MXPA01010655A - Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6. - Google Patents

Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.

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Abstract

En la presente se describen compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6, que tienen la formula general (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y bencilo; ------ representa un enlace sencillo o doble; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de COR5 y SO2R5; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; R4b se selecciona a partir del grupo que consiste de H, hidroxi, halo, cicloalquiloxi de 3 a 7 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, benciloxi, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y vinilo; R4c se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; R4d se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, quinolinilo y naftilo, los cuales se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1,2-metilendioxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 atomos de carbono, y alquilS- de 1 a 4 atomos de carbono. Tambien se describe el uso de los compuestos como productos farmaceuticos para tratar indicaciones en donde esta implicada la inhibicion del receptor 5-HT6, tal como esquizofrenia.

Description

u Esta invención se relaciona con compuestos que tienen afinidad por el receptor 5-HT¿ de serotonina, con composiciones farmacéuticas que los contienen, y con su uso médico, particularmente en el tratamiento de condiciones del Sistema Nervioso Central. De conformidad con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula I y sales, solvatos o 10 hidratos de los mismos: 20 en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; 25 representa un enlace sencillo o doble; ^pwwssr ' selecciona a partir del grupo que consiste de COR5 y 4a se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 5 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir del grupo que consiste de H, hidroxi, halo, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 10 y vinilo; R4c se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R4d se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, 15 halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, quinolinilo y naftilo, los cuales se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados 20 a partir de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1, 2 -metilendioxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilS- de 1 a 4 átomos de carbono. 25 De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad efectiva para antagonizar al receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones que contienen los presentes compuestos en cantidades para uso farmacéutico, para tratar condiciones del Sistema Nervioso Central, en donde está indicado un ligando 5-HT6, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de perturbaciones del sistema nervioso central tales como sicosis, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, perturbaciones neurológicas, perturbaciones de la memoria, Parkinsonismo, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Posteriormente en la presente se describen con mayor detalle éstos y otros aspectos de la presente invención.
Descripción Detallada y Modalidades Preferidas El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" , como se usa en la presente, significa radicales alquilo de cadena recta y ramificada, que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, t- butilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" , como se usa en la presente, significa radicales alcoxi de cadena *í> -v recta y ramificada, que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, t- butoxi, y similares. El término "cicloalquiloxi" , como se usa en la presente, significa radicales carbocicloxi saturados, que contienen de 3 a 7 átomos de carbono, e incluye ciclopropiloxi, ciclohexiloxi, y similares. El término "1, 2-metilendioxi" , como se usa en la presente, significa "-0-CH2-0-" unido a nodos adyacentes de 10 un anillo. El término halo, como se usa en la presente, significa halógeno, e incluye fluoro, cloro, bromo y similares . El término "sal farmacéuticamente aceptable" 15 significa una sal de adición acida que es compatible con el tratamiento de pacientes. Una "sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición acida orgánica o inorgánica, no tóxica, de los compuestos base representados 20 por la Fórmula I, o cualquier de sus intermediarios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metal acidas tales como ortofosfato de monohidrógeno de sodio y sulfato de hidrógeno de sodio. Los 25 ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílico. Los ilustrativos de esos ácidos son, por ejemplo, ácido acético, glucólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico, y otros ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Se pueden formar sales ya sea mono- o di- Acidas, y esas sales pueden existir en una forma ya sea hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición acidas de estos compuestos son más solubles en agua y diferentes solventes orgánicos hidrófilos, y generalmente demuestran puntos de fusión más elevados, en comparación con sus formas base libres. Un experto en la técnica conocerá los criterios de selección de la sal apropiada . "Solvato" significa un compuesto de la Fórmula I, o la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, en donde se incorporan las moléculas de un solvente adecuado en una red cristalina. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada como el solvato. Los ejemplos de solventes adecuados con etanol y similares . El término "estereoisómeros" es un término general j á?t ?M a M í ?á para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Este incluye isómeros de imagen de espejo (enantiómeros) , isómeros geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral , que no sean imágenes de espejo uno de los otros (diaestereómeros) . El término "tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea sobre una base temporal o permanente, o evitar o retardar la aparición de los síntomas del desorden o condición señalado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el desorden o condición señalado. