CN1659141A - 作为5－ht6－受体调节剂用于治疗cns－病症的1－磺酰基－4－氨基烷氧基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如此处所定义。本发明还提供了包含式I化合物的组合物、使用式I化合物的方法和制备式I化合物的方法。

Description

作为5-HT6-受体调节剂用于治疗CNS-病症的 1-磺酰基-4-氨基烷氧基吲哚衍生物
本发明涉及1-磺酰基-4-氨基烷氧基吲哚衍生物以及相关的组合物、作为治疗剂的使用方法及其制备方法。
神经递质5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的许多受体家族介导。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT6选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(attention deficit disorder，ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病(functionalbowel disorder)。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了一些5-HT6调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6的化合物。
本发明提供了式I化合物：
Figure A0381284800081
或其药学上可接受的盐或前药，
其中：
n为2或3；
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起可形成一个杂环基；
每个R3独立地为氢或烷基，或者R3和R1与R1所连接的氮原子一起可形成一个4至7元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基；
R4为氢、低级烷基或卤代烷基；
R5为氢、低级烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基；且
R6为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
本发明还提供了制备式I化合物的方法、包含式I化合物的组合物和使用式I化合物的方法。
除非另外说明，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出：本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(种)”和“这个(种)”包括复数形式，除非上下文清楚地指明不包括复数。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意指式-ORZ部分，其中RZ为此处所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”是指可减小或防止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”意指由单-或双环芳环组成的单价环状芳烃部分。芳基可任选地被1、2或3个、优选1或2个取代基取代，其中除非特别说明，否则每个取代基独立地为低级烷基、卤素、烷氧基、磺酰基、氰基、环烷基、杂环基。另外，被取代的芳基还包括稠合至芳基部分的环烷基和/或杂环基。芳基部分的实例包括但不限于任选地被取代的苯基和任选地被取代的萘基等。
“环烷基”意指由单-或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
术语“卤代”和“卤素”在此处可互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已被相同或不同卤素代替的此处所定义的烷基。举例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“杂芳基”意指具有至少一个含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余环原子为C的芳环的5至12个环原子的单环或双环基，条件是芳基的连接点在芳环上。杂芳基可任选地被1、2或3个、优选1或2个取代基取代，除非另外说明，否则其中每个取代基独立地为低级烷基、卤素、烷氧基、磺酰基、氰基、环烷基、杂环基。另外，被取代的杂芳基还包括稠合至杂芳基部分的环烷基和/或杂环基。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、异氮茚基等。
“杂环基”意指由1至3个环组成的、引入1、2或3个(选自氮、氧或硫的)杂原子的单价饱和部分。杂环基部分的实例包括但不限于吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于此处所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或条件可以但不必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或条件发生的情况和其中所述的事件或条件不发生的情况。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂为惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽以及人药物用途是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指此处所定义的药学上可接受的且具有所期望的母体化合物药理学活性的盐。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或者被铝离子替代时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对药学上可接受的盐的提及均包括相同酸加成盐的此处所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“前药”意指化合物的药理学非活性形式，其在施用后必须在体内被施用对象例如通过生物体液或酶代谢成该化合物的药理学活性形式以便产生所期望的药理学作用。前药可以在吸收前、吸收中、吸收后或在特定部位被代谢。尽管许多化合物主要在肝脏代谢，但几乎所有其它组织和器官、尤其是肺能够进行不同程度的代谢。可以利用化合物的前药形式例如用于提高生物利用度、增强施用对象的接受性，如通过掩蔽或减小令人不悦的特征如苦味或胃肠刺激性来实现、改变溶解性，如对于静脉内使用、提供延长或持续的释放或递送、增加配制的容易性或提供该化合物的定位递送。此处对化合物的提及包括化合物的前药形式。
“保护基”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在此处可互换使用，是指那些旨在在合成方法中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。类似地，术语“羟基保护基”是指那些在合成方法中旨在保护羟基的氧原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的羟基保护基包括但不限于苄基、甲硅烷基、四氢吡喃基、酯等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能够抵抗之后的反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在晶体固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂为水，则形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂合物为醇合物。通过将一个或多个水分子与一种水在其中可保持其分子态如H2O的物质进行组合形成水合物，所述组合能够形成一水合物或多水合物。
