JPH04134064A - ４―アルコキシインドール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は各種医薬品製造に重要な中間体である４−アル
コキシインドール誘導体およびその製造方法ならひにそ
の原料となるピロール誘導体に関する。

従来技術とその課題 従来、４−アルコキシイン］・−ル誘導体は、４ヒドロ
キンインドールをアルキル化することにより得てきた。

しかしながら、４−ヒドロキシインドールは空気中で不
安定なため、これを経由する方法は好ましくなかった。

課題を解決するための手段 本発明者らは、４−ヒドロキシインドールを経由しない
方法としてインド−ル環形成と４−アルコキン基導入と
を一挙に達成し、反応工程を簡略化することを目的とし
て鋭砥研究を重ねた結果、式（Ｉｌｌ） 式（ＴＩ’ｌ） Ｏ２Ａｒ （式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルを表す） て示されるピロール誘導体またはそのアセタール体を式
　Ｒ’　Ｏｌ−１（式中、Ｒ’はＣ４〜Ｃ５アルキル、
アラルキル、ヒトロキ／Ｃ，−Ｃ５アルキルまたはＲ２
Ｃｌ−１、ＣＩ（（ＣＨ）ＣＨ，−てあり、Ｒ２は脱離
基を表す）で示される化合物の存在下、酸で処理するこ
とからなる式（ＩＶ） Ｓｏ２−Ａｒ （式中、ＡｒおよびＲ１は」―記定義に従う）て示され
る４−アルコキ／インド−ル誘導体セソ造方法およびそ
の原料である式（ＩＩＩ）で示されるピロ５Ｏ７−八ｒ （式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルを表す） で示されるピロール誘導体またはそのアセタール体から
、容易に各種医薬品製造の有用な中間体である、式（Ｉ
Ｖ） １ｌ Ｓｏ、−Ａｒ （式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニル、ＲはＣ１
〜Ｃ５アルキル、アラルキル、ヒ］〜ロキシＣ〜Ｃ５ア
ルキルまたはＲ”ＣＨ，Ｃ１（（ＯＨ）ＣＨ。

であり、Ｒ２は脱離基を表す） で示されるインドール中間体を効率よく製造し得ること
を見い出した。

即ぢ、本発明は、 −ル誘導体またはそのアセタール体を提供スルモのであ
る。

本明細書中、置換フェニルとは低級アルキル、低級アル
コキシ菊で置換されたフェニル基を意味し、そのような
置換フェニルの例として、トリル、４−メトキ／フェニ
ルを挙げることができる。

Ｃ１〜Ｃ５アルキルとは、直鎖状または分枝鎖状の炭素
数１〜５個のアルキル基であってメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル等を挙げることかできる。

Ｃ３〜Ｃ，アラルキルとはアリールで置換されたＣ、−
Ｃ，アルキル基を意味し、そのような基の例として、ベ
ン７ル、フェネチル等を挙げることができる。

ヒドロキンＣ１〜Ｃ，アルキルとはＣ３〜Ｃ，アルキル
の水素か水酸基で置換されている力（であって、そのよ
うな基の例として、ヒドロキノエチル、ヒドロキシプロ
ピル等を挙げることができる。

脱離基とは、反応に影響せずに、化合物の反応性の基を
保護する基であって、反応後、容易に脱離して所望の化
合物を与える基である。そのような基の例として、トシ
ルオキシまたはハロケン原子例えば、塩素、臭素、ヨウ
素などを挙げることができる。

本発明は、前述のようにアルデヒド（Ｉ［ｌ）またはそ
の対応するアセタール体をＲ’ＯＨの存在下、酸で処理
し、インドール閉環と４位アルコキシ化を一挙に進行さ
せ、各種医薬品合成の有用な中間体である４−アルコキ
シインドール誘導体（■）の製造方法を提供するもので
あるが、以下にさらに詳しく説明する。

即ち、本発明は、アルデヒド（Ｉ）またはそのアセター
ル体をＲＩＯＨ，例えば、メタノール、エタ／−ｔＬｔ
、ヘンンルアルコール、１．２−エタンジオール、１．
３−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールまたは３−トシルオキシ−１，２−プロパンジ
オールなどの存在下、酸、例えば、硫酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸なとで、溶媒、例えば、芳香族炭化水素（ヘ
ンセン、トルエン）または塩素化炭化水素（四塩化炭素
、ト本発明方法で得られる化合物（ＩＶ）は各種医薬品
合成の重要な中間体となり得る。以下にその一例を示す
。

