JP2005533048A - Cns障害の処置のための5−ht6レセプターモジュレーターとしての1−スルホニル−4−アミノアルコキシインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、2又は3であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はR3及びR1は、R1が結合している窒素原子と一緒になって、R1とR3が一緒になってアルキレン基を形成している4員〜7員環部分を形成してもよく;
R4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり;
R5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり;そして
R6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである)で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
(i)疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
(ii)疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
(iii)疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
nは、2又は3であり;好ましくは、nは2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はR3及びR1は、R1が結合している窒素原子と一緒になって、R1とR3が一緒になってアルキレン基を形成している4員〜7員環部分を形成してもよく;
R4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり;好ましくは、R4は水素であり;
R5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり;好ましくは、R5は水素であり;そして
R6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである)で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
R6−SO2−X VI
のスルホニル化剤と接触させて、式VII:
R6−SO2−X VI
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及びXは、本明細書で定義されたものと同義である)のスルホニル化剤と反応させて、調製することができる。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Iの化合物を生成する方法を例示している。
4−ベンジルオキシ−1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1H−インドール(75%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.15 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H, J = 8. 10), 6.86 (d, 1 H, J = 3. 77), 7.24 (t, 1 H, J = 8.10), 7.26 (m, 1 H), 7.36 (m, 4 H), 7.43 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8. 10), 7.75 (m, 1 H), 7.85 (t, 1 H, J = 1. 88)。
1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール(75%)。MS: (M-H)- = 306。
1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシ−1H−インドール、澄明な油状物(48%)。MS:(M-H)- = 272.2。
2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチルメチルアミン、白色の固体(85%)。MS: (M+H)+ = 331, mp 209.9-212.3 ℃。
1−ベンゼンスルホニル−4−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−1H−インドール塩酸塩。MP = 209.2-211.5 ℃。
1−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−4−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール塩酸塩。MP = 106-113.9 ℃。
1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール塩酸塩、
1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール塩酸塩。
(S)−1−ベンゼンスルホニル−4−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1H−インドール塩酸塩。
{2−〔1−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ〕−エチル}−メチル−アミン塩酸塩。
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Iの化合物を生成する方法を例示している。
〔1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕アセトニトリル。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (s, 2 H), 6.77 (d, 1 H, J = 8.10), 6.80 (dd, 1 H, J = 3.58, J = 0.76), 7.30 (t, 1 H, J = 8.29), 7.40 (t, 1 H, J = 8.10), 7.50 (m, 2 H), 7.73 (m, 2 H), 7.86 (t, 1 H, J = 1.88)。
3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−プロピル−N,N−ジメチルアミン塩酸塩。MS:(M+H)+ = 359。
1−(3−クロロベンゼンスルホニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール塩酸塩。MP = 114.9-115.9 ℃。
2−(1−(3−クロロベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチルメチルアミン塩酸塩。MS: (M+H)+ = 351。
2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチルアミン塩酸塩。MS: (M+H)+ = 317。
2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチルアミン塩酸塩。
2−(1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチルアミン塩酸塩。
2−(1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチルアミン塩酸塩。
1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール塩酸塩。
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Iの化合物を製造する方法を例示している。
メチル2−〔1−(チオフェン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 337.1。
メチル2−〔1−(キノリン−8−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 382.1。
2−〔4−(2−メチルアミノエトキシ)−インドール−1−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS:(M+H)+ = 382.1。
2−〔1−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 409.2。
N−{4−〔4−(2−メチルアミノエトキシ)−インドール−1−スルホニル〕フェニル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 388.2。
2−〔1−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 349.2。
2−〔1−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.2。
1−{4−〔4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−インドール−1−スルホニル〕フェニル}エタノントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 373.1。
この実施例は、下記に概説する合成スキームを使用して、式Iの化合物を生成する方法を例示している。
ジメチル2−〔1−(チオフェン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 351.2。
ジメチル2−〔1−(キノリン−8−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 396.3。
2−〔1−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.3。
ジメチル2−〔1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 413。
