CN1187352A - 含原人参二醇组分皂甙的药物组合物,其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了含有原人参二醇组皂甙的新的药物组合物,其制备方法及该组合物在预防和治疗因自然或化学突变、自由基氧化损伤,或物理损伤如阻塞性缺血引起的细胞、组织或器官病理改变中的应用。

Description

含原人参二醇组分皂甙的药物组合物，其制备方法及应用

本发明涉及含有原人参二醇组皂甙的新的药物组合物，其制备方法及该组合物在预防和治疗因自然或化学突变、自由基氧化损伤或物理损伤如阻塞性缺血引起的细胞、组织或器官病理改变中的应用。

人参(panax gingseng)、西洋参(panax quinquefolium)、和三七(panaxnotoginseng)等均属于五加科人参属植物，这些植物的几乎所有部分，如根、根茎、花、果实和茎叶都含有许多种人参皂甙。近十多年来，已对这些人参属植物的皂甙进行了深入地研究，发现人参皂甙，特别是达玛烷型皂甙不仅含量丰富，而且具有十分广泛的生物学活性。

按照人参皂甙的极性的不同，可将其分为两个大的组分。一般说来，基于硅胶薄层层析分析结果，其中Rf值在相应Re(人参皂甙单体中的一种)以下的为极性较大的组分，称为组分I；Rf值在相应Re处及其以上的为极性较小的组分，称为组分II。总皂甙中不同组分的生理学活性不尽相同，有的甚至完全相反。因此，将人参属植物的总皂甙分离成不同组分，将有利于对不同组分的合理开发和利用，而且也便于进一步分离和纯化单体皂甙。

基于人参属植物总皂甙的单体成分，人参总皂甙的组分I主要由人参皂甙-Ro、-Rb₁、-Rb₂、-Rb₃、-Rc和-Rd中的几种或所有单体的混合物组成，而组分II则主要由人参皂甙-Re、-Rg₁、-Rg₂、-Rg₃、-F₂、-Rf、-RF₁₁、-RT₅、及极微量-Rh₁和Rh₂中的几种或所有单体的混合物组成。

如果以人参根总皂甙为原料制备组分I，即所谓人参根二醇组皂甙，可得到主要由-Ra₁、-Ra₂、-Ra₃、-Rb₁、-Rb₂、-Rb₃、-Rc、-Rd等单体组成的混合物；制备组分II，则得到所谓人参根三醇组皂甙，即主要由人参皂甙单体-Re、-Rf、-Rg₁、-Rg₂、-Rg₃、-Rh₁等单体组成的混合物。如以西洋参茎叶总皂甙为原料，制备上述组分I，即西洋参茎叶二醇组皂甙，可得到主要由人参皂甙-Rb₂、-Rb₃、-Rc、-Rd等单体组成的混合物；制备组分II，则得到西洋参茎叶三醇组皂甙，即主要由人参皂甙-Re、-Rg₁、-Rg₂、-PF₁₁、-R_T5、-F₂等单体组成的混合物。如以三七总皂甙为原料制备组分I，即所谓三七中原人参二醇组皂甙或称Rb组(族)，可得到主要由人参皂甙-Rb₁、-Rb₂、-Rd和三七皂甙R₁等单体组成的混合物；制备组分II，即所谓三七中原人参三醇组皂甙或称Rg组(族)，则得到主要由人参皂甙-Re、-Rg₁、-Rg₂、-Rh₁和-Rf等单体组成的混合物。

研究发现，人参二醇组皂甙(panaxadiol saponin，PDS)具有抗突变、抗自由基、抗氧化及保护生物膜和细胞结构等多种功能(林桦等，人参二醇组皂甙对休克细胞的保护作用及其机理的实验研究，白求恩医科大学学报，18(2)：123-125，1992；卢光等，人参茎叶总皂甙对环磷酰胺诱发小鼠骨髓细胞微核形成的影响，卫生毒理学杂志，4(3)：176，1990；赵雪俭等，人参二醇组皂甙对内毒素休克小鼠组织过氧化脂质的影响，白求恩医科大学学报，16(4)：342，1990)。

