CN103284942A - 一种高渗透性消炎镇痛乳膏 - Google Patents

一种高渗透性消炎镇痛乳膏 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种消炎镇痛乳膏。它包括京尼平苷(栀子苷),肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯和聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油。本发明乳膏实用肉豆蔻酸异丙酯作为新型的京尼平苷的经皮渗透,大大提高了京尼平苷的渗透量。本发明乳膏性能优越,低油腻感,易于涂布和清洗,热稳定性良好。

Description

一种高渗透性消炎镇痛乳膏
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种局部用消炎镇痛的京尼平苷乳膏。 
背景技术
国内治疗局部炎症和局部疼痛,多采用口服药物、注射药物以及牵引、推拿、手术等治疗手段。口服药物并发症多,副作用大,到达病灶部位的有效药物量不足,必须每天坚持服药,不能间断,药物的加工程序复杂,生产成本较高。牵引推拿只能缓解患者病痛,治标不治本,由于涉及施术者技术问题,有时甚至对发病部位不利,加重疼痛或引起另外的炎症。目前,市场上滥用抗生素、糖皮质激素,短时间内虽然疗效显著,但存在对患者健康产生严重不良影响的风险。 
已报道的栀子相关自制中药治疗软组织损伤的病例多达几千例,可见其疗效的稳定性与重现性,但是到目前为止,含有栀子的中药复方制剂在国内市场上广为流通,却没有以栀子的有效成分或有效部位为基础的外用制剂的上市报道,这大大限制了将栀子开发成现代中药。栀子的主要成分京尼平苷具有确切的消炎镇痛效果;其理化性质为水溶性强,亲水亲油平衡值较低,在经皮渗透方面具有一定困难。使用肉豆蔻酸异丙酯作为渗透促进剂,大大提高了京尼平苷的渗透量,促进京尼平苷的经皮吸收。本发明以京尼平苷(栀子苷)作为效应成分,通过使用效果确切的渗透促进剂,运用现代技术手段制备成为先进剂型,实现栀子这一传统中药的现代化应用,促进中药现代化。 
发明内容
本发明针对上述问题,发明了一种经皮肤施用的消炎镇痛乳膏。它包括京尼平苷,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯和聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油。对于传统的药物疗效不佳,局部用消炎镇痛药物的匮乏的问题,提供了一种制备工艺简单、疗效确切、安全无刺激的京尼平苷乳膏。直接利用栀子的有效成分京尼平苷单体制备得到乳膏,填补了目前国内外对于栀子在外用活血化瘀、消炎止痛方面研究的空白,对于将来栀子的研究、开发和利用提供了理论性的指导。 
本发明中使用肉豆蔻酸异丙酯一方面可增加基质的涂布性,另一方面能够打开皮肤角质层间隙,有效改善京尼平苷的累积渗透量,提高药物的疗效;聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油具有合适的HLB值,以之作为乳化剂,制备而得的乳膏稳定性良好,不易发生油水分离,同时具有一定的促进京尼平苷渗透的作用;使用辛酸癸酸甘油三酯,可以大大降低乳膏的油腻感和粘滞感,使乳膏易于涂布和清洗。 
一种消炎镇痛的乳膏,含有京尼平苷,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯和聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油。还可以含有单硬脂酸甘油酯,十八醇,油酸,月桂氮卓酮,甘油,对羟基苯甲酸乙酯和去离子水。 
本发明一方面提供了一种消炎镇痛乳膏,每100重量份乳膏中,含有0.25-5重量份的京 尼平苷,4-8重量份的肉豆蔻酸异丙酯,1-2重量份的辛酸癸酸甘油三酯,5-7重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,6-8重量份的单硬脂酸甘油酯,8-12重量份的十八醇,0-2重量份的油酸,3-5重量份的月桂氮卓酮,0.05-0.3重量份的对羟基苯甲酸乙酯,10-12重量份甘油,其余为去离子水。 
优选处方为:每100重量份乳膏中,含有0.25-1重量份的京尼平苷,4-6重量份的肉豆蔻酸异丙酯,1.5-2重量份的辛酸癸酸甘油三酯,6-7重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,6-7重量份的单硬脂酸甘油酯,8-10重量份的十八醇,1-2重量份的油酸,3-4重量份的月桂氮卓酮,0.1-0.3重量份的对羟基苯甲酸乙酯,10-11重量份甘油,其余为去离子水。 
