CN109431969A - 一种妇科复方克霉唑组合物 - Google Patents
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Abstract
一种妇科复方克霉唑组合物,由作为活性成分的克霉唑与麦冬皂苷B,和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成;所述组合物中克霉唑与麦冬皂苷B的质量比为2~3:1。所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂,克霉唑的重量百分含量为1%~3%;所述组合物制备成为栓剂,克霉唑的重量百分含量为2%~15%;所述组合物的pH值为4~5。
Description
技术领域:
本发明提供了一种妇科用组合物,尤其是一种含克霉唑的复方抗真菌妇科用药。
背景技术:
霉菌性阴道炎是由念珠菌引起的一种常见多发的外阴阴道炎症性疾病,多由白色念珠菌引起,白色念珠菌为条件致病菌,一般情况下菌量少,不引起症状,只有当全身及阴道局部免疫能力下降,尤其是局部细胞免疫力下降,白色念珠菌由酵母相转为菌丝相,菌丝进入阴道组织内,从而引发霉菌性阴道炎。在治疗上,多采用抗真菌药物对霉菌性阴道炎进行治疗,克霉唑(CAS:23593-75-1)是吡咯类广谱抗真菌药。对白色念珠菌等真菌,均有显著抑制作用,普遍应用于白色念珠菌引起的霉菌性阴道炎等疾病的治疗。现有的用于霉菌性阴道炎治疗的克霉唑制剂主要有栓剂、乳膏剂等,由于白色念珠菌为条件致病菌,在广泛应用的情况下,对克霉唑耐药性越来越强。如何提高克霉唑对耐药真菌的抑菌效果,以提高和保证其疗效,成为现有技术中研究的重点
麦冬皂苷B(CAS:38971-41-4)是一种提取自中药材麦冬的皂苷类化合物,根据现有技术,普遍认为具有抗肿瘤、抗心肌缺血、调节免疫等方面的作用。在抑菌实验中,我们发现麦冬皂苷B对可以提高克霉唑对人工诱导耐药的白色念珠菌的抑菌性能,因此,如何基于此发现提供一种妇科复方克霉唑组合物成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容:
基于先期研究,为解决前述技术问题,本发明提供的技术方案为:
一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物由作为活性成分的克霉唑与麦冬皂苷B,和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成;所述组合物中克霉唑与麦冬皂苷B的质量比为2~3:1。
所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于克霉唑与麦冬皂苷B的质量比优选为2.5:1。
所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂,所述组合物中克霉唑的重量百分含量为1%~3%,所述组合物的pH值为4~5。
所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂,,所述辅料包括纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、pH调节剂及以及余量的水。
所述纤维素衍生选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种,优选为羧甲基纤维素钠(CMC-Na),所述羧甲基纤维素钠用量为组合物总质量的4%~8%。所述的保湿剂为丙三醇,用量为10%~15%,所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或几种,用量为0.1%~0.2%,所述溶剂选自丙二醇,所述pH调节剂选自醋酸/醋酸钠缓冲液,
所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为栓剂,所述组合物中克霉唑的重量百分含量为2%~15%。
本发明中所述百分比均为占组合物的重量百分比。
本发明提供的复方克霉唑组合物,在先期研究的基础上,优选了作为活性成分的麦冬皂苷B和克霉唑的比例,意外的发现,在优选活性成分比例范围内,得到的组合物可以提高高对于人工诱导克霉唑耐药的白色念珠菌的抑菌效果,且在动物实验中表明本发明提供的一种妇科复方克霉唑组合物,对耐药白色念珠菌引起的霉菌性阴道炎模型动物产生了更好的治疗效果。
具体实施方式:
药理实施例1
药理实施例1、耐药菌株的制备
制备方法
1)标准菌株采用白色念珠菌(Candida albicans),(编号:ATCC10231),将白色念珠菌的标准菌株在沙氏琼脂(SDA)培养基上连续转种2次(培养温度35℃),培养24h后,选取5个直径大于1cm的菌落于5mL无菌生理盐水中震荡15s,制成菌悬液,比浊仪测定浓度为0.5麦氏浊度单位,用血细胞计数板将其浓度校正为1~5×105CFU/mL。
2)检测克霉唑对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MIC),按照CLSIM38-2方案进行,质控菌株为近平滑念珠菌(ATCC 22019);对白色念珠菌标准菌株的MIC结果与阴性对照组相比,能够显著抑制真菌生长(约80%)的最小浓度为最小抑菌浓度