“施用对象”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类如黑猩猩及其它猿和猴种类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“施用对象”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于施用对象用于治疗疾病状态时足够实现对该疾病状态的所述治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治的医学或兽医学执业人员的判断以及其它因素而改变。
当提及变量时，术语“以上所定义的”和“此处所定义的”包括变量的宽的定义以及如果存在，优选的、更优选的和最优选的定义。
“治疗”疾病状态包括：
(i)预防疾病状态，即使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。
(ii)抑制疾病状态，即阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所述的和/或所期望的产物。应当理解：产生所述的和/或所期望的产物的反应并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即可以存在一种或多种在最终导致所述的和/或所期望的产物形成的混合物中生成的中间体。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM版本4.0，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。此处给出的化学结构使用ISIS版本2.2绘制。在此处的化学结构中，碳、氮或氧原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。
一方面，本发明提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，
其中：
n为2或3；优选n为2；
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个杂环基；
每个R3独立地为氢或烷基，或者R3和R1与R1所连接的氮原子一起可形成一个4至7元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基；
R4为氢、低级烷基或卤代烷基；优选R4为氢；
R5为氢、低级烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基；优选R5为氢；且
R6为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
应当理解：本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且包括可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂合物和盐。
在一项实施方案中，R6为任选地被取代的芳基。优选地，R6为苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、萘-1-基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-甲基苯基、N-乙酰基4-氨基苯基或4-乙酰基苯基。更优选地，R6为苯基或2-氟苯基。
在另一项实施方案中，R6为任选地被取代的杂芳基。优选地，R6为任选地被取代的噻吩基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。更优选地，R6为噻吩-2-基、喹啉-8-基、5-氯噻吩-2-基。
在另一项实施方案中，R3为氢。
在另一项实施方案中，R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成一个4至7元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基。优选地，R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成一个4-、5-或6-元环部分。更优选地，R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成一个5-元环部分。还更优选地，R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基。
在另一项实施方案中，R1和R2各自独立地为氢或烷基。优选地，R1和R2各自独立地为氢或甲基。
在另一项实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。优选地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。更优选地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基或吗啉代。
更进一步，此处所述的优选基团的组合将形成其它优选的实施方案。例如，在一项特别优选的实施方案中，R1、R3、R4和R5为氢，n为2，R6为苯基或2-氟苯基，且R2为甲基。以这种方式，在本发明中形成了各种优选的化合物。
本发明的式I的代表性化合物以盐酸盐或三氟乙酸盐形式在以下的表1中列出。
表1
Figure A0381284800161
Figure A0381284800171
Figure A0381284800181
Figure A0381284800191
本发明的另一个方面提供了包含治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体的组合物。
本发明的另一个方面提供了在施用对象中治疗CNS疾病状态的方法，该方法包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物。优选地，所述的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经病、记忆障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
本发明的另一个方面提供了在施用对象中治疗胃肠道病症的方法，该方法包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一个方面提供了制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可以用以下所示和所述的举例说明性合成反应方案中描述的各种方法进行制备。
制备这些化合物所用的起始原料和试剂通常可得自供应商，如AldrichChemical Co.，或者可通过本领域技术人员公知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier SciencePublishers，1989，1-5卷及增刊；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，1-40卷中所述的方法进行制备。以下的合成反应方案仅仅是对一些可合成本发明化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且本领域技术人员在参考了本申请中所包括的公开内容后可得到这些修改的技术启示。
如果需要，合成反应方案中的起始原料和中间体可以用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述的原料可以用常规方法进行表征，包括物理常数和光谱数据。
除非作出相反的说明，否则此处所述的反应优选在惰性气氛下、于大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃到约125℃、最优选且方便地在约室温(环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。
在一项实施方案中，式I化合物如下制备：将式II的4-羟基-1-磺酰基吲哚化合物：
