CN106539788B - 一种二芳基丁内酯类化合物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二芳基丁内酯类化合物的用途，所述的二芳基丁内酯类化合物具有通式Ⅰ所示化学结构：

Description

一种二芳基丁内酯类化合物的用途

技术领域

本发明涉及一种二芳基丁内酯类化合物的用途，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的代谢性疾病，目前已经成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重威胁人类健康的疾病，被WHO列为世界三大顽症之一。糖尿病时长期存在的高血糖，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。因此，降血糖药物可以治疗或缓解糖尿病。

研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂能够在寡糖与α-葡萄糖苷酶的结合位点和α-葡萄糖苷酶竞争性结合，抑制酶的活性，减少寡糖分解，从而延缓肠道对单糖特别是葡萄糖吸收，避免了餐后可能发生的血糖过高，达到预防和治疗糖尿病。它们同时还能减少低血糖的危险，对肝、肾功能也无明显毒副作用，因而具有独特的优势。研究表明，如果使用者饮食中碳水化合物占50％以上，则降血糖效果更为明显。美国学者的最新研究结果表明，在目前临床使用的各种主流的口服非胰岛素类降血糖药物中，只有ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类对提高早期2型糖尿病病人的血糖值回归正常的几率具有统计学意义。

因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物适用于以碳水化合物为主食的人群，尤其是中老年糖尿病患者，已第3次被亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降餐后血糖的一线药物。因此，本领域的技术人员迫切需要开发出一种有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降血糖药物。

牛蒡子是菊科植物牛蒡(Arctium Lappa L.)的干燥成熟果实，研究表明，牛蒡子提取物具有降血糖或治疗糖尿病的作用。发明人多年从事于研究中药牛蒡子抗糖尿病的药效物质基础和作用机制，并且也申请过一些相关专利，例如中国专利：200810208246.2、200510024933.5、200510025834.9、200410018283.9。在上述专利中发现，牛蒡子的提取物中的总木脂素类成分具有较好的降血糖作用，该总木脂素类成分中主要包括牛蒡苷、牛蒡苷元、罗汉松脂素、Lappaol A、Lappaol C、Lappaol F、Lappaol H、Arctignan E等化合物。但是在上述专利中，通常只研究了牛蒡子的提取物总体的降血糖效果，单一化合物的降血糖研究，目前只有牛蒡苷、牛蒡苷元的研究报道。

二芳基丁内酯类化合物Lappaol F在总木脂素类成分中的含量很小，不是主要活性成分，只是起到辅助作用，同时目前还没有单一的二芳基丁内酯类化合物Lappaol F在降血糖方面的研究报道，也没有对Lappaol F进行修饰的衍生物在降血糖方面的研究报道，并且也没有给出这方面的技术启示，更加没有二芳基丁内酯类化合物Lappaol F及其衍生物从α-葡萄糖苷酶抑制作用方面实现降血糖方面的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种二芳基丁内酯类化合物的用途，以拓宽二芳基丁内酯类化合物的应用范围。

本发明所述的二芳基丁内酯类化合物具有通式Ⅰ所示化学结构：

其中：

R1和R2各自独立选自氢、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO₂Ra、OSO₃Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基中的任意一种；

R3和R4各自独立选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；

本发明所述的二芳基丁内酯类化合物的用途，是指以通式Ⅰ所示的二芳基丁内酯类化合物中的至少一种作为唯一的活性成分用于制备降血糖药物。

所述降血糖药物优选为降餐后血糖的药物。

作为优选方案，所述二芳基丁内酯类化合物选自如下通式Ⅰ所示化合物，即：通式Ⅰ中，R1和R2各自独立选自羟基、ORa、OCOORa、OCORa中的任意一种，所述Ra为C1～C3烷基；R3和R4各自独立选自羟基、C1～C5烷基、C6～C9芳基、C1～C3烷氨基、C6～C9芳氨基中的任意一种。

作为进一步优选方案，所述二芳基丁内酯类化合物选自如下通式Ⅰ所示化合物，即：通式Ⅰ中，R1和R2同时选自羟基、ORa、OCOORa、OCORa中的任意一种，所述Ra为C1～C3烷基；R3和R4同时选自羟基、C1～C5烷基、C6～C9芳基、C1～C3烷氨基、C6～C9芳氨基中的任意一种。