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un solvente, dispersador, excipiente, auxiliar u otro material no tóxico, que se mezcle con el ingrediente activo, con el propósito de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosis capaz de administración al paciente. Un ejemplo de ese portador es un aceite farmacéuticamente aceptable que se usa típicamente para administración parenteral . El término "esquizofrenia" significa esquizofrenia, desorden esquizofreniforme, desorden esquizoafectivo y desorden sicótico, en donde el término "sicótico" se refiere a delirios, alucinaciones prominentes, habla desorganizada, o comportamiento desorganizado o catatónico. Ver Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, cuarta edición, American Psychiatric Association, Washington, D.C. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de la Fórmula I . En general, esos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la Fórmula I, los cuales se pueden convertir rápidamente in vivo, al compuesto requerido de la Fórmula I . En "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, por ejemplo, se describen los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados . En las modalidades de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen aquellos en los que R1 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, R1 es metilo. También dentro del alcance de la invención están los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo. En las modalidades preferidas R2 es H. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la Fórmula I, en donde R3 se selecciona a partir de COR5 y S02R5. Dentro de R3, R5 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, tienilo, quinolinilo y naftilo, los cuales se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ?e alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1, 2-metilendioxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilS- de 1 a 4 átomos de 5 carbono. Cuando R3 es COR5, R5 se selecciona específicamente a partir de fenilo y tienilo, opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente a partir de metilo, metoxi, halo y 1, 2 -metilendioxi . En las modalidades preferidas, cuando R3 es COR5, R5 es fenilo, opcionalmente 10 sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente a partir de halo, metoxi, y metilo. Cuando R3 es S02R5, R5 se selecciona específicamente a partir de fenilo, naftilo, y tienilo, los cuales se sustituyen todos opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente a partir de metilo, 15 metoxi, halo, trifluorometilo, y 1, 2-metilendioxi . En las modalidades preferidas, cuando R3 es S02R5, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de naftilo y fenilo, opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de cloro, bromo, fluoro, nitro, 20 metilo y metoxi. En las modalidades más preferidas, cuando R3 es S02R5, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 1-naftilo, 4- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4 -bromofenilo, 2,4- diclorofenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetilfenilo, 25 4-metoxifenilo, y 4-metilfenilo.
En modalidades adicionales de la invención, R4b se selecciona a partir de H, hidroxi, halo, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y vinilo. En modalidades específicas, R4b se selecciona a partir de H, halo, ciclohexiloxi, trifluorometoxi, y trifluorometilo. De preferencia, R4b se selecciona a partir de cloro, trifluorometoxi, y fluoro. En otras modalidades de la invención, R4a, R4c y R4d se seleccionan cada una independientemente a partir de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En modalidades específicas, tanto R4a como R4C son H, y R4d es halo, o R4c es halo, y R4a, R4b, R4d son todas H. En una modalidad preferida, R4a, R4c y R4d son todos H. En otra modalidad de la invención, representa un enlace sencillo o doble. De preferencia, representa un enlace doble. En las modalidades de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: 1-Benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 5-Fluoro-1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol ; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (3 , 4-metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahi- dro-4 -piridinil) indol; 1-Benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 3- (l-Metil-1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil- indol ; 1- (4-Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-1- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Cloro-3 -nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4 -piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4,6- trimetilfenilsulfonil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6- triisopropilfenilsulfonil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 6-Bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol; 6-Bromo-1- (4 -metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol ,- 6-Bromo-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4 -piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- fenilsulfonilindol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 1- (2 -Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (2,4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6-triisopropilfenilsulfonil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (3-nitrofenilsulfonil) indol; 1- (4-Cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3 -nitro-4-trifluorometilfenilsulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3 - (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4 -piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 1- (2 -Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6 -tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol ; 1- (4 -fcButilfenilsulfonil) -4-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3- nitrofenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenil- sulfonilindol; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol ; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol ; 3- (1-Metil-1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil-5- trifluorometoxiindol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; (4-Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; i.