Ｒ’ＯＨがＲ２Ｃ８２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ（式中、
Ｒ２は脱離基を表す）の場合は、 式（１） で示されるピンドロール、即ち、高血圧および頻脈の治
療剤として臨床上有用なｌ−（インドール４−イルオキ
シ）−３−（イソプロピルアミン）２−プロパツールの
合成中間体を効率よく得ることかでき、ピンドロールを
容易に得ることができる。

即ち、本発明はピロール誘導体（ＩＩＩ）またはそのア
セタール体とＲ’ＣＨ７ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＯＨ（式リ
クロロエチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、ジクロロメタン）中、加熱還流することにより行う
ことかできる。

また、原料となる式（Ｉ［［）のアセタール体とは、特
に限定されるものではないが、例えば、式（■）： （式中、Ｒは低級アルキルまたはＲが互いに一緒になっ
て、エチレン、トリメチレンを表してもよ＜、Ａｒはフ
ェニルまたは置換フェニルで表す）で示されるものを挙
げることができる。

本発明におけるインドール誘導体の内、Ｒ１が２−ヒド
ロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルである化合
物は新規である。

従って、本発明はまた、式（ＴＶ）においてＲ１が２−
ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルである
インドール誘導体を提供するものであ中、Ｒ２は前記定
義に従う）で示される化合物とを反応させて式（■”）
： ■ ｏｔ−Ａｒ （式中、Ｒ２およびＡｒは上記定義に従う）で示される
化合物を得、該化合物（Ｖ”）とイソプロピルアミンと
を反応させて式（■）：Ｏ２Ａｒ （式中、Ａｒは上記定義に従う） て示されるピンドロール前駆体を得、該前駆体を脱保護
することからなる、式（Ｔ）で示されるピンドロールの
製造に利用することができる。

従来、この化合物は、式 でホされる４−ヒドロキンインドールを出発物質とし、
該化合物の４位ヒドロ＋７基にアルコキシを導入するこ
とからなる既知の方法で合成されている。この中間体は
、多段階工程を経て合成されテイルが、不安定な化合物
であるために、精製が容易でなかった。また、目的とす
る最終生成物か光学活性なピンドロールである場合キラ
ルなグリシドール誘導体による４位ヒドロキン基のアル
キル化に際してラセミ化を伴い易く、光学純度の低下を
招いていた。このことは、特に、高活性のく−）−ピン
ドロールを高収率で製造する場合に問題であった。

容易に得ることができる。従って、この方法は、高純度
の（−）−ピント′ロールの製造に特に有用である。

また、必要ならば、式（ＩＶ） ｐ ｏｐ−Ａｒ （式中、ＲＩは、ＣＩ〜Ｃ５アルキル、アラルキルまた
はヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキルを表し、Ａｒは前記定
義に従う） で示される化合物は、該インドール誘導体（ＴＶ）を脱
保護して式（Ｖ′） Ｓｏ、−Ａｒ （式中、Ａｒは上記定義に従う） て示される４−ヒトクキ／インドール誘導体に変換する
こともてきる。

本発明方法によれば、アルデヒド体（Ｉｌｌ）とＲＯＨ
との反応において、Ｒ’ＯＨとしてＲ２Ｃｌ−１。

ＣＨ（ＣＨ）ＣＨ２Ｃｌを用いると、−挙にインドール
閉環と所望のアルコキシ基の４位への導入が起き、工程
が簡略化される。

また、Ｒ’ＯＨとして式 （式中、Ｒ２は」二記定義に従う） で示される光学活性な化合物を用いると、式（式中、Ｒ
２およびＡｒは上記定義に従う）で示される新規な光学
活性体が優先的に得られる。

このように、本発明方法によれば、従来キラルエピクロ
ルヒドリンで報告されている如きラセミ化が起こらない
ので、光学活性なピンドロールをなお、本発明のインド
ール誘導体（ＩＶ）の製造原料であるピロール誘導体（
ＴＩＴ）またはそのアセタール体（Ｕ）は、例えば以下
の反応式■に従って効率よく製造することができる。

（以下余白） 反応式Ｉ （ｎ） （ＩＩＩ） 上記反応式Ｉにおいてアクリル酸ｔ−ブチル（１）から
ニトロ酪酸クロリド（４）を得る工程では、化以下に製
造例、実施例および参考例を挙げ、本発明の詳細な説明
する。