3)耐药菌株的诱导根据MIC测定的结果,配制2倍MIC浓度的克霉唑药液YEPD培养基,取0.1mL菌悬液至5mL含药YEPD培养基中于35℃进行培养48h后,取0.1mL菌液至4倍克霉唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养48h后,取0.1mL菌液至8倍克霉唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养。以诱导后菌株对克霉唑MIC浓度为诱导前8倍,并在SDA培养基传代2次后仍能MIC值仍能保持为诱导前8倍以上,作为成功诱导耐药的标准,若未达此标准,则重复前述步骤。
一、体外抑菌效果实验
1、培养基的制备
马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA),质量分数为马铃薯20%、葡萄糖2%、琼脂1.8%。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基;直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基
2、实验方法
2.1菌株的处理
①将阳性菌落使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株,使用三区划线法,置于35℃恒温培养箱,培养2天。
②挑取无污染的菌落采取三区划线法转种于平皿PDA培养基进行分纯,培养条件同前。
③挑取单独的纯化菌落以“Z”字形转种于斜面SDA试管培养基中,念珠菌置于35℃恒温箱,培养2天后接种于科玛嘉培养基显色鉴定到种。
本实验采用的的菌株分别为药理实施例1中的白色念珠菌标准菌株和耐药菌株。
2.2制作菌悬液
挑取适当菌落团块,溶于1mL加入吐温80的0.9%灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min,充分震荡洗脱出孢子,使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5×106~10×106CFU/mL。
2.3制作含菌平板
抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基,用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。
2.4打孔加药
以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔,挑去孔内琼脂,将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中,每孔内加药0.1ml。
将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后,作为各组的待测试药物
实验组号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
麦冬皂苷B% | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0.6 | 1.5 | 0 |
克霉唑% | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0 | 1.5 |
2.5培养与结果测量
药敏实验平板置于35℃恒温培养箱,培养2天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径,记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。
结果如下(单位mm,n=3,means±s)
实验结果表明,虽然对于标准菌株基本无提升抑菌效果的作用,但实验组2~4中表现出对耐药菌株的抑制效果提高较为明显,基于此结果制备以克霉唑与麦冬皂苷B比例为2~3:1制作制剂实施例。
二、制剂实施例
制剂实施例中将所述制备成为凝胶剂,所有凝胶剂的中克霉唑的含量规格统一为以50mg/5g
实施例1
克霉唑1g、麦冬皂苷B 0.4g
羧甲基纤维素钠5g,丙三醇10g,丙二醇5g
尼泊金乙酯0.1g蒸馏水加至100g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,再将克霉唑和麦冬皂苷B溶于丙二醇后加入逐渐加入搅匀,采用醋酸/醋酸钠缓冲液调节pH至4~5。补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例2
克霉唑1g、麦冬皂苷B 0.5g
羧甲基纤维素钠5g,丙三醇10g,丙二醇5g
尼泊金乙酯0.1g蒸馏水加至100g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,再将活性成分微粉溶于丙二醇后加入逐渐加入搅匀,采用醋酸/醋酸钠缓冲液调节pH至4~5。补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例3