此外，有人发现，自三七植物中提取的原人参二醇型皂甙(或称Rb组皂甙)对结扎冠脉家兔心肌梗塞的心电图有显著改善作用，并可见用药动物的心肌梗塞面积有所缩小，而原人参三醇型皂甙(或称Rg组皂甙)则未见有这些效应。而且，三七Rb组和Rg组原人参皂甙的镇痛效果也显著不同(饶曼人等，三七皂甙Rg、Rb对心肌缺血的影响，人参属植物学术会议论文，89年9月，昆明；王俐文等，贵州医药，1989年第一期，第14页)。这里所说的原人参二醇型皂甙和原人参三醇型皂甙及其皂甙元分别为原人参二醇和三醇皂甙元(参见共同待批中国专利申请No.98100070)。因此，为了更深入地研究和更充分地开发与利用人参属植物适当部分的生物学活性成分，建立并完善以低成本、高产率，并简便快捷地分离人参总皂甙的两大组分的方法是十分必要的。

共同待批中国专利申请No.98100070公开了一种以碱金属氢氧化物沉淀法分离制备原人参二醇组皂甙的方法，该方法大大简化了原人参二醇组皂甙的分离纯化步骤，降低了有机溶剂的用量，提高了分组皂甙的收率，从而为工业化大规模生产原人参二醇组皂甙提供了可能性。鉴于上述关于原人参二醇组分皂甙生物学作用的基础研究发现，如何将原人参二醇组分皂甙混合物开发成一种新的药物，是天然药物研究，特别是基于人参属天然植物的天然药物生产领域中的一个重要课题。本发明人基于大量动物试验研究，现已完成了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种含原人参二醇组皂甙的药物组合物，该组合物包含原人参二醇组分皂甙，和一种或多种医药上可接受的载体或稀释剂。

根据本发明这一目的的一个优选实施方案，其中所说的原人参二醇组分皂甙含有选自-Ra₁、-Ra₂、-Ra₃、-Rb₁、-Rb₂、-Rb₃、-Rc、-Rd的一种或多种人参皂甙单体。

根据本发明这一目的的一个优选实施方案，其中所说的原人参二醇组分皂甙基本上是按照共同待批中国专利申请98100070中所述的方法制备的。

根据本发明这一目的的一个优选实施方案，所说的药物组合物除含有作为基本活性成分的原人参二醇组分皂甙外，还含有具有相似或协同作用的一种或多种天然式合成的其他活性成分或其混合物。

根据本发明这一目的的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物适于体外给药的单位剂量形式的。

根据本发明这一目的的一个特别优选的实施方案，其中所说的药物组合物是单位剂量形式的注射液。

本发明的另一个目的是提供一种制备含原人参二醇组分皂甙的药物组合物的方法，该方法包括将原人参二醇组分皂甙与一种或多种医药上可接受的载体或稀释剂或其他辅助成分相混合。

根据本发明这一目的的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物中可加入或不加入一种或多种具有相似或协同作用的天然或合成的其他活性成分或其混合物。

本发明的再一个目的是提供本发明的含原人参二醇组分皂甙的药物组合物在抗突变和抗自由基氧化作用中的应用。

本发明涉及以人参属植物的总人参皂甙为原料，分离并纯化原人参二醇组分皂甙(组分I)的方法，和含有所说的原人参二醇组分皂甙的药物组合物，以及它们分别在预防和治疗因基因突变、自由基氧化损伤或物理损伤引起的人或动物的病理状态中的应用。