Clorhidrato de 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol ; 5 Clorhidrato de 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; l-Benzoil-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 0 1- (4-Metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) indol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra-5 hidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 0 5-Ciclohexiloxi-l- (3 , 4-metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4 -piridinil) indol; 1-Benzoil-6-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) 5 indol; •í?4 1 6 -Bromo- 1- (4-metoxibenzoil) -3 - (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahíc piridinil) indol; 6-Bromo-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-tienoil) indol ; Clorhidrato de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-tri-fluorometoxiindol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (4-Metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; Clorhidrato de 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometilindol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-te rahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 5-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; *¿^ ,^z ?cf^f^f**r^« 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 3- (l-Metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 6-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 5-Fluoro-l-fenilsulfonil-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) mdol; l-Benzoil-5-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 5-Cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; l-Benzoil-3- (1-metil-4 -piperidinil) indol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; l-Benzoil-6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 6-Cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; l-Benzoil-5- fluoro-3- (1-metil-4 -piperidinil) indol; 1- (4-Fluorobenzoil) -5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; l-Benozil-3- (1-metil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -5-vinil- indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1-f - nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (4- metilfenilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3, 6 -te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- íl- naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- naf ilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2, 4 , 6-trimetilfenil) sulfonilindol; 5, 7-Difluoro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; y 1- (2 , 5-Diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol . En modalidades específicas de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: l-Benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3 - (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1 -Benzoil -5 -bromo- 3 - ( 1-metil-l , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 4 -pir idmil) indol ; 3- (1-Metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonilindol ; 1- (4 -Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro- -piridinil) indol; 5-Fluoro-1- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4,6- tri etilfenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 6-Bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol; 6-Bromo-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 6-Bromo-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4 -piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonilindol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (3 -nitrofenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3 -nitro-4-trifluorometilfenilsulfonil) indol; 1- (4 -Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi-dro-4 -piridinil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -4-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3-nitrofenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonilindol ; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil-sulfonilindol ; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol; 3- (l-Metil-1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil-5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- , .^..^?.?..* itíl ?M- . . . .. -.aiL*:,** !..»» -1.AAa..^.a^¿,..M.i»^.t*^**i|^^ **" ridinil) -5-trifluorometoxiindol ; (4 -Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (3 , 4-metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; Clorhidrato de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; ..»***. - . >.*~.*SMIL--- M-.-~ ..^.M^g thttt, -^afc.^-^. 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-tri-fluorometoxiindol ; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (2 , 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piri-dinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometilindol ; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 5-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; 3- (l-Metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; 1- (4 -Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-4-piperidinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 5-Fluoro-l-fenilsulfonil-3- (1-metil-4-piperidinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fe-nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3,6-te- -.j inuA. ^.^JtottA^tftjttA..,a«M¡ifaaatt..fa.iljM¿fc*ji> . trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te-trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5 , 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6-te-trahidro-4-piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (2, 4 , 6-trimetilfenil) sulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; y 1- (2,5-Diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3 - (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol . En modalidades más específicas de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol; l-Benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; .***^*Mj^*jái k*Mf?itt? im*?M*^^ ??. i,. 3- (l-Metil-1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonilindol ; 1- (4-Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (2,4, 6- trimetilfenilsulfonil) indol; 5-Cíclohexiloxi-l- (4 -metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4 -piridinil) indol; 6-Bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol ; 6-Bromo-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -1- fenilsulfonilindol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3,6-tetrahidro- -piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4 -metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (2 -Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi-dro-4 -piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3-nitrofenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonilindol ; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil-sulfonilindol ; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) -5-trifluorometoxiindol ; i^?J ?J J?t tt - MM—-* f»A*-^"-'M'j' - 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-p?- ridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; Clorhidrato de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 3- (l-Metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1-fe- nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (4- metilfenilsulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l , 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol; y 1- (2, 5-Diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol . En las modalidades más específicas de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3 - (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol; 3- (1-Metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil-indol; 1- (4 -Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi-dro-4 -piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- ( -Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahi- dro-4 -piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro- -piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (4 -Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol ; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1-fe- nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (4- metilfenilsulfonil) indol; 1- (4 -Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol ; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6- e- trahidro-4-piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol ; y 5, 7-Difluoro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4 -piridinil) indol . Las sales de adición acidas de los compuestos de la Fórmula I se forman más adecuadamente a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, aquellas que se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Se pueden usar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la Fórmula I para uso de laboratorio, o para conversión subsecuente a una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Dentro del alcance de la invención también están incluidos los solvatos e hidratos de la invención. La conversión de una sal de compuesto dada a una sal de compuesto deseada se consigue por medio de aplicar técnicas estándares, en las cuales se trata una solución acuosa de la sal dada, con una solución de base, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, para liberar la base libre, la cual se extrae después en un solvente • -fj-?i . '^i*^''"-.-y^íß ? ,?iírth ?trií?fi^£t^* á? "" *"~ apropiado, tal como éter. La base libre se separa entonces de la porción acuosa, se seca, y se trata con el ácido requerido para dar la sal deseada. Los compuestos de la presente invención pueden tener dentro de su estructura un centro quiral . La invención se extiende para cubrir todos los isómeros estructurales y ópticos de los diferentes compuestos, así como las mezclas racémicas de los mismos. De conformidad con otros aspectos de la invención, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante procesos análogos a aquellos establecidos en la Técnica. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por medio de primeramente tratar los compuestos de la Fórmula A, en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2 y R4a*d son como se definieron en la Fórmula I, con una base apropiada, seguido por la adición de un reactivo de ya sea la Fórmula B o C, que proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es S02Rs, o COR5, respectivamente. Por lo tanto, por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de la Fórmula A con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, n-butilitio o bis (trimetilsilil) amida de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o hexanos, a una temperatura en el rango de -100 a 0°C o, alternativamente una amina orgánica en la presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , en un solvente ... ?i^ -í - , . ^~..l^-teM6>ia>.fe.,j.,!»«Satetea^.y»«_*««a ÁÜ ^ , inerte tal como cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura en el rango de 0-60°C, seguido por la adición de los cloruros ácidos de la Fórmula B, o los cloruros de sulfonilo de la Fórmula C, en donde R es como se definió en la Fórmula I, proporciona los compuestos de la Fórmula I en donde R3 es COR5 o S02R , respectivamente. Las condiciones preferidas son bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano, a -78 °C, seguido por calentamiento a la temperatura ambiente, o trietilamina y DMAP en cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Los reactivos B y C están comercialmente disponibles, o se pueden preparar usando métodos estándares conocidos para aquellos expertos en la técnica. A continuación se describe la preparación de los compuestos de la Fórmula A.