製造例１ ４−ニトロ酪酸Ｌ−ブチル（２）のＭｌアクリル酸ｔ−
ブチル（１）（ｌｏ、００ｇ）、１８クラウン−６（０
，６２９）、フッ化カリウム（Ｏ４５９）を９９％ニト
ロメタン（９５，３２９）に溶解し、９０’Ｃで６時間
撹拌する。冷却後、飽和塩化アンモニウム水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。常圧で蒸留し、６３
．７６９のニトロメタンを回収する。残渣（２４，３９
）を減圧蒸留に付し、４０〜４２°Ｃ／　８０　ｎ＋ｍ
Ｈｇでニトロメタン（６，４ｇ）を回収後、１１１〜ｂ
ｍｍＨｇにて９．３３ｇ、５４〜５８℃１０．Ｏ２ｍｍ
Ｈｇにて１．０９ｇ、計１０．４２９の４−二トロ酪酸
Ｌブチル（２）を無色油として得る。収率７０．５％。

蒸留残渣よりさらに１１５〜１２０°Ｃ１０Ｏ２ｍｍＨ
ｇで留出する無色油状４−ニトロへプタンニ酸ジし一ブ
チル（３）を２．２０９（収率１８％）合物（１）を触
媒量のフッ化カルウム、１８−クラウン−６の存在下で
反応させることにより文献（ＵＳＰ４，６７７．０９８
、ＵＳＰ４，６７７．１１４）記載の方法よりも高収率
で式ニトロ酪酸ｔ−ブチル（４）を得ることができる。

また、既知化合物である１−アリールスルホニルピロー
ル（５）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　　
ｌ　７２１（１９６８）；　５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍｕｎ
、、　　３　：　３０３（１９７３）記載］と４−二ト
ロ酪酸クロリド（４）との縮合反応は、ＡｇＣｇ３の存
在下、Ｆ　ｒｉｅｄｅｌ　−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下で
行う。これは、ＡｇＣｇ、の存在下で縮合させるとβ−
置換が優先的に起こるという公知の反応［Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　　２２　：　４８９９゜４
９０１（１９８１）等］を利用するものである。

次いで、得られたニトロ化合物（６）を当業者既知のＮ
ｅｆ反応［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　　
３２１５＋　（１９７４）］に付すことにより、式（Ｉ
Ｉ）のピロール誘導体を得ることができる。式（１）の
ピロール誘導体は、式（ＩＩ）のピロール誘導体を常法
に従い酸加水分解に付すことにより得ることができる。

得る。

（２）の赤外吸収スペクトル　シ閃セ １７３１、　１５６７、　１５５４．　１３７３ｃｒ’
（２）の’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　　ＣＤ　
ＣＱ　３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．０１〜２．５
０（４Ｈ，ｍ）。

４．４２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）製造例２ ４−ニトロ酪酸クロリド（４）の調製 ４−ニトロ酪酸ｔ−ブチル（２８１０，１９ｙ）を３０
ｉ１！のクロロホルムに溶解し、９５％硫酸（０１７９
）を添加後５時間加熱還流する。冷却後、飽和食塩水を
加えて、分液する。水層はさらにジエチルエーテルで抽
出する。有機層は合して無水硫酸す）　ＩＪウム上乾燥
し、溶媒を減圧下留去して、７．２３ｇのカルボン酸を
得る。これを塩化チオニル（５，９０ｉ（りに溶解し、
８０°Ｃで１時間撹拌する。減圧下塩化チオニルを留去
後、ヘンセン１０ｍ（ｌを加え、再度留去する。残留物
を減圧留去して、６１〜６３°Ｃ１０，Ｏ３ｍｍＨｇの
４−ニトロ酪酸クロリド（４）（７，３５ｇ、収率９０
％）を淡黄色浦状物として得る。