如前所述，包括人参、西洋参和三七在内的五加科人参属植物的根、根茎、茎叶、花和果实中均含有丰富的人参皂甙，特别是达玛烷型皂甙。目前，已从这些植物中分离并鉴定了多种达玛烷型四环三萜化合物，并已对它们的化学结构、理化性质及生物学功能进行了广泛的研究。根据这类化合物在硅胶薄层层析(TLC)中的迁移行为(Rf值)，用适当的有机溶剂洗脱后，可将总皂甙分离成前述组分I和组分II两个基本组分。从而，为进一步纯化其中的个别单体提供起始材料，并为这些组分的生物学活性和临床应用研究提供基本材料来源。

为了制备富含原人参二醇组分皂甙的混合物，首先按本领域技术人员熟知的方法，从人参属植物，如人参、西洋参或三七的适当部分，如根、根茎、茎叶、花或果实中提取人参总皂甙。

以各种可能来源的人参总皂甙为起始材料制备人参皂甙组分I和组分II。为此，首先在室温下将总皂甙溶解于过量的含水低级醇中，用适当的过滤材料过滤以除去不溶性的成分，得到滤液A。同时将一定量的强碱如碱金属氢氧化物溶解于尽可能少的水中，并在其中加入含水低级醇制得强碱的醇溶液B，并以该溶液作为继后实验中的沉淀剂。室温搅拌下将溶液B缓慢滴加到上述滤液A中，此反应过程中不断有沉淀析出。静止0.5-1小时，直到不再有新的沉淀物析出，即可将此沉淀物通过适当的滤器进行简单地过滤。由于富含人参二醇组皂甙的部分相对极性较大，而且亲水性相对较小，因此用适当浓度的强碱的醇溶液处理总皂甙后，其中主要由-Ro、-Rb₁、-Rb₂、-Rb₃、-Rc、-Rd组成的结合糖较多的单体混合物，即富含原人参二醇组分便首先从反应混合物中沉淀析出，而主要由-Re、-Rg₁、-Rg₂、-Rg₃、-F₂、-Rf组成的结合糖较少的单体混合物，即富含原人参三醇组皂甙则仍溶解于所说的强碱的醇溶液中。从而，可基本上以高收率由人参总皂甙制得富含原人参二醇组皂甙和富含原人参三醇组皂甙。

根据一个优选实施方案，用于分离上述组分I和组分II的起始材料较好是西洋参茎叶总皂甙和人参茎叶总皂甙。用于溶解总皂甙的醇是含有1-5个碳原子的低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或戊醇，但优选的是乙醇。所用乙醇的浓度应大于85％。根据本发明的优选实施方案，用于分离总皂甙各组分的强碱醇溶液较好是碱金属氢氧化物的醇溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾的乙醇溶液。其中碱金属氢氧化物的浓度一般在0.01至10％(W/V)范围内，较好为0.1至5％，最好为0.3至1％(W/V)。用于制备沉淀剂碱金属氢氧化物醇溶液的醇较好是乙醇、丙醇或正丁醇，且优选浓度≥90％的乙醇溶液。

为了进一步纯化按上述方法制备的人参皂甙组分I的粗提取物，首先在所得粗提取物的水溶液中按照大约0.05至5％，较好约0.3至2％(W/V)的比例加入如上文所述的醇碱溶液B，充分混匀后可见有部分沉淀析出。然后用布氏漏斗减压过滤或用烧结的玻璃滤器过滤，收集沉淀物，并加水溶解之，然后加于强酸型离子交换树脂，例如101强酸型阳离子交换树脂柱上，用3-5倍柱床体积的水洗脱。收集洗脱液用脱色阴离子树脂脱色，用水洗脱后将洗脱液浓缩至干，得到精制的人参皂甙组分I，即人参二醇组皂甙固体物。

由于这一新的方法省略了繁复的有机溶剂(正丁醇/乙酰乙脂)萃取步骤，因此不仅简化了分离提取工艺，而且节省了有机溶剂，大大降低了生产成本，从而使人参总分组皂甙的大规模工业化生产成为可能。特别是，经反复实验室规模的制备实践证实，以这一方法制备原人参二醇组的产物回收率高于以前通常使用的有机溶剂萃取工艺的产物回收率。

