CN109432110A - 一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物 - Google Patents

一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物 Download PDF

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Abstract

一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，由作为活性成分的硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4的质量比为1：0.6～1.0。所述组合物制备成为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。

Description

一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物
技术领域：
本发明提供了一种妇科用组合物，尤其是一种含甾体萜类化合物和硝酸咪康唑的妇科用药。
背景技术：
霉菌性阴道炎是由念珠菌引起的一种常见多发的外阴阴道炎症性疾病，白色念珠菌为条件致病菌，一般情况下菌量少，不引起症状，只有当全身及阴道局部免疫能力下降，尤其是局部细胞免疫力下降，白色念珠菌大量繁殖，才会引发阴道炎症状。硝酸咪康唑(Miconazole Nitrate，CAS:22832-87-7)是一种抗真菌药物，可以用于霉菌性阴道炎的治疗，但由于广泛的使用，造成白色念珠菌对硝酸咪康唑存在较强的抗药性，导致其治疗效果逐渐变差。因此如何在提高妇科用硝酸咪康唑制剂对耐药白色念珠菌的抑菌效果成为现有技术中研究的重点。
作为中药材的白头翁为毛茛科植物白头翁(拉丁学名：Pulsatillachinensis(Bunge)Regel)的干燥根，其具有清热解毒，凉血止痢的作用，且白头翁提取物对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、枯草杆菌、伤寒杆菌、沙门氏杆菌以及一些皮肤真菌等具有抑制作用，但根据现有技术报道，白头翁提取物中，主要起抑菌作用的为原白头翁素，白头翁总皂苷的抑菌效果较差。在白头翁总皂苷中，白头翁皂苷B4(CAS：129741-57-7)具有一定的抗肿瘤活性，但在先期研究中我们发现，一定比例的白头翁皂苷B4与硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4以一定比例制成复方制剂后复配，可以显著提高对人工诱导耐药的白色念珠菌的抑菌能力。因此如何优化处方提供一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容：
为解决前述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4的质量比为1：0.6～1.0。
所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4的质量比优选为1：0.75～0.85，最优选1：0.8。
所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂、栓剂。
所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。所述卡波姆选自卡波姆941，所述卡波姆用量为组合物总质量的0.8％～1.8％；所述的保湿剂选自丙三醇，优选用量为组合物总质量的4％～10％；所述表面活性剂为吐温-80，用量为0.5％～1％；所述的pH调节剂选自三乙醇胺或氢氧化钠，所述凝胶剂中硝酸咪康唑的重量百分含量为2％～5％。
所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为栓剂，所述辅料由栓剂基质和栓剂附加剂组成，所述栓剂基质为水溶性基质或油溶性基质，所述油脂性基质选自可可豆脂，半合成脂肪酸酯或全合成脂肪酸酯；所述水溶性基质选自甘油明胶，聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，吐温60，所述栓剂附加剂选自吸收促进剂、增塑剂、抑菌剂和抗氧剂。所述栓剂基质优选为甘油明胶，所述甘油明胶由明胶、甘油和水制成，水：明胶：甘油的质量比为10:20:70，所述栓剂中硝酸咪康唑的重量百分比含量为2％～15％。
本发明中所述百分比均为占组合物的重量百分比。
基于前期研究中发现一定比例的白头翁皂苷B4可以提高硝酸咪康唑对人工诱导耐药白色念珠菌的抑菌活性。并基于得到一硝酸咪康唑妇科用复方组合物，我们惊奇的发现将白头翁皂苷B4与硝酸咪康唑以特定比例配伍制成复方后，对于人工诱导硝酸咪康唑耐药的白色念珠菌的抑菌效果明显提高，从而提高硝酸咪康唑制剂的治疗效果。动物实验表明，虽然白头翁皂苷B4在单独使用时对白色念珠菌的抑菌效果即为有限，但本发明提供的复方组合物对人工诱导硝酸咪康唑耐药的白色念珠菌感染的治疗效果，高于单独施用硝酸咪康唑，在进一步实验中我们发现，上述协同效果，在白头翁皂苷B4用量达到硝酸咪康唑的质量的60％时开始比较明显，当其用量增加至硝酸咪康唑的质量的100％后，继续增加白头翁皂苷B4用量协同效果不再增强。