Esquema 1 RJ - CORs ó S02RS Los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es H, se pueden preparar por medio de tratar un compuesto de la Fórmula A, en donde R1 es un grupo protector adecuado, tal como t-butoxicarbonilo (t-BOC) , con reactivos de la Fórmula A o B, como se describió anteriormente. La remoción del grupo protector se puede realizar bajo condiciones estándares, por ejemplo, usando condiciones acídicas, tales como HCl en acetato de etilo, para remover el grupo t-BOC, para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R1 sea H. Los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es S02R5 y R4a"d son como se definió en la Fórmula I, también se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es H, R1 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es S02R5 y R4a"d son como se definió en la Fórmula I, con una base fuerte, tal como n-butilitio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el rango de -100-0°C (de preferencia -78CC) , seguido por la adición de un reactivo de la fórmula R2-X, en donde R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y X es un grupo de partida adecuado, tal como bromo, seguido por calentamiento a la temperatura ambiente. La reacción anterior se puede realizar también en un compuesto de la Fórmula I, en donde R2 . í i- - sea Hí R? sea un grupo protector adecuado, tal como t- butoxicarbonilo, R3 sea S02R5 y R4a"d sean como se definió en la Fórmula I, los cuales, después de la remoción del grupo protector, usando condiciones de desprotección estándares 5 (por ejemplo, HCl en acetato de etilo para remover el grupo protector t-butoxicarbonilo) , proporcionan un compuesto de la Fórmula I en donde R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo, R1 es H, R3 es S02R5 y R4a"d son como se definió en la Fórmula I . 0 Los compuestos de la Fórmula I en donde Rx, R2 y R4a"d son como se definieron en la Fórmula I, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. Se puede condensar el indol D, en donde R2 y R4a"d son como se definieron en la Fórmula I, con un reactivo de la Fórmula E, en donde R1 es como se 5 definió en la Fórmula I, en la presencia de una base, en un solvente adecuado, a temperaturas en el rango de 25-100°C, de preferencia, de 60-90°C, para proporcionar los compuestos de la Fórmula A, en donde R1, R2 y R4a'd sean como se definieron en la Fórmula I, y representa un enlace doble. Las bases adecuadas incluyen aminas orgánicas tales como pirrolidina o trietilamina, y los solventes adecuados incluyen metanol, etanol, y similares. Las condiciones preferidas con pirrolidina en etanol, a una temperatura de reflujo. Los compuestos de la Fórmula A, en donde R1, R2 y R4 " d son como se definieron en la Fórmula I, y representa un enlace doble, se pueden reducir usando condiciones de hidrogenación estándares, o usando reactivos de reducción de hidruro de metal, para proporcionar compuestos de la Fórmula A en donde R1, R2 y Ra"d sean como se definieron en la Fórmula 1 y representa un enlace doble, como se muestra en el Esquema 2. Se prefiere la reducción mediante hidrogenación, usando un catalizador adecuado tal como paladio o platino o carbono en metanol a la temperatura ambiente .
Esguema 2 Los reactivos de la Fórmula A, en donde R1 es un grupo protector y R2 y R4a"d son como se definieron en la Fórmula I, están disponibles mediante el tratamiento de los reactivos de la Fórmula I, en donde R1 es H, R2 y R4a"d son como se definieron en la Fórmula I, y representa un enlace sencillo o doble, bajo condiciones estándares para introducir un grupo protector en la piperidina o nitrógeno de tetrahidropiridina. Por ejemplo, la reacción del indol A, en donde R1 es H, en la presencia de di-t-butilcarbonato y una base, tal como hidróxido de sodio, proporcionaría los compuestos de la Fórmula A, en donde R1 es el grupo protector t-BOC, R2 y R4a"d son como se definieron en la Fórmula I, y representa un enlace sencillo o doble. Los Índoles de la Fórmula D están ya sea disponibles comercialmente, o se pueden preparar usando procedimientos estándares. Por ejemplo, se pueden preparar los compuestos de la Fórmula D como se muestra en el Esquema 3. Las anilinas sustituidas en 4 de la Fórmula E, en donde R4a~d son como se definieron en la Fórmula I, en la presencia de una base tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente alcohólico, a temperaturas en el rango de 60-100cC, para proporcionar intermediarios de la Fórmula G. Las condiciones preferidas con bicarbonato de sodio en etanol, a alrededor de 80 °C. Los intermediarios de la Fórmula G se pueden hacer cíclicos en la presencia de reactivos de la Fórmula H, en donde R es, por ejemplo, metilo o trifluorometilo (que es el preferido) a temperaturas en el rango de 60-100 °C, para proporcionar índoles de la Fórmula J. Las condiciones preferidas son anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético a temperaturas de reflujo. Finalmente, los compuestos de la Fórmula J se pueden tratar bajo condiciones de desprotección estándares, por ejemplo, hidróxidos álcalis en un solvente alcohólico, para proporcionar los índoles de la Fórmula D, en donde R2 y R4a"d sean como se definieron en la Fórmula I . Las condiciones preferidas para esta reacción son hidróxido de potasio en etanol, a la temperatura ambiente. Los reactivos de la Fórmula E y F están ya sea comercialmente disponibles, o se pueden preparar usando procesos análogos a aquellos establecidos en la técnica.