（４）の赤外線吸収スペクトル　シｒ４ｔ２ａｔ１７９
２、　１５６１．　１５５２ｃＴＩ（４）の’ＨＮＭＲ
（９０ＭＨｚ、　　ＣＤ（ｊ！３）　Ｂ２．３５（２１
−１，ｔｔ、Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ）３．０９（２ト
１．ｔ、　　Ｊ　　＝６．５Ｈｚ）４　　／１５（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６．５＋−１ｚ）製造例３ ４−ニトロ−１−（１−１・／ルー３−ピロリル）フラ
ン−１−オン（６）の調製 ４−ニトロ酪酸クロリｌ’（／ｌＸ７５０ａｙ）の１２
−ンク０Ｏエタン溶液（６Ｗのへ０°Ｃにて無水塩化ア
ルミニウム（９３９ａｙ）を添加し、１０分間撹拌する
。この１１％　温液に１−トンルビロール（５Ｘ５２０
ａｙ）の１．２−／クロロエタン溶液（＃１１！ｌのを
滴下し、０°Ｃにて１時間撹拌する。反応液を氷水に注
き、ジクロロメタンにて抽出する。有機層を順次８〜９
％アンモニア水、０１Ｎクエン酸水、飽和炭酸水素ナト
リウム水および水にて洗浄した後、無水硫酸すトリウム
」−で乾燥して減圧下、溶７．３０および７．７６（Ａ
、Ｂ２．Ｊ□８．５Ｈｚ）７．６９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
２．］、５Ｈｚ）実施例１ ４．４−シメトキン−１−（１−）ノル−３−ピロリル
）ブタン−１−オン（Ｉｌａ）の製造４−ニド０−　］
−（］−］］トシルー３−ピロリルタン−１−オン（６
）（］　２５ａｙ）のメタノール（３１１ρ）！ｔｙｉ
濁液を水冷し、ナトリウムメトキシド（３０靜）を添加
後、１０分間撹拌する。この溶液を水冷した２０％硫酸
−メタノール溶液（１５Ｒのへ注ぎ、反応容器をメタノ
ール（１５ｎので１５を浄し、硫酸溶液に注く。水冷下
１０分間撹拌後、撹拌子飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、
無水硫酸す！・リウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留
去し、残留物を７リカゲルカラムクロマトグラフイーに
付す。ヘキサン−ジクロロメタン（１５）で溶出し、原
料回収（９ｍ９．７％）および無色油状の標記化合物（
ＴＪａ）　１　］　８ａｙ（収率９０％）を得る。

質量分析　ｍ／ｚ　：　３５１　（Ｍ’）媒を留去する
。残留物をンリカゲルクロマトグラフィーに例し、ヘキ
サン−シクｏ０メタン（１３）にて溶出後、ジクロロメ
タン−ヘキサンより再結晶して７６７ａｈ（収率９７％
）の標記化合物（６）を無色針状晶として得る。融点８
１５〜８２５°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０５Ｓとして理論値（％
）・Ｃ，５３，５６；　Ｈ，／１．７９Ｎ、　８．３３ 実測値（％）：Ｃ，５３，４５；Ｈ，４，８ＯＮ８．４
３ Ｂｒ 赤外吸収スペクトル　ν１１１　ＩＩ　Ｘｌ、６８０．
１５５６，１．３７２ｃｕ１−Ｉ　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、ＣＤＣρ３）Ｂ２．３３（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝６．５．
６．５Ｈｚ）２．４０（３Ｈ，ｓ） ２．８７（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，５Ｈｚ）Ｃ４５（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６．５ｌ−１ｚ）６．６２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
３．１．５Ｈｚ）７．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．２ｌ
−１ｚ）赤外吸収スペクトルνＣ！！３：　］、　６７
９　ｃ”ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！３）δ１．
９７（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝５．５．７Ｈｚ）２．３７（３
１−１，ｓ） ２．８１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ） ３．３０（６Ｈ，ｓ） ４、３９　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ）６
．６４．（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３，１．５Ｈｚ）７．１１
（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．２ｌ−１ｚ）７．２７および
７．７７（Ａ２Ｂ３．Ｊ＝８．５Ｈ７）７．７４（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２，１．５Ｈｚ）実施例２ ４−オキソ−４−（１−ｈンル−３−ピロリル）ブタナ
ール（ＩＩＩ）の製造 実施例１で調製した４、４−ジメトキシ−１−（１トシ
ル−３−ピロリル）ブタン−１−オン（１４０ｕｙ）４
５％塩酸含有テトラヒドロフラン−水（１１）溶液（４
ｆｆのに溶解し、室温で１時間撹拌する。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有
機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィーに付す。

ベンセン−酢酸エチル（７：１）で溶出し、無色油状の
標記化合物［Ｉ［１］を１２０ｏ（収率９９％）得る。

質量分析　ｍ／ｚ　：　３０５　（Ｍ”）赤外吸収スペ
クトル　ν０１！εｅ・ １７２２、　１６７９ｃｚ １−Ｉ　　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！３）δ２．
３８（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．９３（２Ｈ，ｍ）。

２、９３〜３．２１　（２Ｈ，ｍ） ６．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１５Ｈｚ）７．１０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）７．２８および７．７６
（Ａ２Ｂ２．Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，１，５Ｈｚ）。

９．７８（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ３−（１−トシル−４−インドリルオキシ）プロパン−
１−オール（ＴＶ　ａ）の製造 実施例１で調製した４、４−ンメトキシ−１−（１トシ
ル−３−ピロリル）ブタン−１−オン（■）（９７，１
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝８．８Ｈｚ）。

