CN109431968A - 基于克霉唑的妇科用复方组合物 - Google Patents

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Abstract

基于克霉唑的妇科用复方组合物，由作为活性成分的克霉唑与知母皂苷B2，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中克霉唑与知母皂苷B2的质量比为2～4：1。所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂，所述组合物中克霉唑的重量百分含量为1％～3％，所述组合物的pH值为4～5。

Description

基于克霉唑的妇科用复方组合物
技术领域：
本发明提供了一种妇科用组合物，尤其是一种含克霉唑的复方抗真菌妇科用药。
背景技术：
克霉唑(CAS：23593-75-1)是吡咯类广谱抗真菌药，其阴道给药制剂如克霉唑栓剂、乳膏剂等被广泛应用于霉菌性阴道炎等妇科疾病的治疗。然而由于广泛应用，白色念珠菌等霉菌性阴道炎致病菌对克霉唑已经产生了较强的抗性。知母皂苷B2(CAS：136656-07-0)是一种提取中药材知母的皂苷类化合物，根据现有技术报道，其具有抗肿瘤、抗抑郁等多种药理活性，在前期研究中我们发现按照一定比例配制的克霉唑和知母皂苷B2能够提高对于人工诱导克霉唑耐药白色念珠菌的抑菌效果，如何基于此发现提供一种可以用于霉菌性阴道炎治疗的基于克霉唑的妇科用复方组合物成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容：
为解决前述技术问题，发明提供的技术方案为：
基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的克霉唑与知母皂苷B2，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中克霉唑与知母皂苷B2的质量比为2～4：1。
所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于克霉唑与知母皂苷B2的质量比优选为2.5:1。
所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂，所述组合物中克霉唑的重量百分含量为1％～3％，所述组合物的pH值为4～5。
所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆941或卡波姆940，所述卡波姆用量为组合物总质量的0.5％～1.5％；所述防腐剂选自尼泊金乙酯，用量为组合物总质量的0.1％～0.2％；所述的保湿剂优选为组合物总质量的4％～12％的丙三醇；所述表面活性剂为吐温-80，用量为组合物总质量0.5％～1.5％，所述的pH调节剂选自三乙醇胺或氢氧化钠。
所述的含有基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为栓剂，栓剂的栓剂基质为甘油明胶基质，每枚栓剂中克霉唑的含量为150～500mg，所述甘油明胶基质为由明胶、甘油和水制成，水：明胶：甘油的质量比为10:20:70。
本发明中所述百分比均为占组合物的重量百分比。
本发明提供的基于克霉唑的妇科用复方组合物，在现有的克霉唑制剂的基础上，意外的发现采用知母皂苷B2和克霉唑联合给药能够提高克霉唑的对耐药菌的抑菌效果，并基于此得到了一种能够克服白色念珠菌耐药性的克霉唑复方妇科制剂。在优选活性成分比例范围内，本发明提供的基于克霉唑的妇科用复方组合物，对克霉唑耐药白色念珠菌引起的霉菌性阴道炎模型动物产生了更好的治疗效果。
具体实施方式：
药理实施例1
药理实施例1、耐药菌株的制备
制备方法
1)标准菌株采用白色念珠菌(Candida albicans)，(编号:ATCC10231)，将白色念珠菌的标准菌株在沙氏琼脂(SDA)培养基上连续转种2次(培养温度35℃)，培养24h后，选取5个直径大于1cm的菌落于5mL无菌生理盐水中震荡15s，制成菌悬液，比浊仪测定浓度为0.5麦氏浊度单位，用血细胞计数板将其浓度校正为1～5×105CFU/mL。
2)检测克霉唑对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MIC)，按照CLSIM38-2方案进行，质控菌株为近平滑念珠菌(ATCC 22019)；对白色念珠菌标准菌株的MIC结果与阴性对照组相比，能够显著抑制真菌生长(约80％)的最小浓度为最小抑菌浓度
3)耐药菌株的诱导根据MIC测定的结果，配制2倍MIC浓度的克霉唑药液YEPD培养基，取0.1mL菌悬液至5mL含药YEPD培养基中于35℃进行培养48h后，取0.1mL菌液至4倍克霉唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养48h后，取0.1mL菌液至8倍克霉唑MIC浓度的YEPD培养基上于35℃进行培养。以诱导后菌株对克霉唑MIC浓度为诱导前8倍，并在SDA培养基传代2次后仍能MIC值仍能保持为诱导前8倍以上，作为成功诱导耐药的标准，若未达此标准，则重复前述步骤。
一、体外抑菌效果实验
1、培养基的制备
马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)，质量分数为马铃薯20％、葡萄糖2％、琼脂1.8％。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基；直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基
2、实验方法
2.1菌株的处理
①将阳性菌落使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株，使用三区划线法，置于35℃恒温培养箱，培养2天。
②挑取无污染的菌落采取三区划线法转种于平皿PDA培养基进行分纯，培养条件同前。
③挑取单独的纯化菌落以“Z”字形转种于斜面SDA试管培养基中，念珠菌置于35℃恒温箱，培养2天后接种于科玛嘉培养基显色鉴定到种。
本实验采用的的菌株分别为药理实施例1中的白色念珠菌标准菌株和耐药菌株。
2.2制作菌悬液
挑取适当菌落团块，溶于1mL加入吐温80的0.9％灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min，充分震荡洗脱出孢子，使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5×106～10×106CFU/mL。
2.3制作含菌平板
抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基，用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。
2.4打孔加药
以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔，挑去孔内琼脂，将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中，每孔内加药0.1ml。
将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后，作为各组的待测试药物
实验组号 1 2 3 4 5 6 7
知母皂苷B2％ 0.15 0.25 0.3 0.5 0.7 1.5 0
克霉唑％ 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0 1.5
2.5培养与结果测量
药敏实验平板置于35℃恒温培养箱，培养2天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径，记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。
结果如下(单位mm，n＝3，means±s)
实验结果表明，实验组2～4对耐药菌株的抑制效果提高较为明显，但实验组5继续增加知母皂苷B2的用量，抑菌效果的提升幅度反而下降，基于此结果制备以克霉唑与知母皂苷B2比例为2～4:1制作制剂实施例。
二、制剂实施例
制剂实施例中将所述制备成为凝胶剂，所有凝胶剂的中克霉唑的含量规格统一为以50mg/5g
实施例1
克霉唑1g、知母皂苷B2 0.25g
卡波姆941 1g，丙三醇10g 吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g 纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例2
克霉唑1g、知母皂苷B2 0.5g
卡波姆941 1g，丙三醇10g 吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g 纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例3
克霉唑1g、知母皂苷B2 0.4g
卡波姆941 1g，丙三醇10g 吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g 纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
对比例1
克霉唑1g、知母皂苷B2 0.1g
卡波姆941 1g，丙三醇10g 吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g 纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
对比例2
克霉唑1g、知母皂苷B2 0.7g
卡波姆941 1g，丙三醇10g 吐温80 1g
尼泊金乙酯0.1g 纯化水加至100g
配制方法
1)卡波姆加适量纯化水浸泡过夜，充分搅拌直至完全溶胀成均匀的类凝胶聚合物，然后加入尼泊金乙酯及主药混匀，得到混合液1)
2)将丙三醇、吐温80混合后加入混合液1)搅匀，在加入适量纯化水至80g，用三乙醇胺调节pH至4～4.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
对比例3
按照实施例1的配方，将活性成分改为克霉唑1.5g。
对比例4
按照实施例1的配方，将活性成分改为知母皂苷B2 1.5g。
药理实施例2动物实验
选用体重2.5～3kg的雌性新西兰大白兔，在接种菌液前6d开始，均皮下注射苯甲酸雌二醇油剂0.05ml，以后每两天注射一次直至模型建立成功，造成兔子的假发情状态，增大感染的几率。
将药理实施例1得到的人工诱导白色念珠菌耐药菌株用无菌生理盐水将其密度调为2.5×107CFU/ml，每只兔子均用灭过菌的小鼠灌胃器套无菌硅胶管(蘸少量无菌液体石蜡)吸取菌液0.2ml注入阴道内，原位停留1-2min，防止菌液流出。连续3天，每天1次，，并于末次接种之后的第5天取阴道分泌物进行涂片检查，经镜检白色念珠菌呈阳性，并且将阴道分泌物用沙氏培养基进行培养，培养后见假菌丝和芽生孢子以便进一步确认感染了白色念珠菌，结合肉眼观察阴道分泌物是否增多、阴道黏膜有无发生阴道充血、水肿、糜烂等炎症变化，确定造模成功。
取造模成功的实验动物分组，每组10只，分别采用实施例及对比例得到的凝胶剂进行治疗，每次给药1g。
通过肉眼观察对各组动物变化指标进行分级评分，评分标准如下：
0分，无水肿、充血、糜烂，分泌物不增多者；
1分，轻度水肿、充血、糜烂，分泌物少量增多者；
2分，中度水肿、充血、糜烂，分泌物增多较多者；
3分，重度充血、水肿、糜烂，分泌物大量增多者为。
连续应用药物7d，给药量为给药前和在停药72h后的分别进行评分
分组给药与实验结果见下表
实验结果表明，采用本发明实施例提供凝胶剂的实验用模型动物，其分级评分表现出的治疗效果既明显优于采用单一活性成分凝胶剂的实验组(对比例3/4)及采用凝胶基质的对照组，也优于采用对比例1、2的实验组。且实验组3的效果也优于其余实验组。

Claims (5)

1.基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的克霉唑与知母皂苷B2，和至少一种用于阴道给药制剂的辅料组成；所述组合物中克霉唑与知母皂苷B2的质量比为2～4：1。
2.如权利要求1所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于克霉唑与知母皂苷B2的质量比优选为2.5:1。
3.如权利要求1或2所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂或乳膏剂，所述组合物中克霉唑的重量百分含量为1％～3％，所述组合物的pH值为4～5。
4.如权利要求3所述的基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
5.如权利要求1或2所述的含有基于克霉唑的妇科用复方组合物，其特征在于所述组合物制备成为栓剂，栓剂的栓剂基质为甘油明胶基质，每枚栓剂中克霉唑的含量为150～500mg，所述甘油明胶基质为由明胶、甘油和水制成，水：明胶：甘油的质量比为10:20:70。
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