Esquema 3 J En el Esquema 4 se muestra un procedimiento alternativo para preparar los índoles de la Fórmula D, en donde R4b es vinilo o etilo. Los índoles de la Fórmula K, en donde Y es un grupo de partida adecuado, tal como halo o triflato (de preferencia bromo) , y R2 es como se definió en la Fórmula I, se pueden acoplar con un trialquilestanano de vinilo de, por ejemplo, la Fórmula L, bajo condiciones de acoplamiento cruzadas con paladio estándares, para proporcionar los Índoles de la Fórmula D, en donde R4b es vinilo y R2 es como se definió en la Fórmula I. Se notará que se pueden usar otros reactivos de acoplamiento de metal, en lugar del estanano de vinilo, por ejemplo, un ácido vinilborónico, cloro, zinc y similares. Las condiciones de acoplamiento preferidas incluyen calentar el indol y el reactivo de metal de vinilo en un solvente inerte, tal como dimetilformamida o tolueno, en la presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , a temperaturas de reflujo. Después de la reacción de acoplamiento, se puede hidrogenar el enlace doble del grupo vinilo, usando cantidades catalíticas de paladio en carbono en un solvente inerte (de preferencia acetato de etilo) , en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente, para proporcionar los Índoles de la Fórmula D, en donde R4b es etilo. Este procedimiento también se podría usar para preparar compuestos de la Fórmula D en donde R4a, Rc ó R4d sean etilo, mediante la reacción del ^^^^^-,^^,,4,.1.4.^«^^i^Mli^fe^AÍ^¿A^ÉM indol L apropiadamente sustituido, como se describió anteriormente .
Esquema 4 K Los índoles de la Fórmula D, en donde R4b es ciclooxi o fenoxi, y R2 es como se definió en la Fórmula I, también están disponibles a partir del 5-hidroiindol correspondiente M, como se muestra en el Esquema 5. La reacción del indol M con, por ejemplo, ciciohexanol N, bajo condiciones de Mitsunobu estándares (Mitsunobu, 0., Synthesis, 1981:1-28) proporciona los reactivos de la Fórmula D, en donde R4b es ciclohexiloxi, y R2 es como se definió en la Fórmula I. La reacción del indol M con el reactivo de la Fórmula 0, en donde Y es un grupo de partida apropiado tal como halo, de preferencia yodo, bajo condiciones de Ulman estándares (Fanta, F. E., Chem. Rev. , 64:1964:613) proporciona los índoles de la Fórmula D, en donde R4b es fenoxi, y R2 es como se definió en la Fórmula I . Las condiciones preferidas son yodobenceno en la presencia de carbonato de potasio, bromuro de cobre (I) y polvo de cobre en N-metilpirrolidina, a 170°C.