７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４　ト１ｚ）７．５４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例１ ４−ヒドロキシ−１−トシルインドール（■゛）の製造 １０％Ｖ／Ｖシュウ酸クロリドージクロロメタン溶液（
０，３５ｕのをジクロロメタン溶液（２ｚのに溶解し、
アルゴン雰囲気下−７８°Ｃに冷却する。

この中へ１０％Ｖ／Ｖジメチルスルホキシド−ジクロロ
メタン溶液（０，８４ｍのを加え、３分間撹拌する。実
施例３で製造した３−（１−トシル４−インドリルオキ
シ）プロパン−１−オール（ＩＶ）（３４ａ９）のジク
ロロメタン溶液（２屑のを滴下し、７８〜−６７°Ｃに
３０分間撹拌後、トリエチルアミン（０，２７ｆｆのを
添加し、さらに５分間同温度にて撹拌後、−２０°Ｃに
て３０分間撹拌する。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、／エチルエーテ
ルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
すｌ−ＩＪウム上乾燥して溶媒を減圧下３靜）、１，３
−プロパンジオール（１６１屑ｇ）、９５％硫酸（１４
ｚ９）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（１２Ｒのをデ
ィーンスターク装置を使い、水を除去しつつ４時間加熱
還流する。冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥復液圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付す。標記化合物（ＩＶ
ａ）はヘキサン−酢酸エチル（３：　２）で溶出し、無
色曲状物８２ｚｙ（収率９０％）を得る。

質量分析　ＩＮ／Ｚ　：　３４５　（Ｍ’）ＨＮＭＲ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣＣ３）δ１．９８（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ
＝６．６Ｈｚ）。

１．９８〜２．４０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、０Ｈ）２、２１
　（３Ｈ，ｓ） ３．７８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．０９（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）。

６．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４］（ｚ）７．０７および
７　、６６　（Ａ　＝　８２．　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）留
去し、残留物４０ｍ９を得る。これとトリエチルアミン
（０，５ｉのをジクロロメタン（５ｆｆｃ）に溶解し、
２分間加熱還流する。冷却後０．ＩＮクエン酸水溶液を
加えてジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗後、無
水硫酸ナトｌ）ラム上乾燥、減圧下溶媒を留去して残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ヘキサン−酢
酸エチル（２１）で溶出後、ジクロロメタン−ヘキサン
より再結晶して２６ｚ９（収率９２％）の標記化合物（
■”）を無色プリズム晶として得る。融点１４６〜１４
７°００元素分析値：　Ｃ，５Ｈ，３ＮＯ３Ｓとして理
論値（％）：Ｃ，６２，７０；Ｈ，４，５ＯＮ、４．８
８ 実測値（％）：　Ｃ，６２，５７；　Ｈ，４，５３Ｎ、
４．８８ ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＣ，）δ２．２８（３Ｈ
，ｓ） ５、６０（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ、０Ｈ） ６．５６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）６、６９　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　４　ｔ（ｚ）。

７．０６（］、Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．１２お
よび７．６９（Ａ、Ｂ３．Ｊ・８．５Ｈｚ）７、４１　
（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　４　Ｈｚ）７．５２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 以下の実施例では、アルデヒド（Ｉ肋から、中間体（Ｖ
’“）を得る方法について示す。

実施例４ １−り四ロー３−（１−トシル−４−インドリルオキシ
）２−プロパツール［１］の製造（ＩＩＩ） 白０２Ａｒ ［１］ 白０２Ａｒ ［１゛］ 実施例２と同様にして調製した４−オキソ−４６，５６
（１１−１，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）６．６８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ） ７．０９および７．６６（Ａ２Ｂ２．Ｊ＝８．５Ｈ２）
７．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２ （±）−ピンドロールの製造 １−クロル−３−（１−トンルー４−インドリルオキシ
）−２−プロパツール［１］（４７ｎ９）、イソプロピ
ルアミン（１，２ｆｆのをエタノール（０，８１１Ｑ）
に溶解する。これにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（０，
８ｍ（りを加え、６０〜６３°Ｃで１２時間（１−トシ
ル−３−ピロリル）ブタナール（ｌＩ［Ｘ７５靜）、３
−クロロ−１，２−プロパンジオール（２１７ｍｇ）お
よび９５％硫酸（１２ｍ９）のジクロロメタン懸濁１ｆ
ｆｌ（１６ｘＱ）をディーンスターク装置を用い、水を
除去しつつ、４時間加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、有
機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して残渣をシリカケルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（／１．：１）で溶出する。先に流出
する無色油状物は目的物［１］である。７１ｍ９Ｃ収率
７６％）、さらに副産物として［１］５ｘｇ（収率５％
）を無色油状物として得る。