本发明进一步涉及一种药物组合物，该组合物含有作为活性成分的原人参二醇组皂甙，和一种或多种医药上可接受的载体和/或稀释剂，以及其他辅助成分。可以按照制药工业中已知的方法将按上述方法制备的人参皂甙组分I与一种或多种医药上可接受的载体或稀释剂按适当比例混合，制成本发明的药物组合物。可将所说的组合物配制成可供静脉内、肌肉内、腔腹内、脑脊髓腔内注射给药的注射液，或者制成适于口服给药的片剂、粉剂、丸剂、溶液剂和悬浮剂，以及适于局部给药的喷雾剂、霜剂、软膏、酏剂和栓剂。

为了制备适于胃肠道外途径给药的溶液剂，例如可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液，或者低浓度(例如1-100mM)磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为载体或稀释剂。可以在这些胃肠道外给药的制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠等作为防腐剂。并且在这些剂型中，还可以含有其他适用的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及分散剂或表面活性剂。

在制备适于口服给药的片剂、粉末剂、胶囊剂或栓剂时，可以使用蔗糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。可以使用制药工业中已知的方法和辅助成分制备微胶囊或脂质体包裹剂。

在局部给药的情况下，可将按照本发明方法制备的原人参二醇溶解于含水介质或其他适当的载体或基质中，与上述各种适用的辅助成分，如超氧化物歧化酶(SOD)等自由基清除剂及适当的皮肤渗透剂或吸收促进剂如二甲基亚砜或朝桂氮卓酮混合，制成喷雾剂。另外，也可以将本发明的药物组合物加在化妆品工业中已知的基质中制成乳剂、霜剂、洗剂、面膜、软膏等制成的皮肤保护剂。这样的皮肤保护剂除具有常规化妆品的功能外，还具有预防和/或治疗局部组织的自由基氧化损伤或放射损伤的功能，以及刺激皮肤局部(如面部)表皮细胞增殖，防止皮肤老化皱缩的功能，同时也是全身给药的另一种辅助途径。

根据使用目的的不同，本发明的药物组合物中除含有作为基本活性成分的上述人参二醇组皂甙或人参三醇组皂甙外，还可含有一种或多种其他具有相同或相似生物学活性，具有辅助或协同作用的天然或合成的药物成分或其混合物。例如用于抗肿瘤目的时，可在本发明的药物组合物加入具有辅助或协同抗肿瘤作用的中草药提取物或合成的化学抗肿瘤药物或它们的混合物。

可根据待治疗病人的实际情况，选用经胃肠道途径或胃肠道外途径给药。但为了提高药物的利用率，加速药物的吸收，并尽快达到预期的治疗效果，推荐的优选给药途径是胃肠道外途径注射给药，例如静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射及脑脊髓腔内注射给药，但最好静脉内或肌肉内注射给药。

一般说来，本发明药物组合物中人参组二醇皂甙的肌肉注射给药用药量为0.1至100mg/kg体重/天，较好为1至50mg，最好5-30mg。当然，确切的用量剂量应根据待治疗的病症或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重、待治疗病人对所用药物的敏感性及给药方式等因素由临床医生来确定。

以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变均将落入本发明待批权利要求范围内。

实施例1

西洋参茎叶分组皂甙的制备

称取西洋参茎叶总皂甙100g(大连天马制药有限公司生产)，并溶解于1000ml 95％乙醇溶液中，室温下缓慢搅拌使之充分溶解，然后用常规过滤装置过滤，除去不溶物，得到滤液A。仔细称取氢氧化钠5.0g溶解于15.0ml水中，充分溶解后向所得溶液内加入1000ml 95％乙醇，混匀后得到0.5％(W/V)氢氧化钠乙醇溶液B。持续搅拌下，将所得乙醇钠溶液B缓慢加入到上述滤液A中，渐渐有絮状沉淀物生成。将该混合物于温室下静止24小时后，用布氏漏斗或G3漏斗减压过滤。分别收集沉积于滤板上的沉淀物和装入吸滤瓶内的滤出液，即得到人参皂甙组分I(沉淀物)和组分II(滤出液)的粗提取物。