作为更进一步优选方案，所述二芳基丁内酯类化合物选自如下结构式的化合物：

本发明所述的二芳基丁内酯类化合物可通过化学合成或/和从植物中提取得到，例如：所述的结构式为Ⅱ的化合物可直接从菊科植物牛蒡所含木脂素类化合物中进行分离纯化得到；然后对结构式为Ⅱ的化合物，利用本领域熟知的各种羟基衍生化反应进行化学修饰，得到结构式为Ⅱ的衍生物。

当然，本领域技术人员也可根据具体化学结构式，利用本领域的熟知手段进行人工合成制备本发明所述的二芳基丁内酯类化合物。

作为优选方案，从菊科植物牛蒡中分离制备所述结构式为Ⅱ的化合物(简称为：Lappaol F)的方法，包括如下步骤：

a)以牛蒡子为原料，将牛蒡子粉碎成粗粉后，加乙醇水溶液，进行回流提取1～3次，每次1～6小时；合并滤液，减压浓缩至无醇味，得流浸膏；将所得流浸膏静置至室温，倾除其上层液态部分，将余下部分混悬于水中，以有机溶剂(例如：乙酸乙酯)萃取至萃取液无色；合并萃取液，减压浓缩至浸膏，然后真空干燥(干燥温度可以为60℃)，得到牛蒡子总木脂素；

b)将牛蒡子总木脂素进行硅胶柱层析，分别以石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次洗脱，对得到的甲醇洗脱部位进行反向硅胶柱层析，以体积比为1:1的甲醇-水进行洗脱，然后经Sephadex LH-20精制，即得结构式为Ⅱ的化合物，即Lappaol F。

作为进一步优选方案，步骤a)中所述乙醇水溶液的质量分数为50～95％，每次提取所加入的乙醇水溶液的重量为原料重量的6～10倍。

作为进一步优选方案，步骤b)中，进行Sephadex LH-20精制时，采用体积比为1:1的氯仿-甲醇进行洗脱。

本发明所述降血糖药物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。

本发明通式Ⅰ的化合物在应用上也应涵盖该化合物的溶剂化或非溶剂化形式，因此，各结构式均包括具有所指明结构的化合物，包括其水合物或无水合形式。

本发明通式Ⅰ的化合物在应用上还可以以盐的形式，尤其是药学上可接受的盐的形式。

所述药学上可接受的盐，是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。

本发明所述活性成分的有效施用剂量可随所用的药物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。通常当本发明的活性化合物每天的日服用剂量为30-50mg/kg体重时，能得到令人满意的效果。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

本发明的研究结果显示：本发明所述的具有通式Ⅰ结构的二芳基丁内酯类化合物对α-葡萄糖苷酶具有优异的抑制作用，对自发性高血糖大鼠具有显著的降糖效果，这说明本发明所述的具有通式Ⅰ结构的二芳基丁内酯类化合物具有显著的降血糖作用，可以用于制备降血糖药物，尤其可用于制备降餐后血糖的药物；并且本发明所述的具有通式Ⅰ结构的二芳基丁内酯类化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用明显强于牛蒡子总木脂素，从而进一步说明本发明相对于现有技术，取得了显著性进步和出乎意料的效果。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

结构式为Ⅱ的化合物(简称：Lappaol F或化合物Ⅱ)的制备：

a)以牛蒡子10kg为原料，粉碎成粗粉后，加10倍量95wt％乙醇，回流提取2次，每次3h；合并滤液，减压浓缩至无醇味，得到流浸膏；将所得流浸膏静置至室温，倾除其上层液态部分，将余下部分混悬于水中，以乙酸乙酯萃取至萃取液无色；合并萃取液，减压浓缩成浸膏，然后在60℃下真空干燥，得到815.7g牛蒡子总木脂素；

b)将上述牛蒡子总木脂素进行硅胶柱层析，分别以石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次洗脱，对得到的甲醇洗脱部位进行反向硅胶柱层析，用体积比为1：1的甲醇-水进行洗脱；对洗脱液进行浓缩，得到Lappaol F粗品；然后经Sephadex LH-20精制，以体积比为1：1的氯仿-甲醇进行洗脱；对洗脱液进行浓缩，即得到78克淡黄色无定形粉末。