［１］の機器分析データ 質量分析　ｍ／ｚ：３７９および３８　］　（Ｍ’）赤
外吸収スペクトル　シｃ！巽３ａｍ−’　：　３６００
ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ！３）δ２．２４（３
Ｈ，ｓ）、２．８１（ＩＨ，ｂｒｓ、０Ｈ）３、５２〜
３．８８　（２Ｈ，ｍ） ３．９９〜４．３　］（２Ｈ，ｍ） 加熱後、さらに１２時間加熱還流する。冷却後、水を加
え、１０％メタ７−ル含有ジクロロメタンで抽出する。

有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をアルミナによるクロマトグラフィーに
付す。１％メタノール含有ジクロロメタンで溶出する粗
結晶（２９ｍｙ）をエタノールより再結晶して（±）−
ピンドロール２５ｍｇ（収率８１％）を得る。

融点：１７２−１７２．５°Ｃ 元素分析値：　Ｃ，４Ｈ２ｏＮ　２０．として理論値（
％）：　Ｃ，６７，７１；　Ｈ，８，１２；Ｎ、１１．
２８ 実測値（％）：　Ｃ，６７，６１；　Ｈ，８，１ＯＮ、
１１．２４ 赤外吸収スペクトルシ門”、　　ｃｍ−’：３３２０Ｈ
ＮＭＲ［９０Ｍ）ｌｚ、　　ＣＤＣｆ！３−ＣＤ３０Ｄ
（３：１）］δ１．１０（６Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．５Ｈｚ
）２．５８−３．０８（３Ｈ，ｍ） 約３．９１　４．３６（３Ｈ，ｍ） 約６．３４−６．６１（ＬＨ，ｍ） ６．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。

６．８８−７．１７（２Ｈ，ｍ） ７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝３．５Ｈｚ）実施例５ （Ｒ）−（−）−１−トシルオキシ−３−（１−トシル
−４−インドリルオキシ）−２−７’ロバノール［２コ
の製造 ［２］ ［２°コ （Ｒ）−（−）−１−）シルオキシ−３−（１−トシル
−４−インドリルオキシ）−２−プロパツール［２］（
９７ｉｇ）をイソプロピルアミン（３ｊｌ（りに溶解し
、２６時間加熱還流する。減圧下、イソプロピルアミン
を留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機
層を水洗、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去
した後、残渣をアルミナによるクロマトグラフィーにか
ける。０１１％メタノール含有ジクロロメタンにて溶出
し、標記の化合、物［４］７４ｍｇ（収率９８％）を無
色油状物質として得る。

質量分析ｍ／ｚ　：　４０２　（Ｍ”）［３］：　Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋　　４３．　４８７６（１９７８
）；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋　　６４．　１
２９１（１９４２）記載の化合物 化合物［Ｉ］８０即と式［３］の化合物（２５８契ｇ）
から、実施例４と同様にして、標記の化合物［２］９６
即（収率７１％）を得ると共に化合物［３］１４７罪を
回収する。

化合物［２］の旋光度： Ａｒがフェニルの場合、 Ａｒがｐ−）リルの場合、 参考例３ （Ｓ：）−（−）−ピンドロールの製造１　）　（Ｓ）
−（−）−１−（２−プロピルアミノ）−３（１−トシ
ル−４−インドリルオキシ）−２−プロパツール［４］
の製造 （以下余白） ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！−）δ：１、０１
　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ）。

２．２３（３Ｈ，ｓ）。

２．５３　３．０１（５Ｈ，ｍ、ＤａＯで２Ｈ減少）。

３．８６−４．２０（３Ｈ，ｍ）。

６．５６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６、７１　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　４　Ｈｚ）。

７．０８および７．６６（Ａ、Ｂ２．Ｊ＝８．５Ｈｚ）
。

７、１１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ）。

７．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

７．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ２）（−）−ピンドロールの製造 （−）−ピンドロール １）で得た化合物［４］（７３ｍｔ）をエタノール１６
ｍ（ｌに溶解し、これにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（
０，８ｍｇ）を加えて１４時間加熱還流する。冷却後、
水を加え、１０％０％メタノール含有ジクロロメタン出
する。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム」−で乾燥
した後、溶媒を留去し、十′ｌ結晶／１６ｍｇを得る。

