50％、3.75％、1.88％或空白外用贴膏剂贴于腹部，计时，然后将小鼠固定在木板上防止其抓掉药物，于给药30min后腹腔注射0.6％醋酸溶液(0.2mL/10g)，计算开始扭体的时间、15min内和20min内扭体次数(扭体动作：后肢伸展，身体扭曲，拉长，腹肌内凹，间歇性收缩等)。试验结果采用spss17.0统计，方差不齐，采用秩和检验，结果如下：

表2止痛外用贴膏剂用药剂量与效果之间的关系(n＝10)

	疼痛潜伏期(min)	15min内扭体次数	20min内扭体次数
				模型对照组	4.8±1.5	19.9±4.2	24.9±5.3
载药量15.00％	11.8±4.6*	5.8±4.8*	9.2±7.7*
				载药量7.50％	8.5±4.0*	8.6±5.7*	12.3±6.4*
载药量3.75％	7.9±2.4*	8.2±4.7*	13.5±4.6*
				载药量1.88％	6.3±1.2	17.2±4.0	25.2±6.3

与空白对照组比较，*P<0.05。

由表2可知，当载药量为3.75％时，止痛外用贴膏剂对小鼠醋酸扭体疼痛模型即可产生显著止痛效果，随载药量增加，止痛效果也越显著。

实施例4：

软膏剂的制备：取硬脂酸48g、单硬脂酸甘油脂28g、羊毛脂2g、白凡士林4g和液体石蜡24g置小烧杯中，于水浴上加热至80℃左右，搅拌使熔化为油相。另取1.6ml吐温80、蒸馏水14mL、组合物浸膏16.7g置另一个小烧杯中，于水浴上加热至约80℃，搅拌均匀为水相。在同温下，将水相以细流加到油相中，并于水浴上不断顺时钟方向搅拌成乳白色半固体状，加入计算量冰片粉末0.1g，再在室温下搅拌至近冷凝，使膏体中所含浸膏浓度为12％。

典型病例：郭女士，67岁，膝部和肩胛部庝痛10年以上，晚上经常痛醒，2013年8月开始于庝痛处涂搽该中药组合物软膏，10分钟后膝部和肩胛部庝痛即可非常明显缓解，晚上再没有出现痛醒现象。

实施例5：

酊剂制备：取该发明中药组合物的流浸膏和冰片，加入浓度为60～80％的医用酒精，使酊剂中所含浸膏浓度为10％，充分搅拌溶解，过滤，分装。

为了验证该发明酊剂的止痛作用，找了10位风湿病人志愿者，每位志愿者均为下肢膝部风湿庝痛不适。用棉签蘸药水涂于膝部，用手掌轻揉膝部1分钟。5分钟即可感觉痛感明显减轻，产生一种舒缓的感觉。

实施例6

为了说明本发明比前项发明的优越性(ZL201110022602.3)，采用ICR小鼠醋酸扭体疼痛模型对本发明巴布剂与前项发明药物制备的巴布剂的外用止痛效果进行了比较。在两种巴布剂中，同种药物的剂量相等，其它药物按处方比例加入。结果见表3。动物实验方法同前。

表3.本发明与前发明ZL201110022602.3外用止痛作用比较(n＝10)

组别	疼痛潜伏期(min)	15min扭体次数
			模型组	5.2±1.4	21.3±5.1
本发明组	12.2±4.3*	6.3±4.3*
			前发明组	13.5±5.6*	5.8±4.1*

注：与模型组比较，*，P<0.05.

由表3可见，本发明药物巴布剂的止痛效果与前发明(ZL201110022602.3)药物巴布剂的止痛效果相当，两种巴布剂的止痛效果之间没有统计学差异。本发明在保持前发明止痛效果的基础上，大大减少了药物味数，降低药物的成本，并且药味减少后有利于药物的质量控制。

Claims (10)

1.一种具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，该中药组合物包含延胡索、青风藤、夏天无、冰片。

2.如权利要求1所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，该中药组合物包含延胡索10～40份、青风藤10～30份、夏天无10～40份、冰片0.5～5份。

3.如权利要求2所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，该中药组合物优选包含延胡索20～40份、青风藤20～30份、夏天无20～40份、冰片2.5～4份。

4.如权利要求3所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，该中药组合物进一步优选包含延胡索40份、青风藤30份、夏天无40份、冰片3份。

5.如权利要求1-4任一项所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，

以延胡索、青风藤、夏天无制备浸膏，然后与冰片混合，最后制备成酊剂、喷剂、软膏剂或贴膏剂。

6.如权利要求5所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，制备成贴膏剂中药物质量含量不低于3.75％，软膏剂中药物质量含量不低于5％，酊剂和喷剂中药物质量含量不低于4％。

7.如权利要求6所述的具有外用止痛作用的中药组合物，其特征在于，制备成贴膏剂中药物质量含量优选10％～15％，软膏剂中药物质量含量优选12％～15％，酊剂和喷剂中药物质量含量优选10％～15％。

8.权利要求1-4任一项所述的具有外用止痛作用的中药组合物的制备方法，其特征在于：称取各中药材原料，粉碎成颗粒，加乙醇回流提取或浸泡过夜，过滤，滤液浓缩成浸膏；冰片研成细粉，与浸膏混合。

9.如权利要求8所述的具有外用止痛作用的中药组合物的制备方法，其特征在于：加4～8倍量60～85％乙醇50℃～80℃回流提取1小时～2小时或浸泡过夜，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.07的浸膏，再与冰片混合。

10.如权利要求8所述的具有外用止痛作用的中药组合物的制备方法，其特征在于，将与冰片混合后的浸膏制备成酊剂、喷剂、软膏剂或贴膏剂。