最优处方为:每100重量份乳膏中,含有0.5重量份的京尼平苷,6重量份的肉豆蔻酸异丙酯,2重量份的辛酸癸酸甘油三酯,重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,6重量份的单硬脂酸甘油酯,8重量份的十八醇,2重量份的油酸,3重量份的月桂氮卓酮,0.3重量份的对羟基苯甲酸乙酯,10重量份甘油,其余为去离子水。 
本发明另一方面提供了一种制备消炎镇痛乳膏的方法,它包括步骤: 
(a)把油相成分:肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯,聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油置于80℃水浴溶解,保温; 
(b)把水相成分:京尼平苷,去离子水置于80℃水浴溶解,保温; 
(c)持续搅拌下,将(b)项缓缓加入(a)项中; 
(d)继续搅拌(c)项,自然冷却到25℃,停止搅拌,分装,得消炎镇痛乳膏。 
在所述步骤(a)中,还可加入2-7重量份的药学上可接受的渗透促进剂,6-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂; 
在所述步骤(b)中,还可加入10-12重量份的药学上可接受的保湿剂,0.05-0.3重量份的药学上可接受的防腐剂。 
为了更好理解本发明,以下通过药效学试验进一步阐述本发明在消炎镇痛方面的有益效果。下面试验旨在进一步说明本发明的作用,而非本发明的限制。 
试验例1本发明乳膏中肉豆蔻酸异丙酯的渗透促进作用 
1实验材料 
1.1实验药物:本发明软膏; 
1.2实验动物:昆明种小鼠,SD大鼠; 
1.3仪器:透皮扩散试验仪,HPLC。 
2方法与结果 
采用改良Franz扩散池作为透皮实验仪器,有效扩散面积为2.83cm2,接受体积为17.2ml。固定皮肤,角质层朝上,以0.9%的生理盐水为接受液。小鼠腹部皮肤刮除毛发,皮下脂肪组织和肌肉组织后于-4℃储存,24h内使用。将装置置于32±1℃恒温水浴中,以200r·min-1搅拌,定时取样5ml,同时补加等体积同温度新鲜接受液。样品用0.45μm微孔滤膜过滤。进HPLC检测,计算药物的累积渗透量(Qn)。如说明书附图1,最优处方以肉豆蔻酸异丙酯为促吸剂时12小时累积渗透量为880.57μg,而无肉豆蔻酸异丙酯作为促吸剂时12小时累积渗透量为68.85μg。 
试验例2本发明乳膏抗炎作用 
1实验材料 
1.1实验药物:本发明软膏,皮炎平(三九医药股份有限公司),二甲苯,角叉菜胶; 
1.2实验动物:昆明种小鼠,SD大鼠; 
1.3仪器:SARTORIUS分析天平,鼠耳打孔器,游标卡尺。 
2方法与结果 
2.1对小鼠二甲苯致耳肿胀的影响 
取小鼠36只,随机将小鼠分成6组,每组6只。分别为空白组,基质组,本发明乳膏组(分别含京尼平苷1%,0.5%,0.25%),皮炎平组。于小鼠左右耳反应面涂赋形剂或受试药物,1次/h,共4h。末次给药后30min,用适当方法去除空白基质或受试药物。各组小鼠于右耳正反两面涂上二甲苯20μl致炎,致炎后1h脱颈椎处死动物,用直径9mm打孔器冲下左耳和右耳同一部位的圆片,于分析天平上称重,以两耳片重差值为炎症肿胀度,计算肿胀抑制率。取各给药组的平均数与赋形剂组比较进行统计学测验,见表1。 
表1本发明软膏对小鼠二甲苯耳肿胀的影响(n=6,X±SD)。 
Figure BSA00000678152700031
与空白组比较,*:P<0.05,具有显著性差异;**:P<0.01,具有极显著性差异。 
结果表明与空白组比较,本发明软膏高、中、低剂量组均可明显抑制二甲苯耳肿胀程度P<0.05。其中高、中剂量组优于低剂量组,较皮炎平乳膏更为优越。 
2.2对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响 
取大鼠24只,随机将小鼠分成4组,每组6只。分别为空白组,基质组,本发明乳膏组(含京尼平苷0.5%),皮炎平组。在大鼠右后足涂抹基质适量或受试药物,1次/h,共4h。末次给药后30min,用千分尺测定每组大鼠右后足正常厚度后,立即于大鼠右后肢足跖皮下注射1%角叉菜胶混悬液0.1ml/只致炎,分别于致炎后1,2,4,6,8,12h用游标卡尺测量大鼠右后足厚度,记录最大肿胀度,计算得到各剂量组的肿胀抑制率。取各给药组的平均数与赋形剂组比较进行统计学测验,见表2。 
表2本发明软膏对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(n=6,X±SD) 
Figure BSA00000678152700032
与空白组比较,*:P<0.05,具有显著性差异;**:P<0.01,具有极显著性差异。 
结果表明与空白组比较,本发明乳膏可明显抑制角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀程度P<0.05。本发明乳膏与皮炎平作用相近。 
试验例3本发明乳膏抗炎作用 
1实验材料 
1.1实验药物:本发明软膏,扶他林(北京诺华制药有限公司); 
1.2实验动物:昆明种小鼠; 
1.3仪器:热板测痛仪。 