具体实施方式：
药理实施例1
药理实施例1、耐药菌株的制备
制备方法
1)标准菌株采用白色念珠菌(Candida albicans)，(编号:ATCC10231)，将白色念珠菌的标准菌株在沙氏琼脂(SDA)培养基上连续转种2次(培养温度35℃)，培养24h后，选取5个直径大于1cm的菌落于5mL无菌生理盐水中震荡15s，制成菌悬液，比浊仪测定浓度为0.5麦氏浊度单位，用血细胞计数板将其浓度校正为1～5×105CFU/mL。
2)检测硝酸咪康唑对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MIC)，按照CLSIM38-2方案进行，质控菌株为近平滑念珠菌(ATCC 22019)；对白色念珠菌标准菌株的MIC结果与阴性对照组相比，能够显著抑制真菌生长(约80％)的最小浓度为最小抑菌浓度
3)耐药菌株的诱导根据MIC测定的结果，配制2倍MIC浓度的硝酸咪康唑药液YEPD培养基，取0.1mL菌悬液至5mL含药YEPD培养基中于35℃进行培养48h后，取0.1mL菌液至4倍硝酸咪康唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养48h后，取0.1mL菌液至8倍硝酸咪康唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养。以诱导后菌株对硝酸咪康唑MIC浓度为诱导前8倍，并在SDA培养基传代2次后仍能MIC值仍能保持为诱导前8倍以上，作为成功诱导耐药的标准，若未达此标准，则重复前述步骤。
一、体外抑菌效果实验
1、培养基的制备
马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)，质量分数为马铃薯20％、葡萄糖2％、琼脂1.8％。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基；直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基
2、实验方法
2.1菌株的处理
①将阳性菌落使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株，使用三区划线法，置于35℃恒温培养箱，培养2天。
②挑取无污染的菌落采取三区划线法转种于平皿PDA培养基进行分纯，培养条件同前。
③挑取单独的纯化菌落以“Z”字形转种于斜面SDA试管培养基中，念珠菌置于35℃恒温箱，培养2天后接种于科玛嘉培养基显色鉴定到种。
本实验采用的的菌株分别为药理实施例1中的白色念珠菌标准菌株和耐药菌株。
2.2制作菌悬液
挑取适当菌落团块，溶于1mL加入吐温80的0.9％灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min，充分震荡洗脱出孢子，使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5×106～10×106CFU/mL。
2.3制作含菌平板
抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基，用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。
2.4打孔加药
以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔，挑去孔内琼脂，将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中，每孔内加药0.1ml。
将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后，作为各组的待测试药物
实验组号 1 2 3 4 5 6 7 8
白头翁皂苷B4％ 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 0
硝酸咪康唑％ 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0 2.0
2.5培养与结果测量
药敏实验平板置于35℃恒温培养箱，培养2天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径，记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。
结果如下(单位mm，n＝3，means±s)
实验结果表明，虽然对于标准菌株基本无提升抑菌效果的作用，但当硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4以1:0.6～1.0的比例混合后可以显著提高对耐药菌株的抑制效果，但继续增加白头翁皂苷B4的用量上述抑制效果的提高并不明显。基于此结果制备制剂实施例。
二、制剂实施例
制剂实施例中将所述制备成为凝胶剂，所有凝胶剂的中硝酸咪康唑的含量规格统一为以200mg/5g
实施例1
硝酸咪康唑4g、白头翁皂苷B42.4g
