CN104013593A - 一种含有非诺贝酸的组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口服制剂，其包含活性剂，所述活性剂包括2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。其中在单一pH条件下的体外溶出中溶解的剂型的百分比符合特定的释放模式，相比现有技术，本发明提供的非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠溶缓释片及其制备方法，工艺简单，稳定性好，生产效率高，制成的产品生物利用度高且效果更好。

Description

一种含有非诺贝酸的组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种药物的制备，具体地说涉及一种非诺贝酸制剂的制备。

背景技术

高脂血症是一种常见的临床病症，成人男性发病率约为15%，女性约为13%。高脂血症是中老年人常见的疾病之一，也是倍受关注和严重影响中老年人正常生活的疾病。

2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-曱基乙基酯，也称作 "非诺贝特"，属于氯贝特家族，是一种调血脂剂。

非诺贝特在商业上可以是很多不同的制剂，用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也称作非诺贝酸。非诺贝特是疏水性的，并且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度比较低。由于疏水性质和非诺贝特在水中的难溶性，在患者摄取食物后非诺贝特在患者的消化道中的吸收增加。

众所周知，非诺贝特的生物利用度受其纯度及粒度的影响很大，粒度的不一致，导致市场上不同厂家的产品疗效不一致，目前有众多的研发机构和生产厂家投入较大的精力对非诺贝特采用微粉化等手段控制粒度。

中国专利CN102172347A公开了一种非诺贝酸肠溶缓释胶囊的制备工艺，通过将制粒压片形成微片，每个微片直径约3mm，然后再微片上包肠溶衣，再将包衣后的微片装入胶囊，制成肠溶缓释胶囊。但是，采用微片工艺还需要在微片制备完成后将其进一步加工灌制成胶囊以方便患者服用，并且还需要用到特殊的模具与压片设备，生产效率比较低且耗时长。

中国专利CN101780049A公开了一种非诺贝酸肠溶制剂的制备方法，在微丸上包裹非诺贝酸活性成分，然后再包上隔离衣和肠溶层，制成肠溶混悬剂。然而，采用微丸工艺需要流化床底喷包衣技术，在微丸上多次包衣，加工时间长，所制成的混悬剂不利于患者服用，剂量不易控制。 

发明内容

本发明涉及新的包含至少一种活性剂的药物制剂，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、緩冲的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或緩冲的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种。

所述剂型由两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片包衣而成。其中肠溶阶梯控释小丸，具有以下特定的顺序层: 含药丸芯层，隔离层；肠溶材料层；含药丸芯层包括活性成分、碱性稳定剂和其他填充剂、粘合剂。

优选的肠溶阶梯控释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂枸橼酸钠、磷酸钙、磷酸氢二钙、葡甲胺等。

所述隔离衣是将HPMC E530-50g和PEG60001.5-4g溶于300ml水中，配制成水溶液，含药丸芯I和II置于流化床包衣机内，控制使包衣增重分别为4%、7%。

所述肠溶衣是将包被隔离衣后的丸芯I和II置于流化床包衣机内，控制使包衣增重分别为5%、8%。

优选的缓释片由以下重量百分比的成分组成:非诺贝酸或其生理学上可接受的盐20-68% 、缓释材料5-40% 、填充剂5-25% 、润滑剂 0.5-5%；包衣材料1-15% 、增塑剩 0-5% 、抗粘剂 0-5% ；其中，所述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的重量百分比是以非诺贝酸来计算的。  

任选地， 所述剂型可以包含：两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片包衣而成；肠溶阶梯控释小丸，具有以下特定的顺序层: 含药丸芯层，包括活性成分、碱性稳定剂和其他填充剂、粘合剂； 隔离层； 肠溶材料层。肠溶阶梯控释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂枸橼酸钠、磷酸钙、磷酸氢二钙、葡甲胺等。

可替代地，可以用非控速层包围或包被该芯。可替代地，可以用控速剂包围或包被该芯。可以用非控速层、 肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。在另一个方面，该芯可以包含惰性基质。可以用2-[4-(4-氯苯甲 酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的盐、緩冲的2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯 曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙 酸的盐或緩冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中 的至少一种包被该惰性基质。可以用至少一种非控速层、至少一种控 速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被该包被的基质。

本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性成分是2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯 氧基]-2-曱基-丙酸的盐，测定在pH6.8的磷酸盐缓冲液中六小时的释放曲线。其中在单一pH条件下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是：