2方法与结果 
2.1对醋酸致痛小鼠的镇痛作用 
取小鼠24只,随机将小鼠分成4组,每组6只。分别为空白组,基质组,本发明乳膏组,扶他林组。实验前24h,用刀片剃去所有小鼠腹部面积约4cm2的毛,于小鼠腹部涂抹药物适量,1次/h,共4h。各组于末次给药30min后,分别按0.1ml/10g体重腹腔注射0.6%的醋酸溶液,立即观察并记录15min内的扭体次数。取各给药组的平均数与赋形剂组比较进行统计学测验,见表3。 
表3本发明软膏对醋酸致痛小鼠的镇痛作用(n=6,X±SD) 
Figure BSA00000678152700041
与空白组比较,*:P<0.05,具有显著性差异;**:P<0.01,具有极显著性差异。 
结果表明与空白组比较,本发明乳膏可明显抑制醋酸所致的小鼠疼痛程度P<0.01。本发明乳膏与扶他林作用相近。 
2.2热板测痛法 
取雌性小鼠18只,随机将小鼠分成3组,每组6只。分别为基质组,本发明乳膏组,扶他林组。实验前24h,用刀片剃去所有小鼠腹部面积约4cm2的毛,测定各组小鼠于55℃热板上首次出现舔咬后足的时间。然后小鼠腹部涂抹药物适量,1次/h,共4h。各组于末次给药30min后,将小鼠置于55℃热板上测定首次出现舔咬后足的时间。超过60秒仍无舔咬者作60秒记录。取各给药组的平均数与赋形剂组比较进行统计学测验,见表4 
表4本发明软膏对热板致痛小鼠的镇痛作用(n=6,X±SD) 
Figure BSA00000678152700042
与基质组比较,*:P<0.05,具有显著性差异;**:P<0.01,具有极显著性差异。 
结果表明与空白组比较,本发明乳膏可明显抑制热板所致的小鼠疼痛程度P<0.05。本发明乳膏与扶他林作用相近。 
具体实施方式
本发明人在研究消炎镇痛乳膏时,进行了大量的摸索与深入研究。发现京尼平苷具有良好的消炎镇痛作用;使用肉豆蔻酸异丙酯一方面可作为渗透促进剂,大大提高了京尼平苷的渗透量,促进京尼平苷的经皮吸收,另一方面能够打开皮肤角质层间隙,有效改善京尼平苷的累积渗透量,提高药物的疗效;聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油具有合适的HLB值,以之作为乳化剂,制备而得的乳膏稳定性良好,不易发生油水分离,同时具有一定的促进京尼平苷渗透的作用;使用辛酸癸酸甘油三酯,可以大大降低乳膏的油腻感和粘滞感,使乳膏易于涂布和清洗。月桂氮卓酮可以打开皮肤角质层细胞间的紧密连接,促进京尼平苷的透皮吸收;油酸与月桂氮卓酮进行复配,可以使促吸收作用大幅增加,同时,油酸具有调节制剂pH的作用,防止乳膏对皮肤刺激过大。单硬脂酸甘油酯,十八醇作为稠度调节剂。甘油作为保湿剂。对羟基苯甲酸乙酯作防腐剂和抑菌剂。 
在本发明中,所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接的加强制剂性能的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的,包括渗透促进剂,稠度调节剂,保湿剂,防腐剂及其他。其中渗透促进剂为油酸、月桂氮卓酮等;稠度调节剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇等;保湿剂为甘油等;防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯等。 
下面通过具体的实施例进一步描述本发明,但并没有限制本发明的范围。 
实施例1 
Figure BSA00000678152700051
制备过程: 
(a)把油相成分:单硬脂酸甘油酯,十八醇,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯,聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,月桂氮卓酮置于80℃水浴溶解,保温; 
(b)把水相成分:京尼平苷,甘油,去离子水置于80℃水浴溶解,保温; 
(c)持续搅拌下,将(b)项缓缓加入(a)项中; 
(d)继续搅拌(c)项,自然冷却到25℃,停止搅拌,分装,得消炎镇痛乳膏。 
实施例2 
制备过程: 
(a)把油相成分:单硬脂酸甘油酯,十八醇,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯,聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,油酸,月桂氮卓酮置于80℃水浴溶解,保温; 
(b)把水相成分:京尼平苷,甘油,去离子水置于80℃水浴溶解,保温; 
(c)持续搅拌下,将(b)项缓缓加入(a)项中; 
(d)继续搅拌(c)项,自然冷却到25℃,停止搅拌,分装,得消炎镇痛乳膏。 
实施例3 
Figure BSA00000678152700062
制备过程: 