卡波姆9411g，丙三醇6g吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g氢氧化钠溶液调节pH为4.0～4.5纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例2
硝酸咪康唑4g、白头翁皂苷B4 3.2g
卡波姆941 1g，丙三醇6g吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g氢氧化钠溶液调节pH为4.0～4.5纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例3
硝酸咪康唑4g、白头翁皂苷B4 4.0g
卡波姆941 1g，丙三醇6g吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g氢氧化钠溶液调节pH为4.0～4.5纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯g及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。.
对比例1
按照实施例1的配方，将活性成分改为硝酸咪康唑8g。
对比例2
按照实施例1的配方，将活性成分改为白头翁皂苷B4 8g。.
对比例3
硝酸咪康唑4g、白头翁皂苷B4 2.0g
卡波姆941 1g，丙三醇6g吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g氢氧化钠溶液调节pH为4.0～4.5纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯g及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
对比例4
硝酸咪康唑4g、白头翁皂苷B4 5.0g
卡波姆941 1g，丙三醇6g吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g氢氧化钠溶液调节pH为4.0～4.5纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯g及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
药理实施例2动物实验
选用体重2.5～3kg的雌性新西兰大白兔，在接种菌液前6d开始，均皮下注射苯甲酸雌二醇油剂0.05ml，以后每两天注射一次直至模型建立成功，造成兔子的假发情状态，增大感染的几率。
将药理实施例1得到的人工诱导白色念珠菌耐药菌株用无菌生理盐水将其密度调为2.5×107CFU/ml，每只兔子均用灭过菌的小鼠灌胃器套无菌硅胶管(蘸少量无菌液体石蜡)吸取菌液0.2ml注入阴道内，原位停留1-2min，防止菌液流出。连续3天，每天1次，，并于末次接种之后的第5天取阴道分泌物进行涂片检查，经镜检白色念珠菌呈阳性，并且将阴道分泌物用沙氏培养基进行培养，培养后见假菌丝和芽生孢子以便进一步确认感染了白色念珠菌，结合肉眼观察阴道分泌物是否增多、阴道黏膜有无发生阴道充血、水肿、糜烂等炎症变化，确定造模成功。
取造模成功的实验动物分组，每组10只，分别采用实施例及对比例得到的凝胶剂进行治疗，每次给药1g。
通过肉眼观察对各组动物变化指标进行分级评分，评分标准如下：
0分，无水肿、充血、糜烂，分泌物不增多者；
1分，轻度水肿、充血、糜烂，分泌物少量增多者；
2分，中度水肿、充血、糜烂，分泌物增多较多者；
3分，重度充血、水肿、糜烂，分泌物大量增多者为。
连续应用药物7d，给药量为给药前和在停药72h后的分别进行评分
分组给药与实验结果见下表
实验结果表明，采用本发明实施例提供的组合物对耐药白色念珠菌感染模型动物的治疗效果既明显优于对照组，也优于采用单一活性成分的实验组及采用不同活性成分比例的实验组，通过优选硝酸咪康唑和白头翁皂苷B4两种活性成分的比例，显著提高了对于人工诱导耐药白色念珠菌感染阴道炎的的治疗效果。

Claims (5)

1.一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4的质量比为1：0.6～1.0。
2.如权利要求1所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于硝酸咪康唑与白头翁皂苷B4的质量比优选为1：0.75～0.85。
3.如权利要求1所述一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂、栓剂。
4.如权利要求3所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
5.如权利要求4所述的一种硝酸咪康唑妇科用复方组合物，其特征在于所述卡波姆选自卡波姆941，所述卡波姆用量为组合物总质量的0.8％～1.8％；所述的保湿剂选自丙三醇，优选用量为组合物总质量的4％～10％；所述表面活性剂为吐温-80，用量为0.5％～1％；所述的pH调节剂选自三乙醇胺或氢氧化钠，所述凝胶剂中硝酸咪康唑的重量百分含量为2％～5％。
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