经测试分析得到：[α]D+13.5°；UVλmax ^MeOH nm：203(末端吸收)，230(sh)，282，显示该化合物有2,3-二苄基丁内酯的结构；

IR(KBr)cm^-1：3435(OH)，1752(γ-内酯羰基)，1605，1545(苯环)，进一步证明该化合物为木脂内酯类化合物；

EI-MS m/z(％)：715(M⁺+1)；

13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：128.5(C-1)，112.6(C-2)，146.9(C-3)，145.6(C-4)，132.7(C-5)，114.3(C-6)，34.7(C-7)，46.5(C-8)，179.1(C-9)，128.8(C-1ˊ)，113.0(C-2ˊ)，146.8(C-3ˊ)，145.6(C-4ˊ)，132.8(C-5ˊ)，114.3(C-6ˊ)，38.3(C-7ˊ)，41.2(C-8ˊ)，71.4(C-9ˊ)，130.9(C-1〞)，108.9(C-2〞)，146.7(C-3〞)，144.1(C-4〞)，116.7(C-5〞)，119.2(C-6〞)，87.9(C-7〞)，53.4(C-8〞)，63.9(C-9〞)，131.3(C-1〞ˊ)，108.9(C-2〞ˊ)，146.7(C-3〞ˊ)，144.1(C-4〞ˊ)，117.3(C-5〞ˊ)，119.2(C-6〞ˊ)，87.9(C-7〞ˊ)，53.4(C-8〞ˊ)，63.9(C-9〞ˊ)，55.9(OCH₃)，55.9(OCH₃)，55.8(OCH₃)，55.8(OCH₃)；

根据参考文献，可确定所得化合物为Lappaol F(即：化合物Ⅱ)。

实施例2

结构式为Ⅲ的化合物(简称：化合物Ⅲ，即Lappaol F的衍生物)的制备：

将1.0g Lappaol F溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在冰浴条件下缓慢滴加0.5mL乙酰氯，然后室温搅拌反应3小时，结束反应，向反应液中加入25mL水，搅拌使混合均匀后，减压浓缩，得到的固体用硅胶柱纯化，即得：0.8g白色固体，即为化合物Ⅲ。

经测试：EI-MS m/z(％)＝799(M⁺+1)。

实施例3

结构式为Ⅵ的化合物(简称：化合物Ⅵ，即Lappaol F的衍生物)的制备：

将1.0g Lappaol F溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺(体积比为1：1)组成的无水溶液中，然后加0.5mL氯甲基甲醚，室温搅拌反应3小时，结束反应，向反应液中加入适量水，搅拌使混合均匀后，减压浓缩；将得到的产物溶于20mL二氯甲烷与甲醇(体积比为1：1)形成的混合溶剂中，然后缓慢滴加0.5mL氯化亚砜，在室温下搅拌反应8h，减压浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱纯化；将纯化得到的产品溶于15mL乙醇中，然后滴加溴化亚砜，搅拌并回流反应3小时，滴加0.5mL甲胺，继续搅拌并回流反应4小时，结束反应，减压浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱纯化，得到0.46g中间体；将所得中间体溶于1M盐酸溶液中，搅拌并回流反应4小时，然后再缓慢滴加1M氢氧化钠溶液至pH＝10左右，继续搅拌并回流反应4小时，结束反应，用1M盐酸调节反应液的pH＝5左右，过滤，滤饼用胶柱纯化，即得到0.37g白色固体，即为化合物Ⅵ。

经测试：EI-MS m/z(％)＝713(M⁺+1)。

实施例4

二芳基丁内酯类化合物对于α-葡萄糖苷酶的抑制试验

1、药物与试剂

化合物Ⅱ(Lappaol F)、化合物Ⅲ、化合物Ⅵ和牛蒡子总木脂素，制备方法见实施例1-3；拜唐平，购自拜耳医药保健有限公司，批号为109149；4硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(pNPG)，购自Sigma公司，批号为10107924；α-葡萄糖苷酶，购自Sigma公司，批号为0641371；牛血清白蛋白、考马斯亮兰，均购自南京建成生物工程研究所，批号为20070717；无水碳酸钠，购自上海虹光化工厂，分析纯，批号为071014。

2、仪器

Synergy 2酶标仪，美国BioTek公司产品；T10basic匀浆机，德国IKA公司产品；-70℃低温冰箱，英国New Brunswick Scientific公司产品。

3、实验方法

以pNPG为底物，碳酸钠溶液为终止液，酶标仪405nm测定生成硝基苯酚吸光值间接反映α-葡萄糖苷酶的活性，经过优化后酶促反应在96孔板上进行，磷酸盐缓冲液(0.1mM，pH＝6.8)140μL，0.125mg/Mlα-葡萄糖苷酶20μL，相应浓度的药物稀释液20uL，37℃孵育10min，加入14.50mM pNPG 20μL，37℃孵育10min，加入100μL 1M Na₂CO₃溶液，在405nm检测在酶的作用下释放出的硝基苯酚的量。