これをヘンセンから再結晶し、アルミナクロマトクラフ
ィー（溶離溶媒・０８％メタノール含有／クロロメタン
）にかけて精製し、（−）−ピンドロール４．０ｚｇ（
収率８９％）を得る。

融点：９３．５−９５°Ｃ １−ＩＮＭＲラセミ体と一致。

実施例６ ４−　（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１（１−
１−ノル−３−ピロリル）フラン−１−オン（ｎ　ｂ）
の製造 ４＝ニドｌ−１−１−（１−１−／ルー３−ピロリル）
ブタン−１−オン［６］（１３１ｚｙ）のジエチルエー
テル（４，Ｗの、エチレングリコール（２５ｆ２）Ｗｉ
蜀１ｆｆｌヲＯ′Ｃに冷却し、６０％水素化ナトリウム
−ミネラＮ　　４．０５ ＫＢｒ　　　　− 赤外吸収スペクトルνｍａｘ　　ａｍ　’：　１６７８
８　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！３）δ２．０４（
２Ｈ，ｃｌｔ、Ｊ＝４．５，７．５Ｈｚ）２、４０　（
３１−Ｉ、ｓ） ２．８４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．６７−４．
０８（４Ｈ，ｍ） ４．９１（］　］ｌ−１．ｔ、Ｊ−４，，５Ｈｚ）６．
６５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝３．５．１．５Ｈｚ）７、
０９　（］　）−１，ｄｄ、　Ｊ　＝　３：　５．２１
−Ｉｚ）７２９および７．７７　（Ａ２Ｂ２．　Ｊ・３
．５Ｈｚ）７、６６−７．７７　（ｌ　Ｌｌ、ｍ）実施
例７ ４−（１，３−７オキソランー２−イル）ｌ−（１フェ
ニルスルホニル−３−ピロリル）ブタン１−オン（ｎｃ
）の製造 実施例６と同様にして４−ニド０−１−（１フェニルス
ルボニル−３−ピロリル）ブタン−１オン（７Ｘ］　４
４ｍｈ）より、ｌ　］、　４　ｍｇ（収率　７６％）の
標記化合物（Ｉｌｃ）を得る。

ルオイル（３１ｕ９）を添加し、そのまま１０分間撹拌
する。更に室温にて５分間撹拌後、反応容器を再度Ｏ′
Ｃに冷却し、２０％（ｖ／　ｖ）　Ｈ、ＳＣ２−エチレ
ングリコール溶液（２ｍ（りを加える。Ｏ′Ｃにて１０
分間撹拌後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水水片の中
へ注ぎ、ジクロロメタンにて抽出する。

有機層を水’ｆｙ’ｅ後、無水硫酸すトリウム」−乾燥
し、減圧下溶媒留去する。残渣をヘンセン（５ｍのに溶
解して、パラトルエンスルホン酸（８ｆｆｉｉ）を加え
室温にて１．５時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水
を加えジクロロメタン抽出する。有機層を水ｊ＞’Ｃｚ
乾燥（無水硫酸すトリウム）、溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマ１−グラフィーに付す。

ジクロロメタンにて溶出した標記化合物（ｌｌｂ）をエ
ーテル−ヘキサンより再結晶し、１１２πｇ（収率・８
２％）を得る。融点、８６〜８７°Ｃ８元素分析値：Ｃ
，７ｔ（、。Ｎ０５Ｓとして理論値（％）：Ｃ，５８，
４４；Ｉ−１，５，４８Ｎ４．０］ 実１則イ直（％’）Ｉ　　Ｃ，５８，２０；　　ト１．
５．１融点、６１〜６２°Ｃ 元素分析値：　Ｃ，６Ｈ、、Ｎ　Ｏ５Ｓとして理論値（
％）：　Ｃ，５７，３０；　Ｉ−１，５，１ＩＮ４．、
＋８ 実測値（％）：　Ｃ，５７，２０；　Ｈ，５，０９Ｎ、
４．２３ 赤外吸収スペクトルシ！ソζ　ｃｍ−１・１６６８’Ｈ
ＮＭＲ（９０ＭＨ７，ＣＤＣｆ２３）δ２．０４（２Ｈ
，ｄｔ、Ｊ−４，５，７，５Ｈｚ）２．８４（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．６７−４．０７（４Ｈ，ｍ） ４．９］（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）６．６６（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝３．５．］、、５Ｈｚ）７、１１（ＩＩ−
１，ｄｄ、Ｊ＝３．５．２ｌ−１ｚ）約７．３８−７．
７３（３Ｈ，ｍ） ７．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１．５Ｈｚ）７．７８
−８．０２（２Ｈ，ｍ） 実施例８ ２−（１−フェニルスルボニル−４−インドリルオキシ
）エタン−１−オール（ｌＶｂ）の製造４−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）ｉ−（］］フェニルスルホニ
ルー３−ピロリルブタン１−オン（ＩＴ　ｃＸ　１２０
　ｉｙ）とエチレングリコール（２２２ｍｇ）のベンセ
ン懸濁液（１８７１のにパラトルエンスルホン酸（１３
ｘ９）を加え、ディーンスターク装置（容積、１４ｍの
を用いて水を除去しつつ８時間加熱還流する。冷却後、
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽
出する。有機層を水洗後、乾燥（無水硫酸すトリウム）
し、減圧下溶媒留去、残渣をシリカケルカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：　２）
ノ溶出分より１０１０２ｚ収率：９ｏ％）の標記化合物
（ＩＶｂ）を得る。無色飴状物質。