在上述组分I粗提取物中加入100ml蒸馏水，加热并搅拌使之充分溶解。然后于持续搅拌下，缓慢加入1000ml如上所述的0.5％氢氧化钠醇溶液，将所得混合物室温放置约12小时。用玻璃滤器真空过滤后，收集沉淀物并将其溶解于400ml蒸馏水中。将此溶液通过101强酸型阳离子交换树脂纯化并通过脱色阴离子树脂脱色，用蒸馏水洗脱。在硫酸镁上方将洗脱液减压浓缩至干，得到精制的人参皂甙组分I白色粉末，产率40.3％。经用TLC分析(在硅胶G薄层板上用正丁醇/乙酸乙酯/水(4∶1∶2)展开)，并用标准品作为对照，证明所得产物中含有-Rb₂、-Rb₃、Rc、-Rd皂甙单体，据此可确认其为西洋参茎叶二醇组皂甙混合物。

实施例2

西洋参茎叶分组皂甙的制备

以西洋参茎叶总皂甙(100g，大连天马制药有限公司生产)为起始材料，基本上按照实施例1所述的方法分别制备组分I和组分II。所不同的是，将100g总皂甙溶于1000ml 95％乙醇中并过滤除去不溶物后，在澄清的滤液内缓慢加入基本上按实施例1中所述方法制备的浓度为0.2％(V/V)的氢氧化钠乙醇溶液(将2.0g NaOH溶解于10.0ml蒸馏水中，然后加入1000ml 95％乙醇，充分混匀后制成0.2％(W/V)NaOH-EtOH溶液)。TLC分析显示，所得组分I，即西洋参茎叶二醇组皂甙的产率为33.6％；组分II，即西洋参茎叶三醇组皂甙(包括拟人参皂甙-RF₁₁和-RT₅)的产率为35.8％。

实施例3

人参茎叶分组皂甙的制备

基本上按照实施例1中所述的方法，以人参茎叶总皂甙为起始材料(100g，吉林省长白市第二药厂生产)制备组分I和组分II，其中组分I产率为13.0％；组分II产率为69.8％。经TLC分析(在硅胶G薄层板上，用正丁醇/乙酸乙酯/水(4∶1∶2)展开)表明纯化精制后的组分I中主要成分为人参皂甙-Rb₁、-Rb₂、-Rc、-Rd，故可确定其为人参茎叶二醇组皂甙混合物；组分II中则主要由人参皂甙-Re、-Rg₁、-Rg₂、-Rf组成，故可确定其为人参茎叶三醇组皂甙混合物。

实施例4

三七根分组皂甙的制备

基本上按照实施例1中所述的方法，以三七根总皂甙(100g，白求恩医科大学化学教研室制备)为起始材料，分别制备组分I和组分II。不同的是，将100g三七总皂甙溶于1000ml 95％乙醇溶液中并过滤除去不溶物后，在所得澄清的滤液内缓慢加入基本上按实施例1中所述方法制备的浓度为1％的氢氧化钠乙醇溶液(将100g氢氧化钠溶解于20.0ml蒸馏水中，然后加入1000ml 95％乙醇，充分混匀后制成1.0％(V/V)NaOH-EtOH溶液)。TLC分析显示，所得组分I，即三七原人参二醇组皂甙主要由人参皂甙-Rb₁、-Rb₂、-Rd和三七皂甙R4组成，产率38.9％；所得组分II，即三七原人参三醇组皂甙主要由人参皂甙-Re、-Rg₁、-Rg₂、-Rh₁和-Rf组成，产率41.2％。