4、测定二芳基丁内酯类化合物在不同浓度下对α-葡萄糖苷酶的抑制率

将阳性对照药拜糖平、化合物Ⅱ(Lappaol F)、化合物Ⅲ、化合物Ⅵ分别溶于缓冲溶液配制成10mg/mL的母液并用磷酸缓冲液稀释成5个浓度梯度：5mg/mL、2mg/mL、1mg/mL、0.5mg/mL、0.2mg/mL，分别在上述酶促反应体系中测定每一个浓度下的抑制率，如下所示共设abcd四种不同孔；每张板上：a和b设6个复孔，c设3个复孔，d设1孔，酶标仪测405nm处的OD值：

a：空白孔：缓冲液+酶液+底物+终止液。

b：空白对照孔：缓冲液+终止液。

c：反应孔：缓冲液+酶液+药物+底物+终止液。

d：反应对照孔：缓冲液+酶液+药物+终止液。

抑制率(％)＝(a-c+d)/(a-b)×100％。

5、二芳基丁内酯类化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用

药物对α-葡萄糖苷酶的抑制率如表1所示，拜糖平对α-葡萄糖苷酶的最大抑制率分别为98.1±5.4％，证明此模型有效可靠。化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ都具有比较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且药物浓度与抑制率有较好的线性关系(见表1)。牛蒡子总木脂素虽对α-葡萄糖苷酶有一定程度的抑制作用，但抑制效果明显弱于前几者。

表1各组分在不同浓度下对α-葡萄糖苷酶的抑制率(x±s％，n＝6)

6、结论

如表1所示，拜糖平在上述实验体系中显示出良好的α-葡萄糖苷酶抑制作用，且呈现出量效关系，表明该反应体系稳定可靠。化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ对α-葡萄糖苷酶均显示出良好的抑制作用且呈现量效关系，表明它们可用于制备降血糖的药物制剂，尤其可用于制备降餐后血糖的药物制剂；并且，化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ对α-葡萄糖苷酶的抑制作用均明显优于牛蒡子总木脂素，这说明，本发明相对于现有技术取得了显著性进步和出乎意料的效果。

实施例5

Lappaol F及其衍生物对于GK大鼠的降糖实验

一、实验材料

1.试验药物：

化合物Ⅱ(Lappaol F)、化合物Ⅲ、化合物Ⅵ，制备方法见实施例1-3；拜唐平，购自拜耳医药保健有限公司。

2.实验动物

GK大鼠(雄性)，10只/组，周龄10-12。

二、实验方案

采用GK大鼠(雄性)，自由饮水，恒温恒湿动物房饲养，7：00am-7:00pm，关灯；7：00pm-7:00am，照明，每天9:00am-10:00am，15:00pm-16:00pm各喂食1小时，动物适应性饲养两周后，经检测，GK大鼠每日的血糖表现出明显的餐后血糖升高，空腹血糖高于Wistar大鼠的特征，说明GK大鼠的糖尿病模型成立，而Wistar大鼠餐前餐后血糖变化不明显。

将动物按血糖高低，平均分为如下各组：阴性对照组(口服溶媒)；阳性对照组(拜糖平30mg/kg/次，口服)；试药化合物Ⅱ灌胃组(30mg/kg/次)、试药化合物Ⅲ灌胃组(30mg/kg/次)、试药化合物Ⅵ灌胃组(30mg/kg/次)；每餐前给药。

每周测定1次血糖，尾静脉取血，测定前禁食不禁水12h；分别测定空腹和餐后1小时的血糖值。连续给药12周，每周测定血糖。

三、试验结果

见表2和表3所示。

表2各试药对GK大鼠餐后血糖的影响

实验周数	阴性对照组	阳性对照组	化合物Ⅱ	化合物Ⅲ	化合物Ⅵ
						1	14.82±4.25	13.56±3.33	13.21±4.72	13.61±3.55	14.10±2.95
2	14.38±3.98	13.6±1.01*	15.46±4.34	12.10±2.34*	14.05±3.66
						3	16.27±3.15	12.24±4.22	12.23±3.17	12.22±1.02***	12.22±2.16
4	17.9±4.65	15.16±3.18	15.15±3.21	11.93±2.01**	13.12±3.83
						5	18.76±6.35	17.27±3.89	14.55±3.26	11.85±2.12***	13.77±3.12*
6	18.89±4.36	16.44±4.39	13.75±4.21	11.76±2.38**	13.38±4.06
						7	20.92±3.56	17.26±4.51*	15.01±3.54**	12.88±3.67***	14.29±2.96***
8	20.33±3.14	17.86±3.16	16.13±3.65**	12.17±3.46***	13.16±3.15***
						9	21.32±2.87	17.14±3.27*	15.42±5.20*	11.54±2.27***	12.88±3.06***