質量分析ｍ／ｚ　：　３１７　（Ｍ”）赤外吸収スヘク
トルν０！Ｉ？６３ｃｍ−１，３６２５ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ）δ２．７５（Ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｓ、
０Ｈ） ３．７７　４．１２（４Ｈ，ｍ） ６．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ７、１４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）
７．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ７．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 参考例４（連続反応） （±）−ピンドロールの製造 ４−オキソ−４−（１−トシル−３−ピロリル）ブタナ
ール（ＩＩＩＸ１７９靜）、３−クロロ−１，２プロパ
ンジオール（５２１ｚｙ）、９５％硫酸（３０ｕｇ）の
ジクロロメタン懸濁液（１８ｍ（りをディーンスターク
装置（容積１１１１１のを用い水を除去しつつ、４時間
加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗、乾燥（無
水硫酸ナトｌ）ラム）後、溶媒留去し、残渣（２４８ｏ
）を得る。これをエタノール（２，５ｉの、ＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液（３５ｆｆ１ｌり、イソプロピルアミ
ン（２，５ｆｆｌのに溶解し、６０〜６５°Ｃにて８時
間、更に加熱還流下８時間撹拌する。約半量まで減圧上
濃縮した後、２％塩酸水にて酸性としジクロロメタン抽
出する。酸性水層を飽和炭酸水素ナトリウム水にて塩基
性とし７．１２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

約７．１２−７．４７（３Ｈ，ｍ） ７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．’Ｈｚ）。

７．５７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６６−７．８９（２Ｈ，亀） 実施例９ ２−（１４シル−４−インドリルオキシ）エタン−１−
オール（ＩＶｃ）の製造 実施例８と同様にして、４−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）−１−（ｌ−トシル−３−ピロリル）ブタン
−１−オン（Ｉｌｂ）より、標記化合物（ＩＶｃ）を無
色飴状物質として得る。

質量分析ｍ／ｚ　：　３３１　（Ｍ”）赤外吸収スヘク
ｂ　ルｖ　０！！！３（”−”　３　”　２０ＨＮＭＲ
（９０ＭＨ２，ＣＤｃ（！３）δ２．１４（Ｌ　Ｈ，ｂ
ｒ　ｓ、ＯＨ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。

３．８２−４．２２（４８，ｍ） ６．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７２（ｌＨ，ｄ、　Ｊ　＝４　Ｈｚ）７．１２およ
び７．６８（Ａ２Ｂ、、Ｊ・８．５Ｈｚ）。

た後、食塩を飽和させ、１０％メタノール含有ジクロロ
メタンにて抽出する。１０％メタノール含有ジクロロメ
タン層を水洗後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留
去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーに付す
。０５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出後、エタ
ノールより再結晶シ、８５ｍｇ（収率：５８％）のラセ
ミピンドロールを得る。融点、１７２〜１７３°Ｃ０赤
外吸収スペクトル、’ＨＮＭＲにて同定。

特許出願人　財団法人乙卯研究所　（外１名）代理人弁
理士青山　葆（外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルを表す） で示されるピロール誘導体またはそのアセタール体を、
   式：Ｒ＾１ＯＨ（式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿５アルキ
   ル、アラルキル、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルま
   たはＲ＾２ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２−であり、Ｒ
   ＾２は脱離基を表す）で示される化合物の存在下、酸で
   処理することからなる式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＡｒおよびＲ＾１は上記定義に従う）で示され
   るインドール誘導体の製造方法。２、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａｒは上記定義に従う） で示されるピロール誘導体またはそのアセタール体。 ３、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒド
   ロキシプロピルを表す） で示されるインドール誘導体。