(a)把油相成分:单硬脂酸甘油酯,十八醇,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯,聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,油酸,月桂氮卓酮置于80℃水浴溶解,保温; 
(b)把水相成分:京尼平苷,甘油,,对羟基苯甲酸乙酯去离子水置于80℃水浴溶解,保温; 
(c)持续搅拌下,将(b)项缓缓加入(a)项中; 
(d)继续搅拌(c)项,自然冷却到25℃,停止搅拌,分装,得消炎镇痛乳膏。 
实施例4 
制备过程: 
(a)把油相成分:单硬脂酸甘油酯,十八醇,肉豆蔻酸异丙酯,辛酸癸酸甘油三酯,聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油,油酸,月桂氮卓酮,置于80℃水浴溶解,保温; 
(b)把水相成分:京尼平苷,甘油,对羟基苯甲酸乙酯,去离子水置于80℃水浴溶解,保温; 
(c)持续搅拌下,将(b)项缓缓加入(a)项中; 
(d)继续搅拌(c)项,自然冷却到25℃,停止搅拌,分装,得消炎镇痛乳膏。 
乳膏制备工艺流程见附图2。
附图说明:
图1是处方中有无肉豆蔻酸异丙酯的渗透量比较图。A:最优处方中去除肉豆蔻酸异丙酯后的渗透量;B:最优处方的渗透量。 
图2是乳膏制备工艺流程图。 

Claims (10)

1.一种消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份的乳膏含有0.25-5重量份的京尼平苷。
2.根据权利要求1所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份的乳膏含有0.25-5重量份的京尼平苷,4-8重量份的肉豆蔻酸异丙酯作为经皮渗透促进剂。
3.根据权利要求2所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份的乳膏含有0.25-5重量份的京尼平苷,4-8重量份的肉豆蔻酸异丙酯,1-2重量份的辛酸癸酸甘油三酯,5-7重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油。
4.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,还含有药学上可接受的渗透促进剂,所使用渗透促进剂为油酸,月桂氮卓酮,或其组合,渗透促进剂在100重量份的乳膏中的含量为2-7重量份。
5.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,还含有药学上可接受的稠度调节剂,所使用稠度调节剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇,或其组合,稠度调节剂在100重量份的乳膏中的含量为6-20重量份。
6.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,还含有药学上可接受的防腐剂,所使用防腐剂为山梨醇,苯甲酸,对羟基苯甲酸乙酯,防腐剂在100重量份的乳膏中的含量为为0.05-0.3重量份。
7.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,还含有药学上可接受的保湿剂,所使用保湿剂为甘油,保湿剂在100重量份的乳膏中的含量为为10-12重量份。
8.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份乳膏中包括:
0.5重量份的京尼平苷;
8重量份的肉豆蔻酸异丙酯;
2重量份的辛酸癸酸甘油三酯;
6重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油;
6重量份的单硬脂酸甘油酯;
8重量份的十八醇;
5重量份的月桂氮卓酮
10重量份甘油。
9.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份乳膏中包括:
0.5重量份的京尼平苷;
4重量份的肉豆蔻酸异丙酯;
2重量份的辛酸癸酸甘油三酯;
5重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油;
6重量份的单硬脂酸甘油酯;
12重量份的十八醇;
2重量份的油酸;
5重量份的月桂氮卓酮
10重量份甘油。
10.根据权利要求3所述的消炎镇痛乳膏,其特征在于,每100重量份乳膏中包括:
0.5重量份的京尼平苷;
6重量份的肉豆蔻酸异丙酯;
2重量份的辛酸癸酸甘油三酯;
5重量份的聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油;
6重量份的单硬脂酸甘油酯;
8重量份的十八醇;
2重量份的油酸;
3重量份的月桂氮卓酮。
0.1重量份的对羟基苯甲酸乙酯
10重量份甘油。
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