实验实施例1

原人参二醇组皂甙(PDS)对雄性小鼠生殖细胞非程序DNA合成(UDS)的抑制作用

在甲基磺酸甲脂(MMS，Merck Co.)诱发生殖细胞非程序DNA合成(UDS)的雄性小鼠(C57 BL/6J)模型中观察PDS对生殖细胞UDS的抑制作用。实验结果表明，MMS可显著地诱导雄性小鼠的UDS反应。于注射MMS之前腹腔内注射PDS 15mg/0.2ml，发现可明显地抑制小鼠精子的UDS，而在投用MMS之后腹腔注射PDS(15mg/0.2ml)则对MMS诱发的UDS无明显影响。因此推测，PDS可抑制MMS诱发的原发性DNA合成障碍，即PDS可阻止诱变剂对细胞核内遗传物质的损伤。

本实验还观察到，PDS与MMS同时给药的抑制效果比预前投用PDS的效果差，因而推测PDS抗DNA损伤可能是通过诱导细胞内某些生物学过程间接起作用的，并且可能与PDS的清除自由基和抗氧化活性有关。实验实施例2

参二醇组分皂甙对小鼠心肌营养性血流量的影响

按照已描述的方法(李仪奎，中药药理实验方法学，114，上海科技出版社，1991)，观察原人原二醇组皂甙混合物(由西洋参叶提取)的注射液对小鼠心肌营养性血流量的影响。

昆明种小鼠50只(体重21-24g)随机分成5组，其中两实验组分别按每公斤体重50和100mg腹腔注射西洋参叶二醇组皂甙注射液(白求恩医科大学天然药物化学研究室提供，批号960105)，阴性对照组给予生理盐水(10mg/kg)、两阴性对照组分别给予异丙肾上腺素(5mg/kg，上海天丰药厂出品，批号950502-1)和人参皂甙单体Rb3(45mg/kg)。给药后20分钟经尾静脉注射RbCL(由中国科学院原子能研究所提供，比放射活性166.7mci/g)生理盐水溶液(16000cpm/分)。注射后30处死动物，取出心脏，剪去心房并剪开心腔，用水清洗后置入试管内，在FJ-2101型Υ计数器上测定放射强度并记录之。得到下列表1所示的结果：表1  西洋参叶二醇组皂甙注射液对小鼠心肌营养性血流量(R6摄取量)的影响

                                        (X±5D)组别                Rb摄取量(cpm/min)    摄取增减率(％)对照组               423.8±62.1             -异丙肾上腺素组       521.3±91.4             +23.0西洋参叶二醇组皂甙50mg/kg              483.8±65.7             +18.9100mg/kg             538.7±69.6             +27.1Rb 45mg/kg           512.8±74.4             +21.0与对照组比较，  ^*P＜0.05，^**P＜0.01

从上表中可以看出，西洋参二醇组皂甙注射液(50-100mg/kg)可使小鼠心肌营养性血流量(Rb摄入量)明显增加。腹腔注射西洋参二醇组皂甙中的主要单体皂甙Rb3，也可显著增加心肌Rb摄入量，表明西洋参二醇组皂甙增加小鼠心肌营养性血流量作用主要与其中所包含的Rb3单体有关。实验实施例3

参二醇组皂甙对犬实验性心肌梗塞的影响

以实验性心肌梗塞的杂种犬作为动物实验模型，观察本发明的的原人参二醇组皂甙(由西洋参叶中提取)对实验性心肌梗塞后动物血清中肌酸磷酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(CDH)活性，以及血清脂肪酸(FFA)含量的影响，同时，间接估测用药前后心肌梗塞区的面积，以估计原人参二醇组皂甙对实验性缺血心肌的保护作用。

将西洋参叶二醇组皂甙注射液(100mg/2ml，白求恩医科大学天然药物化学研究室提供)加生理盐水稀到适当浓度(总容积刚好超过过多通道电子蠕动泵)备用。将体重12-15kg的健康杂种犬30只随机分成5组(每组6只)。假手术组(阴性对照组)注射生理盐(4ml/kg)、梗塞对照组(模型对照组)注射生理盐水(4ml/kg)、阳性药物对照组投用维拉帕米5mg/kg，实验组投用剂量分别为10和20mg/kg的西洋参二醇组皂甙注射液。