用式III的烷基化化合物进行烷基化：
Figure A0381284800202
得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如此处所定义；且Y为离去基团。适宜的离去基团包括卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物。或者，离去基团可以例如通过使羟基与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反应等原位形成。
通常通过使用离去基团进行式II和III化合物之间的烷基化反应，所述的离去基团通过式III化合物的羟基(即Y为-OH)与三苯基膦和DEAD混合物在惰性有机溶剂如四氢呋喃(即THF)中反应原位形成。
式II化合物与式III化合物的烷基化反应通常在低于室温、典型地在约0℃下进行。然而，应当理解：烷基化反应温度并不限于该特定温度。烷基化反应温度可根据底物的性质以及其它因素如离去基团、所用的溶剂和每种组分的浓度等而有显著变化。
式II化合物与式III化合物烷基化的反应时间也可根据各种因素如以上提及的因素而在宽范围内变化。一般而言，偶联反应时间为约数小时至数天，优选约1小时至约100小时，典型的烷基化反应时间为约12至72小时。
或者，式II的4-羟基-1-磺酰基吲哚化合物可以用式：Y-CH2-CN的氰基化合物在惰性有机溶剂如乙腈中进行烷基化。优选地，Y为卤化物，例如碘化物。所述的烷基化反应通常于碱如碳酸氢盐或碳酸盐存在下进行。反应温度通常为约0℃至约50℃，优选0℃至室温。
然后将氰基用还原剂还原以得到式Ia的4-氨基烷氧基-1-磺酰基吲哚化合物：
Figure A0381284800211
举例性的还原剂包括氢硼化物(hydroborane)，如硼烷、氰基氢硼化物等。其它适宜的还原剂和还原条件是本领域技术人员所公知的。
式Ia化合物的氨基可以任选地被一个或多个式R1-X1和R2-X2的烷基化基团烷基化以得到式Ib化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如此处所定义；且X1和X2各自独立地为此处所定义的离去基团。
式II的4-羟基-1-磺酰基吲哚化合物可商购获得或者可通过以下方法制备：使式V的吲哚醚化合物：
与式VI的磺酰化剂接触：
                    R6-SO2-X      VI，
得到式VII的1-磺酰基吲哚化合物：
Figure A0381284800223
将1-磺酰基吲哚化合物去保护，得到4-羟基-1-磺酰基吲哚化合物，其中R4、R5和R6如此处所定义；R7为羟基保护基；且X为磺酰基活化基团。适宜的磺酰基活化基团是本领域技术人员所公知的，包括卤化物，例如氯化物。
除去羟基保护基、即将羟基保护基去保护的条件根据保护基R7的性质而改变。适宜的去保护反应条件是本领域技术人员所公知的。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，纽约，1999，在此将其完整引入作为参考。
或者，式I化合物可通过以下方法制备：使式VIII的4-氨基烷氧基吲哚化合物：
Figure A0381284800231
与式VI的磺酰化剂反应：
                        R6-SO2-X          VI，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和X如此处所定义。
4-氨基烷氧基吲哚化合物可通过以下方法制备：使式IX的4-羟基吲哚化合物：
Figure A0381284800232
与式III的烷基化化合物反应：
Figure A0381284800233
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如此处所定义。适宜的烷基化反应条件是本领域技术人员所公知的，举例性的反应条件如以上所述。
制备式I化合物的更详尽的细节在实施例部分进行描述。
本发明的化合物具有选择性5-HT6受体亲和性并且预计同样可用于治疗某些CNS病症如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些GI(胃肠)病症如功能性肠病。
本发明化合物的药理学可通过本领域公知的方法测定。用于在放射配体结合和功能分析中测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术如
实施例4中所述。
本发明包括包含至少一种本发明的化合物或者各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体，和任选地其它治疗性和/或预防性成分的药物组合物。
通常，本发明的化合物可通过任何适用于具有类似效用的物质的被接受的施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素如待治疗的疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业人员的偏好和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，包括那些适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或者适于通过吸入或吹入施用的形式的药物制剂。优选的施用方式通常是口服，使用合适的日剂量方案，根据痛苦程度对其进行调整。
可将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，存在或不存在其它活性化合物或成分，并且单位剂量形式可以含有与待应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体，如片剂或填充胶囊剂、半固体制剂、散剂、缓释制剂，或是液体，如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服使用的填充胶囊剂；或者是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液剂形式。因此，每片含有约1毫克活性成分，或者更宽地，约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂量形式。
可将本发明的化合物配制成各种口服施用剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为精细分开的固体，其是含精细分开的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以适宜比例与具有必需粘和能力的载体相混合并被压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，其提供的胶囊中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂或旨在于使用前被临时转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过将精细分开的活性成分用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的悬浮剂分散在水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适的有形模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶嚢剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂、含有离散量制剂的成套包装，如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂如实施6-12中所述。
                             实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性说明。
                             实施例1