克霉唑1g、麦冬皂苷B 0.34g
羧甲基纤维素钠5g,丙三醇10g,丙二醇5g
尼泊金乙酯0.1g蒸馏水加至100g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,再将活性成分微粉溶于丙二醇后加入逐渐加入搅匀,采用醋酸/醋酸钠缓冲液调节pH至4~5。补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
对比例1
克霉唑1g、麦冬皂苷B 0.2g
羧甲基纤维素钠5g,丙三醇10g,
尼泊金乙酯0.1g蒸馏水加至100g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,再将活性成分微粉溶于丙二醇后加入逐渐加入搅匀,采用醋酸/醋酸钠缓冲液调节pH至4~5。补足余量的水搅匀即得透明凝胶。.。
对比例2
克霉唑1g、麦冬皂苷B 1g
羧甲基纤维素钠5g,丙三醇10g,
尼泊金乙酯0.1g蒸馏水加至100g
将CMC-Na与丙三醇混合得到CMC-Na浆,另取尼泊金乙酯溶于热水中,然后加入CMC-Na浆,搅拌成为凝胶,再将活性成分微粉溶于丙二醇后加入逐渐加入搅匀,采用醋酸/醋酸钠缓冲液调节pH至4~5。补足余量的水搅匀即得透明凝胶。.。
对比例3
按照实施例1的配方,将活性成分改为克霉唑 1.5g。
对比例4
按照实施例1的配方,将活性成分改为麦冬皂苷B 1.5g。
药理实施例2动物实验
选用体重2.5~3kg的雌性新西兰大白兔,在接种菌液前6d开始,均皮下注射苯甲酸雌二醇油剂0.05ml,以后每两天注射一次直至模型建立成功,造成兔子的假发情状态,增大感染的几率。
将药理实施例1得到的人工诱导白色念珠菌耐药菌株用无菌生理盐水将其密度调为2.5×107CFU/ml,每只兔子均用灭过菌的小鼠灌胃器套无菌硅胶管(蘸少量无菌液体石蜡)吸取菌液0.2ml注入阴道内,原位停留1-2min,防止菌液流出。连续3天,每天1次,,并于末次接种之后的第5天取阴道分泌物进行涂片检查,经镜检白色念珠菌呈阳性,并且将阴道分泌物用沙氏培养基进行培养,培养后见假菌丝和芽生孢子以便进一步确认感染了白色念珠菌,结合肉眼观察阴道分泌物是否增多、阴道黏膜有无发生阴道充血、水肿、糜烂等炎症变化,确定造模成功。
取造模成功的实验动物分组,每组10只,分别采用实施例及对比例得到的凝胶剂进行治疗,每次给药1g。
通过肉眼观察对各组动物变化指标进行分级评分,评分标准如下:
0分,无水肿、充血、糜烂,分泌物不增多者;
1分,轻度水肿、充血、糜烂,分泌物少量增多者;
2分,中度水肿、充血、糜烂,分泌物增多较多者;
3分,重度充血、水肿、糜烂,分泌物大量增多者为。
连续应用药物7d,给药量为给药前和在停药72h后的分别进行评分
分组给药与实验结果见下表
实验结果表明,采用本发明实施例1~3提供凝胶剂的实验用模型动物(兔),其分级评分表现出的治疗效果既明显优于采用单一活性成分凝胶剂的实验组及采用凝胶基质的对照组,也优于采用对比例1/2的实验组。且实验组1的效果也优于实验组2/3。
Claims (6)
1.一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物由作为活性成分的克霉唑与麦冬皂苷B,和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成;所述组合物中克霉唑与麦冬皂苷B的质量比为2~3:1。
2.如权利要求1所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于克霉唑与麦冬皂苷B的质量比优选为2.5:1。
3.如权利要求1或2所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂,所述组合物中克霉唑的重量百分含量为1%~3%,所述组合物的pH值为4~5。
4.如权利要求3所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂,,所述辅料包括纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、pH调节剂及以及余量的水。
5.如权利要求4所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述纤维素衍生选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种,优选为羧甲基纤维素钠(CMC-Na),所述羧甲基纤维素钠用量为组合物总质量的4%~8%。所述的保湿剂为丙三醇,用量为10%~15%,所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或几种,用量为0.1%~0.2%,所述溶剂选自丙二醇,所述pH调节剂选自醋酸/醋酸钠缓冲液。
6.如权利要求1或2所述的一种妇科复方克霉唑组合物,其特征在于所述组合物制备成为栓剂,所述组合物中克霉唑的重量百分含量为2%~15%。
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