2−〔1−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 363.3。
2−〔1−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 381.3。
2−〔1−(5−クロロチオフェン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 385.2。
2−〔4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−インドール−1−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 370.3。
2−〔1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 375.3。
2−〔1−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 397.2。
2−〔1−(5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルジメチルアミントリフルオロ酢酸塩。MS: (M+H)+ = 377.3。
〔2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル〕−ジメチル−アミン塩酸塩。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール塩酸塩。
〔3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−プロピル〕−ジメチル−アミン塩酸塩。
この実施例は式Iの化合物のインビトロラジオリガンド結合試験を例示する。
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてありうる。4か月齢の雄 Wistarラット(Charles River, The Netherlands)を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、3つの投与量により試験した。投与は、常に、T1の60分前に腹腔内(注入容量1ml/kg)に行った。化合物の注入の30分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。2つの等しい試験群は24匹のラットからなり、2回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各投与条件で1回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47- 59に記載されたように実施した。
Claims (25)
- 式I:
(式中、
nは、2又は3であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して水素又はアルキルであるか、又はR3及びR1は、R1が結合している窒素原子と一緒になって、R1とR3が一緒になってアルキレン基を形成している4員〜7員環部分を形成してもよく;
R4は、水素、低級アルキル又はハロアルキルであり;
R5は、水素、低級アルキル、ハロ、アルコキシ又はハロアルキルであり;そして
R6は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである)で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。 - nが、2又は3であり;
R1及びR2が、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、又はR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3が、独立して水素又はアルキルであるか、又はR3及びR1が、R1が結合している窒素原子と一緒になって、R1とR3が一緒になってアルキレン基を形成している4員〜7員環部分を形成してもよく;
R4が水素であり;
R5が水素であり、そして
R6が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。 - R6が、場合により置換されているアリールである、請求項1記載の化合物。
- R6が、フェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、ナフト−1−イル、4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、2−メタンスルホニルフェニル、2−メチルフェニル、N−アセチル−4−アミノフェニル又は4−アセチルフェニルである、請求項3記載の化合物。
- R6が、場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- R6が、場合により置換されているチエニル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾフリル又はベンゾチエニルである、請求項5記載の化合物。
- R6が、チエン−2−イル、キノリン−8−イル、5−クロロチエン−2−イルである、請求項6記載の化合物。
- nが2である、請求項1記載の化合物。
- R3が水素である、請求項8記載の化合物。
- R2、R4及びR5が水素であり;R1がメチルであり;そしてR6がフェニル又は2−フルオロフェニルである、請求項9記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれ独立して水素又はアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれ独立して水素又はメチルである、請求項11記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はモルホリノを形成する、請求項13記載の化合物。
- R1及びR3が、R1が結合している窒素原子と一緒になって、R1とR3が一緒になってアルキレン基を形成している4員又は5員環部分を形成する、請求項1記載の化合物。
- メチル2−〔1−(チオフェン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
2−(1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチルアミン塩酸塩、
2−(1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチルアミン塩酸塩、
1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール塩酸塩、
〔2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)−エチル〕−ジメチル−アミン塩酸塩、
ジメチル2−〔1−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
ジメチル2−〔1−(キノリン−8−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
ジメチル2−〔1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
2−〔1−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルメチルアミン塩酸塩、
2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イルオキシ)エチルメチルアミン塩酸塩、
メチル2−〔1−(チオフェン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
メチル2−〔1−(キノリン−8−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
2−〔4−(2−メチルアミノエトキシ)−インドール−1−スルホニル〕ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸、
メチル2−〔1−(トルエン−2−スルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルアミントリフルオロ酢酸、
2−〔1−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−1H−インドール−4−イルオキシ〕エチルメチルアミントリフルオロ酢酸
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の式Iの化合物の生成方法であって、式II:
で示される4−ヒドロキシル−1−スルホニルインドール化合物を、
(i)式III:
のアルキル化化合物と接触させて、式Iの化合物を得ること;又は
(ii)(a)式:Y−CH2−CNのシアノ化合物と接触させ;そして
(b)シアノ基を還元剤で還元して、式Ia:
で示される4−アミノアルコキシ−1−スルホニルインドール化合物を生成し、
(c)場合により、アミノ基を式R1−X1及びR2−X2のアルキル化基の1個以上によりアルキル化して、式Ib:
(式中、
R1、R2、R4、R5、R6及びnは、請求項1で定義されたものであり、そしてX1、X2及びYは、それぞれ独立して離脱基である)で示される化合物を生成すること
を含む方法。 - 請求項1〜17記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物。
- 5−HT6アゴニストにより緩和される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造を目的とした、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の1個以上の使用。
- 疾患状態がCNSの障害を含む、請求項21記載の使用。
- 疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む、請求項22記載の使用。
- 疾患状態が胃腸管の障害を含む、請求項23記載の使用。
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