注射后，于麻醉状态下切开动物胸腔，暴露心脏并剥离冠状动脉左前降支的2-3个分支并结扎之，应尽可能使心肌梗塞范围保持一致。静止20分钟后，结扎左前降支，并立即通过右股静脉穿刺输注上述实验和对照药物或生理盐水。约6小时后自左股动脉取血，并用COBAS-FARK型自动生化分析仪检测血清中CK和LDH活性，同时用一次提取比色法估测血清FFA含量。然后，取出动物心脏并将左心室横切成厚度约3-4mm的切片。将组织切片置于氯化硝基四氮唑兰磷酸缓冲液中，于37C恒温水浴，当梗塞区界线明显时，切下着色的梗塞区心肌并称重，以梗塞区心肌占左心室湿重的百分比计算梗塞范围。结果如下列表2所示。表2  西洋参叶二醇组皂甙注射液对犬实验性心肌梗塞的梗塞面积、CK和LDH活性及FFA含量的影响

                                                  (X±5D)组别      梗塞面积           CK            LDH          FFA

       (％)             (U/L)         (U/L)        (Eq/L)假手术组    -              746±135     69.0±16.1     323±52梗塞对照组  20.60±5.03    5148±928    314.2±96.7    798±24维拉帕米组  10.00±2.12    2661±592    120.9±69.1    390±19实验组(二醇组皂甙)10mg/kg    11.20±3.30     3672±527    218.8±34.6    558±1820mg/kg    9.11±2.43      2244±765    106.6±35.8    512±21与假手术组比较，  P＜0.01与梗塞对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

从表2所示结果可以看出，原人参二醇组皂甙可明显减少实验性心肌梗塞犬的心肌梗塞范围，并可明显降低通常作为心肌局部缺血之生化指标的血清CK和LDH的活性，表明原人参二醇组皂甙具有较强的抗心肌缺血作用。另外，血流动力学研究结果表明，原人参二醇组皂甙可改善心肌梗塞动物模型的心肌血流量、降低冠状动脉阻力、抑制梗塞后左心室内压变化最大速率的降低，并升高左心室舒张末血压(数据未示出)。这些血流动力学研究结果进一步提示，在投用本发明的原人参二醇组皂甙药物组合物后，梗塞后心肌的供血状态及心肌功能均得到明显改善。

Claims (9)

1.一种药物组合物，所说的组合物基本上由原人参二醇组分皂甙和一种或多种医药上可接受的载体或稀释剂组成。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所说的原人参二醇组分皂甙含有选自-Ra₁、-Ra₂、-Ra₃、-Rb₁、-Rb₂、-Rb₃、-Rc、-Rd的一种或多种人参皂甙单体。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中所说的原人参二醇组分皂甙基本上是按照共同待批中国专利申请98100070中所述的方法制备的。

4.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所说的药物组合物除含有作为基本活性成分的原人参二醇组分皂甙外，还含有具有相似或协同作用的一种或多种天然或合成的其他活性成分或其混合物。

5.根据权利要求1至4中任何一项的药物组合物，其中所说的药物组合物是适于胃腸道外给药的单位剂量形式的。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中所说的药物组合物是单位剂量形式的注射液。

7.一种制备含原人参二醇组分皂甙的药物组合物的方法，该方法包括将原人参二醇组分皂甙与一种或多种医药上可接受的载体或稀释剂或其他辅助成分相混合。

8.根据权利要求7的方法，其中所说的药物组合物中可加入或不加入一种或多种具有相似或协同作用的天然或合成的其他活性成分或其混合物。

9.根据权利要求1至5中任何一项的药物组合物，在预防和治疗因基因突变、自由基氧化损伤或物理损伤引起的人或动物的病理状态中的应用。