（a）在30分钟小于或等于25-30%；

 (b) 在60分钟小于或等于30-35%；

（c）在90分钟小于或等于50%；

（d）在120分钟小于或等于70-75%；

（e）在150分钟小于或等于80-85%；

（f）在240分钟大于92%。

相比现有技术，本发明提供的非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠溶缓释片及其制备方法，工艺简单，稳定性好，生产效率高，制成的产品生物利用度高且效果更好。

近来，已经使用复合技术来克服与非诺贝特有关的食物效应问题。与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度。但是，溶解度的增强会导致与控制非诺贝酸，非诺贝酸的盐有关的问题(例如，Cmax超出了包含非诺贝特的参照药物组合物可接受的（认可）的范围）。考虑到上述溶解度的不同，即不能用非诺贝酸简单地替换市售剂型中的非诺贝特。因此， 本领域需要包含非诺贝酸、非诺贝酸的盐和的固体剂型，其中以这样的方法控制非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的緩冲物的释放，以使得当给患者施用所述固体剂型时，所述固体剂型的Cmax隨不超过包含非诺贝特的参照药物组合物的Cmax 的125%。 

  本领域需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或緩冲的非诺贝酸的固体剂型，当在进食或禁食条件下施用于患者时没有显著的食物效应。该固体剂型通过给予患者在进食或禁食条件下服用所述固体剂型，而与非诺贝特没有显著的吸收、生物利用度差异。

 本文使用的术语"AUC"是指活性剂的血浆浓度时间曲线下面积， 用梯形法来评价。术语"AUCt"是指在施用ngA/mL的单位后，梯形 法确定的从时间0到120小时的血浆浓度时间曲线下面积。术语"AUC 是指从时间O到无穷大时间的血浆浓度时间曲线下面积。用AUQt +LMT/(-(β)计算AUC∝,其中LMT是最后可测定的血浆浓度，β是末期消除速率常数。除非本文另有说明，所报告的AUC的值是AUC 的中心值。

实施例1

具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备(空白丸芯上药法):

隔离衣：

HPMC  E5          30g

PEG6000            1.5g

纯化水            300ml

肠溶衣：

丙烯酸树脂 L30D-55水分散体    185g、

柠檬酸三乙酯                   5.55g、

滑石粉                         27.75g

加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨，即得

 糖丸丸芯(40-60目)     20mg、

非诺贝酸                  30mg、

磷酸氢钙                  15mg、

HPMC  K4M             25mg、

1水乳糖                   10mg、

总重                        100mg、

 制备工艺:

将非诺贝酸、磷酸氢钙、HPMC K4M、30g乳糖均匀溶解或分散于1500ml水中，将空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填装于流化床包衣机中，调整包衣参数，将含药混悬液喷于空白丸芯上，上药完成后，继续干燥，直至小丸颗粒水分在3%以下。

包隔离衣：将30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和180g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

包肠溶衣：将185g Eudragit L30D-55水分散体、5.55g柠檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将360g包隔离衣后的含药丸芯1、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45V。

控制隔离衣增重百分比分别为4%、7%；控制肠溶衣增重百分比分别为5%、8%，使成两种阶梯控释释放微丸，

将250g肠溶微丸与75g微晶纤维素、30g乳糖、28.5g交联聚维酮和4.6g微粉硅胶混合均匀后，压片即得。

 实施例2

具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备(空白丸芯上药法):

隔离衣：

HPMC  E5          35g

PEG6000            1.5g

纯化水            300ml

肠溶衣：

丙烯酸树脂 L30D-55水分散体    195g、

柠檬酸三乙酯                   5.55g、

滑石粉                         27.75g

加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨，即得

空白糖丸丸芯(40-60目)     2kg

非诺贝酸                       3kg

磷酸氢钙                      1.5kg

HPMC K15M                 2.5kg

PVP 30                           1kg

总重                             10kg

 制备工艺:

将非诺贝酸、磷酸氢钙、HPMC K15M、PVP 30均匀溶解或分散于30L水中，将空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填装于流化床包衣机中，调整包衣参数，将含药混悬液喷于空白丸芯上，上药完成后，继续干燥，直至小丸颗粒水分在3%以下。

包隔离衣：将35g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和180g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

包肠溶衣：将195g Eudragit L30D-55水分散体、5.55g柠檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将360g包隔离衣后的含药丸芯1、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45℃。

控制隔离衣增重百分比分别为4.5%、7.5%；控制肠溶衣增重百分比分别为4%、8.5%，使成两种阶梯控释释放微丸，

将250g肠溶微丸与75g微晶纤维素、30g乳糖、28.5g交联聚维酮和4.6g微粉硅胶混合均匀后，压片即得。

 实施例3

具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备(挤出成丸芯法):