该实施例使用以下概述的合成方案举例说明了制备式I化合物的方法：
步骤1：4-苄氧基-1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚的合成
Figure A0381284800282
向在0℃下、进行磁力搅拌的4-苄氧基吲哚(13.80g，0.062mol)、四丁基硫酸氢铵(1.05g，0.0031mol)和精细研磨的氢氧化钠(2.72g，0.068mol)在100mL二氯甲烷中的混合物中，加入2-氟苯磺酰氯(13.25g，0.068mol)。于环境温度下搅拌18小时后，加入2-氟苯磺酰氯(3.96g，0.020mol)和精细研磨的氢氧化钠(0.82g，0.020mol)。1小时后，将反应混合物相继用水(2×100mL)和K2CO3水溶液(2M，100mL)洗涤。将水性部分合并并用CH2Cl2(2×45mL)萃取。将有机部分合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得固体用10∶2乙酸乙酯/己烷(100mL)重结晶，得到4-苄氧基-1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚，为类白色粉末(21.48g，91％)。MP 117-120℃。
使用适宜的磺酰氯以类似方式制备了以下化合物。
4-苄氧基-1-(3-氯苯磺酰基)-1H-吲哚(75％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.15(s，2H)，6.73(d，1H，J＝8.10)，6.86(d，1H，J＝3.77)，7.24(t，1H，J＝8.10)，7.26(m，1H)，7.36(m，4H)，7.43(m，1H)，7.44(m，1H)，7.45(m，1H)，7.49(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.10)，7.75(m，1H)，7.85(t，1H，J＝1.88)
步骤2：1-(2-氟苯磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚的合成
Figure A0381284800291
在装配有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中装入4-苄氧基-1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚(21.48g，0.056mol)在200mL新鲜蒸馏的THF中的溶液，然后加入5％披钯碳(0.100g，0.8mol％)。将烧瓶用橡胶隔膜密封并在大气压下通入氢气。将溶液在环境温度下搅拌6小时。通过经硅藻土过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。所得粗品固体用乙醚(75mL)重结晶，得到1-(2-氟苯磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚，为白色固体(6.55g，40％)。MS：(M-H)-＝290.1。
以类似方式制备了以下化合物。
1-(3-氯苯磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚(75％)。MS：(M-H)-＝306。
1-苯磺酰基-4-羟基-1H-吲哚，为澄明的油(48％)。MS：(M-H)-＝272.2
步骤3：2-[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺的合成
Figure A0381284800301
在装配有磁力搅拌器和橡胶隔膜的100mL烧瓶中装入三苯基膦(0.506g，0.0019mol)和1-(2-氟苯磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚(0.330g，0.0012mol)并通入N2。将混合物冷却至0℃并加入新鲜蒸馏的THF(45mL)。在0℃下滴加2-羟基乙基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.317g，0.0018mol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.337g，0.0019mol)在5mL THF中的溶液，得到黄色溶液。将反应混合物温热至环境温度并搅拌72小时，真空浓缩并将所得粗品油通过用25∶75己烷/乙酸乙酯混合物洗脱的快速色谱法纯化，得到2-[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲基氨基甲酸叔丁酯，为澄明的油(0.483mg，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44(bs，9H)，3.01(s，3H)，3.65(bs，2H)，4.19(bs，2H)，6.65(d，1H，J＝8.03)，6.76(d，1H，J＝3.77)，7.09(t，1H，J＝8.67)，7.17(t，1H，J＝8.11)，7.28(t，1H，J＝7.73)，7.44(d，1H，J＝8.29)，7.55(m，2H)，8.03(t，1H，J＝7.44)
使2-[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲基氨基甲酸二甲基乙酯(0.489g，0.001mol)在约3mL EtOH中的溶液与1mL 10％氯化氢的乙醇溶液反应。将溶液在100℃下加热10分钟，然后冷却至环境温度。滤出白色沉淀，将其用约5mL冷乙醇洗涤并真空干燥，得到0.175g(46％)2-[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺。MS：(M+H)+＝349，mp196.9-200.5℃。
类似地制备了以下化合物：
2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)乙基甲胺，为白色固体(85％)。MS：(M+H)+＝331，mp 209.9-212.3℃。
1-苯磺酰基-4-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚盐酸盐。MP＝209.2-211.5℃。
1-(2-氟苯磺酰基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚盐酸盐。MP＝106-113.9℃。
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐。
1-(2-氟-苯磺酰基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚盐酸盐。
(S)-1-苯磺酰基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚盐酸盐。
{2-[1-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲胺盐酸盐。
2-羟基乙基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成参见J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020。
                     实施例2
该实施例使用以下概述的合成方案举例说明了制备式I化合物的方法：
步骤1：[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙腈的合成