Esquema 5 10 20 Las reacciones que se muestran en los Esquemas 4 y 5 también se pueden aplicar a Índoles con el grupo de la posición 3 en su lugar. En algunos casos, las químicas delineadas anteriormente pudieran tener que modificarse, por 25 ejemplo, mediante el uso de grupos protectores, para evitar reacciones secundarias debido a los grupos reactivos, tales como grupos reactivos unidos como sustituyentes. En otra modalidad de la invención, se pueden usar los presentes compuestos para distinguir los receptores 5-HT6 de 5 otros subtipos del receptor, por ejemplo, receptores de glutamato u opioides, dentro de una población de receptores, y en particular para distinguir entre 5-HT6 y otros subtipos del receptor 5-HT. Lo último se puede conseguir por medio de incubar las preparaciones del receptor 5-HTe y uno de los 10 otros subtipos del receptor 5-HT (por ejemplo, 5-HT2A) con un compuesto selectivo por 5-HT6 de la invención, y después incubando la preparación resultante con un ligando de receptor de serotonina radioetiquetado, por ejemplo, [3H]- serotonina. Entonces se distinguen os receptores 5-HT6 15 mediante la determinación de la diferencia en la actividad enlazada con la membrana, con el receptor 5-HT6 exhibiendo menos radioactividad, es decir, menos fijación a la [3H]- serotonina, que el otro subtipo del receptor 5-HT. En otra modalidad de la invención, el compuesto se 20 proporciona en forma etiquetada, tal como una forma radioetiquetada, por ejemplo, etiquetada mediante incorporación adentro de su estructura 3H ó 14C, o mediante conjugación a 125I . En otro aspecto de la invención, se pueden usar los compuestos en forma etiquetada para identificar los 25 ligandos del receptor 5-HT6, mediante técnicas comunes en la 'sí W g Í i, ..^.*^.,^^,^ ,,,.,, ,^,,^^^,^^^^.^ , 11,, 11111 a u técnica. Esto se puede conseguir mediante la incubación del receptor o tejido en la presencia de un candidato de ligando, y después incubando la preparación resultante con una cantidad equimolar del compuesto radioetiquetado de la invención, tal como [3H]-5-fluoro-1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol . De esta manera se revelan los ligandos del receptor 5-HT6, como aquellos que no se desplazan significativamente por el compuesto radioetiquetado de la presente invención. Alternativamente, los candidatos de ligando del receptor 5-HT6 se pueden identificar por medio de primeramente incubar una forma radioetiquetada de un compuesto de la invención, después incubando la preparación resultante en la presencia del ligando candidato. Un ligando del receptor 5-HT6 más potente desplazará, en una concentración equimolar, el compuesto radioetiquetado de la invención. Los presentes compuestos son útiles como productos farmacéuticos, para el tratamiento de diferentes condiciones en las que se indica el uso de un antagonista de 5-HT6, tales como sicosis, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, perturbaciones neurológicas, perturbaciones de la memoria, Parkinsonismo, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar condiciones médicas ^ ^tí^^M^^^^^^l^^ai^^^'''^^<^ «•'" ' relacionadas con 5-HT6, en las que un compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor 5-HT6, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto relacionado, la 5 invención proporciona un método para tratar condiciones médicas para las cuales se indica un antagonista del receptor 5-HTe, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, efectiva para antagonizar la estimulación del receptor 5-HT6, y un portador 10 farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para usarse en medicina, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una composición farmacéutica estándar. La presente invención proporciona, por lo tanto, en un aspecto adicional, composiciones 15 farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar la indicación objetivo. Los compuestos de la presente invención se pueden 20 administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, con parche, con bomba o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas formuladas de conformidad con lo anterior. 25 Los compuestos de la Fórmula I y sus sales 4 farmacéuticamente aceptables, que son activas cuando se dan oralmente, se pueden formular como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, o como formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, y pastillas. Una formulación 5 líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, en un portador líquido farmacéutico adecuado, por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo, polietilenglicol, aceites, o agua con un agente de suspensión, conservador, 0 saborizante o agente colorante. Se puede preparar una composición en la forma de una tableta usando cualquier portador farmacéutico adecuado que se use rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de esos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, 5 sacarosa, y celulosa. Se puede preparar una composición en la forma de una cápsula usando los procedimientos de encapsulación de rutina. Por ejemplo, se pueden preparar pildoras que contengan el ingrediente activo, usando portadores estándares, y después rellenándolas dentro de una 0 cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador farmacéutico aceptable, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y rellenando la dispersión o suspensión dentro de una cápsula de gelatina suave. 5 Las composiciones parenterales típicas consisten de m í? ÉU-i Ate—- - ---H ^H,.. ,.. -.*>!-*- > *.*?*»M?***»Aln +l*.> una solución o suspensión del compuesto de la sal farmacéuticamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, pirrolidona de polivinilo, lecitina, aceite de arachís o aceite de ajonjolí. De manera alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un solvente adecuado justo antes de la administración. Las composiciones para la administración nasal se pueden formular de manera conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan usualmente en cantidades únicas o de múltiples dosis en forma estéril en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o carga de recambio para usarse con un dispositivo atomizador. De manea alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de administración unitario tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un distribuidor en aerosol que se ajusta con una válvula de medición que se presenta para desecharlo después de usarlo. En donde la forma de dosificación comprenda un administrador en aerosol, este contendrá un propulsor el cual puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido, o un propulsor orgánico tal como el fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosis en aerosol también pueden tomar la forma de iUkái- llá - ®í¡^- ^&?MmñM%£Í^?l *A^.^ái a..*|<"j**f*¿&* una bomba-atomizador. Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen tabletas y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar, acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en la forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional, tal como manteca de cacao. De preferencia, las composiciones están en su forma de dosis unitaria tal como una tableta, cápsula o ampolleta. Las dosis por unida adecuadas, es decir, cantidades terapéuticamente efectivas, se pueden determinar durante las pruebas clínicas que se diseñan apropiadamente para cada una de las condiciones para la que se indica la administración de un compuesto seleccionado y variarán desde luego, dependiendo del punto final clínico deseado. Cada unidad de dosificación para la administración oral puede contener desde 0.01 hasta 500 miligramos/kilogramo (y para la administración parenteral, puede contener desde 0.1 hasta 50 miligramos) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se calcula como la base libre, y se administrará en una frecuencia apropiada para los tratamientos iniciales y de mantenimiento. Para el uso en el laboratorio, los presentes compuestos se pueden almacenar en forma de paquetes para su reconstitución y uso.