乳糖一水合物 (40-60目)     20mg

非诺贝酸                            30mg

磷酸氢钙                            15mg

HPMC K15M                      25mg

PVP 30                               10mg

总重                                  100mg

制备工艺:

将PVP 30用75ml乙醇溶解，将上述乳糖一水合物、90g非诺贝酸、45g磷酸氢钙、75g HPMC K15M、混合均匀润湿、挤出成丸、干燥；

包隔离衣：将30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和180g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

包肠溶衣：将185g Eudragit L30D-55水分散体、5.55g柠檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将360g包隔离衣后的含药丸芯1、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45V。

控制隔离衣增重百分比分别为4%、7%；控制肠溶衣增重百分比分别为3.5%、8%，使成两种阶梯控释释放微丸，

将250g肠溶微丸与75g微晶纤维素、30g乳糖、28.5g交联聚维酮和4.6g微粉硅胶混合均匀后，压片即得。

 

实施例4：

胆碱非诺贝酸                178.69mg/片

羟丙甲纤维素(K100LV)、      37mg/片

羟丙甲纤维素(E50)、           31mg/片

乳糖                                       50g/片

硬脂酸镁                                 3g/片

其中178.69mg胆碱非诺贝酸相当于135mg非诺贝酸。

制备方法：

隔离衣：

HPMC  E5          35g

PEG6000            1.5g

纯化水            300ml

肠溶衣：将Kollicoat MAE100P加入到搅拌状态的2.5%丙二醇溶液中，持续搅拌至充分混合均匀，备用

制备方法：称取处方中的各个物料，将称取的胆碱非诺贝酸、羟丙甲纤维素(K100LV)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向制粒机内喷入95%乙醇。制得软材过整粒机过筛，包隔离衣；通过控制包衣时间，使颗粒增重4%至9%；干燥，控制颗粒水分在3%以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中，混合均匀。用9mm浅凹冲压片，得到缓释片芯；包肠溶衣即得。

 实施例5

具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备(挤出成丸芯法)：

胆碱非诺贝酸                  178.69mg/片

羟丙甲纤维素(K100LV)、       37mg/片

羟丙甲纤维素(E50)、              31mg/片

乳乳糖一水合物 (40-60目)          50g/片

磷酸氢钙                                 15mg/片

PVP 30                                    适量

制备工艺:

将PVP 30用75ml乙醇溶解，将上述乳糖一水合物、90g非诺贝酸、45g磷酸氢钙、75g羟丙甲纤维素、混合均匀润湿、挤出成丸或成小粒、干燥；

包隔离衣：将30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和180g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

包肠溶衣：将185g Eudragit L30D-55水分散体、5.55g柠檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将360g包隔离衣后的含药丸芯1、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45V。

控制隔离衣增重百分比分别为4%、7%；控制肠溶衣增重百分比分别为3.5%、8%，使成两种阶梯控释释放微丸，

将250g肠溶微丸与75g微晶纤维素、30g乳糖、28.5g交联聚维酮和4.6g微粉硅胶混合均匀后，压片即得。

Claims (6)

1.一种含有非诺贝酸的组合物及其制剂，有35mg和105mg两种规格，其特征在于，所述剂型由两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片包衣而成。

2.权利要求1的非诺贝酸的组合物及其制剂，其特征在于：肠溶阶梯控释小丸，具有以下特定的顺序层: 含药丸芯层，隔离层；肠溶材料层；含药丸芯层包括活性成分、碱性稳定剂和其他填充剂、粘合剂。

3.权利要求1-2的非诺贝酸的组合物及其制剂，其特`征在于：肠溶阶梯控释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、一水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂枸橼酸钠、磷酸钙、磷酸氢二钙、葡甲胺等。

4.权利要求1-3的非诺贝酸的组合物及其制剂，其特征在于：所述隔离衣是将HPMC E530-50g和PEG60001.5-4g溶于300ml水中，配制成水溶液，含药丸芯I和II置于流化床包衣机内，控制使包衣增重分别为4%、7%。

5.权利要求1-3的非诺贝酸的组合物及其制剂，其特征在于：所述肠溶衣是将包被隔离衣后的丸芯I和II置于流化床包衣机内，控制使包衣增重分别为5%、8%。

6.权利要求1-5的非诺贝酸的组合物及其制剂，其特征是：缓释片由以下重量百分比的成分组成:非诺贝酸或其生理学上可接受的盐20-68% 、缓释材料5-40% 、填充剂5-25% 、润滑剂 0.5-5%；包衣材料1-15% 、增塑剩 0-5% 、抗粘剂 0-5% ；其中，所述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的重量百分比是以非诺贝酸来计算的。