在装配有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中装入1-(2-氟苯磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚(0.600g，0.002mol)、25mL无水乙腈和碳酸钾(1.104g，0.008mol)。将反应混合物冷却至0℃并在5分钟内滴加碘乙腈(0.500g，0.003mol)。使反应混合物温热至环境温度并搅拌18小时。将混合物用乙醚(200mL)吸收、用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤、MgSO4干燥并真空浓缩。将所得油状棕色残余物通过快速色谱法(8∶2乙酸乙酯/己烷)纯化，得到[1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙腈，为结晶性固体(0.507g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.87(s，2H)，6.76(d，1H，J＝13.18)，6.77(d，1H，J＝1.51)，7.11(dt，1H，J＝8.29，J＝1.13)，7.23(t，1H，J＝8.29)，7.29(dt，1H，J＝7.73，J＝1.13)，7.58(m，4H)，8.03(m，1H)。
以类似方法制备了以下化合物：
[1-(3-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.87(s，2H)，6.77(d，1H，J＝8.10)，6.80(dd，1H，J＝3.58，J＝0.76)，7.30(t，1H，J＝8.29)，7.40(t，1H，J＝8.10)，7.50(m，2H)，7.73(m，2H)，7.86(t，1H，J＝1.88)。
类似地，通过使1-芳基磺酰基-4-羟基-1H-吲哚与适宜的烷基化试剂在烷基化条件下反应制备了以下化合物：
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-丙基-N，N-二甲胺盐酸盐。MS：(M+H)+＝359。
1-(3-氯苯磺酰基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐。MP＝114.9-115.9℃。
步骤2：2-(1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)乙胺盐酸盐的合成
Figure A0381284800321
在搅拌下、于5分钟内，向0℃下的[1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙腈(0.450g，0.0014mol)在蒸馏THF(5mL)中的溶液中，滴加硼烷.THF络合物(1M，2.73mL，0.0027mol)。将反应混合物回流3小时，然后真空浓缩。将所得的油溶解在10％HCl的乙醇溶液(10mL)中并再回流2小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物用氢氧化钠水溶液处理并用乙醚萃取。将有机层干燥、过滤、浓缩并通过快速色谱法(93∶7二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-(1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)乙胺，为澄明的油(0.275g，61％)。将所得的油溶解在10％HCl的乙醇溶液(1mL)中并用约0.5mL乙醚进行沉淀，得到2-(1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)乙胺盐酸盐(0.098g，两步的收率为19％)。MS：(M+H)+＝335，mp 147-149.9℃。
以类似方法制备了以下化合物。
2-(1-(3-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)乙胺盐酸盐。MS：(M+H)+＝351。
2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)乙胺盐酸盐。MS：(M+H)+＝317。
2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐。
2-(1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐。
2-(1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐。
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐。
                         实施例3
该实施例使用以下概述的合成方案举例说明了制备式I化合物的方法：
Figure A0381284800331
步骤1：甲基2-[1-(甲苯-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺的三氟乙酸盐
Figure A0381284800341
将甲苯-2-磺酰氯(0.011g，60μmol)加入含有2N NaOH(100μL，200μmol)的2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.015g，50μmol)和四丁基硫酸氢铵(0.00085g，2.5μmol)在500μl CH2Cl2中的溶液中。于环境温度下搅拌18小时后，加入水(500μL)。将该溶液与0.08g hydromatrix(marinediatomate)和0.08g氨丁三醇树脂混合，搅拌3小时并过滤。将滤液与三氟乙酸(200μL)混合，搅拌2小时并真空浓缩。终产物通过制备RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))分离，得到甲基2-[1-(甲苯-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐(0.012g，44％)。MS：(M+H)+＝345.2。
使用适宜的芳基磺酰氯以类似方法制备了以下化合物。
甲基2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝337.1。
甲基2-[1-(喹啉-8-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝382.1。
2-[4-(2-甲氨基乙氧基)-吲哚-1-磺酰基]苄腈三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝382.1。
2-[1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝409.2。
N-{4-[4-(2-甲氨基乙氧基)-吲哚-1-磺酰基]苯基}乙酰胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝388.2。
2-[1-(3-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝349.2。
2-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝363.2。
1-{4-[4-(2-甲氨基-乙氧基)-吲哚-1-磺酰基]苯基}乙酮三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝373.1。
2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成参见J.Med.Chem.(1999)，42(11)，2007-2020。
                         实施例4
该实施例使用以下概述的合成方案举例说明了制备式I化合物的方法：
步骤1：2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基二甲胺的合成