Ejemplos Experimentales Ejemplo 1: 5-ciclohexiloxi-lH-indol: Se agregó trifenilfosfina (10.3 gramos, 39.4 mmol) y 5-hidroxi-1H-indol (5 gramos, 36.9 mmol) a una solución de ciciohexanol (3.7 mililitros, 35.7 mmol) en tetrahidrofurano (200 mililitros) a 0°C. Se agregó lentamente DEAD (5.9 mililitros, 39.4 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 1 semana a la temperatura ambiente . Se removió el solvente al vacío y la cromatografía de destello (gel de sílice, acetato de etilo al 10 por ciento en hexano) produjo el 5-cicohexiloxi-lH-indol (3.2 gramos, 40 por ciento).
Ejemplo 2: 5-trifluorometoxi-1H-indol Se agregó hidruro de aluminio de litio (10.4 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 10.4 mmol) a una solución de 5-tri-fluorometoxisatina (0.8 gramos, 3.45 mmol) en tetrahidrofurano a la temperatura ambiente y la mezcla se puso al reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, y se agregó Na2SO4*10H2O de manera muy cuidadosa por porciones, seguido por acetato de etilo. Se purificó el aceite residual mediante cromatografía de columna con acetato de etilo en hexanos (2:98) para producir 5-trifluorometoxi- lH-indol (0.162 gramos, 23 por ciento).
Ejemplo 3: 5, 7-difluoro-1H-indol Se agregó por goteo bromuro de vinilmagnesio (30 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 30 mmol) a una solución de 2,4-difluoronitrobenceno (1.6 gramos, 10 mmol) en tetrahidrofurano a -40°C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y después se vació en HCl diluido en CH2C12. Se separó la capa orgánica y se secó (Na2S04) . Después, se removió el solvente al vacío, se purificó el aceite residual mediante cromatografía de columna con EtOAc/Hexanos (2:98), para producir 2 , 4-difluoro-1H-indol (189 miligramos, 12 por ciento) .
Ejemplo 4 (a) : 5-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol Se mezclaron 5-bromo-1H-indol (4.31 gramos, 22 mmol), l-metil-4-piperidona (2.46 mililitros, 20 mmol) y pirrolidina (17 mililitros, 200 mmol) en etanol (30 mililitros) y se pusieron al reflujo durante 72 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se recolectó el sólido resultante mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.40 gramos, 76 por ciento). Punto de fusión >230°C, dec. De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : (b) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6, -tetrahidro-4 -piridinil) -1H- indol : a partir de 5-fluoro-1H-indol; (c) 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -1H-indol: a partir de 5-ciclohexiloxi-lH-indol (Ejemplo 1); (d) 5-cloro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -1H-indol : a partir de 5-cloro-lH-indol (e) 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -IH-indol : a partir de lH-indol; (f) 6 -bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -1H-indol : a partir de 6 -bromo-1H-indol; (g) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -lH-indol: (176.8 miligramos, 58 por ciento); a partir de 5,7-difluoroindol (Ejemplo 3, 188 miligramos, 1.23 mmol) y N-metil -4 -piperidona (153.4 miligramos 1.23 mmol) con pirrolidina (875 miligramos, 12.3 mmol) en etanol (1.5 mililitros) al reflujo. Punto de fusión 215-21°C, HRMS-FAB* para C?4H?4N2F2 :MH+ calculado: 249.12033; encontrado: 249.12095; (h) 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol : a partir de 5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 2) ; 4 (i) 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol : a partir de 5-trifluorometil-lH-indol (preparado de conformidad con Miyano y colaboradores, JP- 60204759) ; (j ) 6-cloro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1H- indol : a partir de 6-cloro-lH-indol .