10	21.85±3.97	19.83±3.17	15.02±3.28**	14.12±2.85***	15.24±3.84*
						11	22.57±4.83	20.61±2.12	16.36±4.92**	14.87±1.89***	14.74±4.31***
12	23.33±3.37	19.47±2.18	16.02±3.37*	12.44±2.56***	13.47±4.72***

注：与阴性对照组比较：*P<0.05,**P<0.01.***P<0.001。

表3各试药对GK大鼠空腹血糖的影响

实验周数	阴性对照组	阳性对照组	化合物Ⅱ	化合物Ⅲ	化合物Ⅵ
						1	13.65±4.10	14.15±3.05	13.6±2.74	13.29±4.93	17.56±5.46
2	13.61±5.89	14.46±4.76	10.9±1.69*	15.49±4.43	18.9±5.19*
						3	12.28±2.59	12.28±2.84	9.4±1.02***	11.11±5.13	12.44±6.42
4	16.62±3.55	13.88±4.17	12.13±1.84**	15.44±6.18	18.56±4.79
						5	19.75±4.38	13.87±3.88*	11.87±4.44***	14.75±5.62	17.84±4.51
6	16.89±4.56	13.38±4.06	11.93±1.55**	13.99±4.17	16.78±4.14
						7	20.07±4.55	15.23±3.03***	13.68±2.65***	15.08±5.92**	17.99±4.73*
8	20.89±4.86	12.12±3.96***	15.66±3.92**	13.57±3.84***	17.36±2.05
						9	20.76±3.53	11.2±1.92***	15.26±5.14*	13±3.92***	17.1±3.45*
10	21.46±3.30	14.65±2.59***	15.48±5.32**	16.54±5.46*	19.89±3.33
						11	22.15±2.81	15.1±1.11***	16.66±4.92**	15.74±4.68***	20.56±2.14
12	21.85±3.17	12.6±1.56***	16.02±5.08*	13.52±4.26***	19.53±2.08

注：与阴性对照组比较：*P<0.05,**P<0.01.***P<0.001。

四、结论

如表2所示，各实验药物从给药第3周起，餐后血糖值就显著低于阴性对照组，至实验结束时，它们与阴性对照组的餐后血糖值最多的已相差近1倍；如表3所示，各实验药物从给药第5周起，空腹血糖值开始低于阴性对照组，至第7周时，各给药组血糖值与阴性对照组的差异具有显著性，直到实验结束；上述结果说明：化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ对自发性高血糖大鼠有显著的降糖作用，提示它们可用于制备降血糖的药物制剂，尤其可用于制备降餐后血糖的药物制剂。

综上所述：本发明所述的二芳基丁内酯类化合物对α-葡萄糖苷酶具有优异的抑制作用，并且明显强于牛蒡子总木脂素；同时，本发明所述的二芳基丁内酯类化合物对自发性高血糖大鼠的餐后血糖和空腹血糖具有明显的降糖作用；因此，本发明所述的二芳基丁内酯类化合物可作为唯一的活性成分用于制备降血糖的药物制剂，尤其可用于制备降餐后血糖的药物制剂，具有明显的临床应用价值。

最后有必要在此说明的是：本领域的技术人员可以在上述实施例基础上，进行具有通式Ⅰ的二芳基丁内酯类化合物的上述活性论证实验，在此不再一一列举。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所做的等价形式同样落于本申请权利要求书所要求的保护范围。

Claims (3)

1.一种二芳基丁内酯类化合物的用途，所述的二芳基丁内酯类化合物具有通式Ⅰ所示化学结构：

其中：

R₁和R₂同时选自羟基、ORa、OCORa中的任意一种，所述Ra为C1～C3烷基；

R₃和R₄同时选自羟基；

其特征在于：所述的用途是指以通式Ⅰ所示的二芳基丁内酯类化合物中的任意一种作为唯一的活性成分用于制备降血糖药物。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：以通式Ⅰ所示的二芳基丁内酯类化合物中的任意一种作为唯一的活性成分用于制备降餐后血糖的药物。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述二芳基丁内酯类化合物选自如下结构式的化合物：