在装配有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入2-丁酮(30mL)、4-羟基-1H-吲哚(1.197g，0.009mol)、碳酸钾(44.71g，0.036mol)和碘化钠(0.137g，0.0009mol)。向该混合物中加入2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(1.43g，0.010mol)。使反应混合物回流并搅拌24小时。真空除去溶剂并将所得的粗品残余物溶解在60mL乙酸乙酯中并将溶液相继用水(3×45mL)和盐水(1×45mL)洗涤。水性部分用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机部分用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(95∶4.9∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化残余物，得到2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基二甲胺，为透明的浅蓝色油(1.322g，72％)。MS：(M+H)+＝205.4。
盐酸盐
向0℃下的2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基二甲胺(0.300g，0.0015mol)、四丁基硫酸氢铵(0.025g，0.000073mol)和精细研磨的氢氧化钠(0.065g，0.0016mol)在20mL CH2Cl2中的混合物中，加入苯磺酰氯(0.286g，0.0016mol)。于环境温度下搅拌18小时后，将反应混合物用40mL CH2Cl2稀释并相继用水(2×20mL)和K2CO3水溶液(2M，20mL)洗涤。将水层合并并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将有机部分合并、用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(10∶89.9∶0.1甲醇/乙酸乙酯/氢氧化铵)纯化残余物，将所得的油溶解在沸腾的10％HCl的乙醇溶液(3mL)中。由该溶液结晶出2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)乙基二甲胺盐酸盐，为精细的粉红色晶体(0.1 50mg，26％)。MS：(M+H)+＝345，mp 136-140℃。
二甲基2-[(1-萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐的合成
将萘-1-磺酰氯(0.012g，60μmol)加入2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基二甲胺(0.015g，50μmol)和四丁基硫酸氢铵(0.00085g，2.5μmol)在500μL CH2Cl2中的溶液中。
向该溶液中加入粉状氢氧化钠(0.007g，280μmol)。于环境温度下搅拌48小时后，加入水(500μL)。将溶液通过0.08g hydromatrix(marinediatomate)过滤并用1mL CH2Cl2洗涤hydromatrix。真空浓缩有机层后，将粗品残余物通过制备PRHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，得到二甲基2-[(1-萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐(0.006g，24％)。MS：(M+H)+＝395.3。
使用适宜的芳基磺酰氯以类似方法制备了以下化合物。
二甲基2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝351.2。
二甲基2-[1-(喹啉-8-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝396.3。
2-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝363.3。
二甲基2-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝413。
2-[1-(3-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝363.3。
2-[1-(2，4-二氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝381.3。
2-[1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝385.2。
2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-1-磺酰基]苄腈三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝370.3。
2-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝375.3。
2-[1-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝397.2。
2-[1-(5-氟-2-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基二甲胺三氟乙酸盐。MS：(M+H)+＝377.3。
[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-二甲胺盐酸盐。
4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐。
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-丙基]-二甲胺盐酸盐。
                           实施例5
该实施例阐述了式I化合物的体外放射配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行配体亲和性测定。
所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH 7.4的含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液中进行。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在振摇的水浴中于37℃下孵育60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至PackardGF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[3H] LSD从结合位点的置换：
Figure A0381284800381
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射配体的浓度，IC50为产生放射配体半数最大特异性结合的放射配体浓度。特异性结合窗为Bmax和基础参数之差。
使用实施例5的方法对式I化合物进行了试验，发现其是选择性5-HT6拮抗剂。
放射配体结合分析数据
  实施例     名称(AUTONOM)     pKi
    2     2-(1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐     9.4
    1     1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐     8.9
    4     [2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-二甲胺盐酸盐     8.8
    3     2-[4-(2-甲氨基-乙氧基)-吲哚-1-磺酰基]-苄腈三氟乙酸盐     9.3
                               实施例6
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。在T1前60分钟总是进行i.p.施用(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东茛菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体辨识试验。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和替换等价方案(物)。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法中的一个步骤或多个步骤适合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (25)

1.式I化合物：
Figure A038128480002C1
或其药学上可接受的盐或前药，
其中：
n为2或3；
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起可形成一个杂环基；
每个R3独立地为氢或烷基，或者R3和R1与R1所连接的氮原子一起可形成一个4至7元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基；
R4为氢、低级烷基或卤代烷基；
R5为氢、低级烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基；且
R6为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中：
n为2或3；
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起可形成一个杂环基；
每个R3独立地为氢或烷基，或者R3和R1与R1所连接的氮原子一起可形成一个4至7元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基；
R4为氢；
R5为氢；且
R6为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R6为任选地被取代的芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R6为苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、萘-1-基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-甲基苯基、N-乙酰基4-氨基苯基或4-乙酰基苯基。
5.权利要求1的化合物，其中R6为任选地被取代的杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其中R6为任选地被取代的噻吩基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
7.权利要求6的化合物，其中R6为噻吩-2-基、喹啉-8-基、5-氯噻吩-2-基。
8.权利要求1的化合物，其中n为2。
9.权利要求8的化合物，其中R3为氢。
10.权利要求9的化合物，其中R2、R4和R5为氢；R1为甲基；且R6为苯基或2-氟苯基。
11.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
14.权利要求13的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代。
15.权利要求1的化合物，其中R1和R3与R1所连接的氮原子一起形成一个4至5元环部分，且R1和R3一起形成亚烷基。
16.权利要求15的化合物，其中基团-(CHR3)n-NR1R2选自：
Figure A038128480003C1
或
17.权利要求1的化合物，其为：
甲基2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
2-(1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐，
2-(1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺盐酸盐，
1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐，
[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-二甲胺盐酸盐，
二甲基2-[1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
二甲基2-[1-(喹啉-8-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
二甲基2-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
2-[1-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺盐酸盐，
2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氧基)乙基甲胺盐酸盐，
甲基2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
甲基2-[1-(喹啉-8-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
2-[4-(2-甲氨基乙氧基)-吲哚-1-磺酰基]苄腈三氟乙酸盐，
甲基2-[1-(甲苯-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙胺三氟乙酸盐，
2-[1-(3-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙基甲胺三氟乙酸盐。
18.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：使式II的4-羟基-1-磺酰基吲哚化合物：
Figure A038128480004C1
(i)与式III的烷基化化合物接触：
Figure A038128480004C2
得到式I化合物；或者
(ii)(a)与式：Y-CH2-CN的氰基化合物接触；并且
(b)用还原剂还原氰基，得到式Ia的4-氨基烷氧基-1-磺酰基吲哚化合物：
Figure A038128480005C1
(c)任选地将氨基用一种或多种式R1-X1和R2-X2的烷基化基团烷基化，得到式Ib的化合物：
其中：
R1、R2、R4、R5、R6和n如权利要求1中所定义；并且
X1、X2和Y各自独立地为离去基团。
19.制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式VIII的4-氨基烷氧基吲哚化合物：
与式VI的磺酰化剂接触：
                  R6-SO2-X   VI，
得到权利要求1的式I化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如权利要求1中所定义；并且
X为磺酰基活化基团。
20.包含治疗有效量的权利要求1至17的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
21.权利要求1至17中任一项的一种或多种化合物在制备用于治疗或预防可被5-HT6激动剂减轻的疾病状态的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中的疾病状态包括CNS病症。
23.权利要求22的用途，其中的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经病、记忆障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
24.权利要求23的用途，其中的疾病状态包括胃肠道病症。
25.上文所述的发明。
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