Ejemplo 5 (a) : 5-ciclohexiloxi-3- (l-metil-4-piperidinil) -1H- indol Se agregó paladio sobre carbono (10 por ciento, 31 miligramos) a una solución de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-pridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 48.4 miligramos, 0.16 mmol) en metanol (5 mililitros) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. La remoción del catalizador mediante filtración a través de celita y sílice (20 por ciento, 2M amoníaco metanólico en diclorometano), produjo 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-pridinil) -lH-indol (cuantitativo, HRMS-FAB* para C2oH26N20:MH+ calculado: 313.22800; MH+ encontrado : 313.23083). De igual manera, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : (b) 6-cloro-3- (l-metil-4-pridinil) -lH-indol : (0.815 miligramos, 81 por ciento); a partir de 6-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- terahidro-4 -piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4j , 1.0 gramos, 4 TJIffih ^¡sgfcgte^^^l^ wjgjAg^^gj mmol) y Pt/C al 5 por ciento (0.78 gramos, 0.2 mmol) en etanol, bajo H2; m.pt. 218-24°C. (c) 5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol : (0.64 gramos, 64 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-terahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 1.0 gramos, 4.34 mmol) y Pt/C al 5 por ciento (0.43 gramos, 0.4 mmol) en etanol, bajo H2; punto de fusión 158-61°C. HRMS-FAB* para C1H?7N2F: MH+ calculado : 233.14540; encontrado: 233.13193. (d) 3- (l-metil-4 -piperidinil) -1H- indol: (0.92 gramos, 91 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-terahidro-4-piridi- nil) -1H- indol (Ejemplo 4e, 1.0 gramos, 4.69 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (0.5 gramos, 0.47 mmol) en etanol, bajo H2; punto de fusión 174-6°C; HRMS-FAB+ para C14H18N : MH+ calculado: 215.15483; encontrado: 215.15356. (e) 5-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol : (0.89 gramos, 88 por ciento); a partir de 5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- terahidro-4 -piridinil ) -1H- indol (Ejemplo 4d, 1.0 gramos, 4 mmol) y Pt/C al 5 por ciento (0.78 gramos, 0.2 mmol) en etanol, bajo H2; punto de fusión 192 -4 °C; HRMS-FAB+ para C14H17N2C1: MH+ calculado: 249.11584; encontrado: 249.11529.
Ejemplo 6 (a) : l-benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol Se agregó cloruro de benzoilo (33.3 miligramos, 0.24 mmol) a una solución de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 49.6 miligramos, 0.215 mmol), trietilamina (0.15 mililitros, 1.1 mmol) y DMAP (5 miligramos) , en diclorometano (2 mililitros) . Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente antes de enfriar con agua y de la extracción en diclorometano. se lavó con salmuera la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía por destello (gel de sílice, 2M amoníaco metanólico en cloroformo) produjo 1- benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (27.8 miligramos, 39 por ciento, HRMS-FAB+ para C2?H20N2OF: MH+ calculado : 335.15598 ; encontrado : 335.15457). De igual manera, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : (b) 5-fluoro-1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-te- trahidro-4-piridinil) indol : (7.2 miligramos, 8 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 52.0 miligramos, 0.226 mmol) y cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (489.0 miligramos, 0.25 mmol); HRMS- FAB+ para C2?H22N202SF : MH+ calculado: 385.13861; encontrado: 385.14053. (c) 1- (2-clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol: (21 miligramos, 34 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 37.2 miligramos, 0.62 mmol) y cloruro de 2-clorobenzoilo (28.3 miligramos, 0.19 mmol); HRMS-FAB+ para C2?H19N2OCIF: MH+ calculado : 369.11700; encontrado: 369.11418. (d) 5-fluoro-1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol : (30.2 miligramos, 64 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 29.9 miligramos, 0.15 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (22.2 miligramos, 0.16 mmol); HRMS-FAB+ para C22H22N2F: MH+ calculado: 365.16653; encontrado: 365.16747. (e) 5-fluoro-1- (3 , -metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol : (11.1 miligramos, 20 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro- 4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 33.8 miligramos, 0.147 mmol) y cloruro de 3 , 4-metilendioxibenzoilo (27.1 miligramos, 0.176 mmol); HRMS-FAB+ para C22H2oN203F: MH+ calculado: 379.14578; encontrado: 379.14399. (f) 1- (2, 6-diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol : (20-6 miligramos, 32 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4b, 36.8 miligramos, 0.160 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (33.5 miligramos, 0.19 mmol); HRMS-FAB* para C2?H18N2?CL2F : MH+ calculado: 403.07803; encontrado: 403.08101. (g) 1-benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) indol: (20-6 miligramos, 32 por ciento), a partir de 5- bromo-3- (1-metil -1,2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4a, 500 miligramos, 1.72 mmol) y cloruro de benzoilo (239 µL, 2.06 mmol) .
Ejemplo 7 (a) : 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonilindol Se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio) 0.23 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 0.24 mmol) a una solución de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol (Ejemplo 4e, 25.0 miligramos, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros) a -78°C, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se agregó cloruro de fenilsulfonilo (30 uL, 0.24 mmol) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas, antes de enfriarla con agua (4 gotas) y gel de sílice (~1 gramo) . La purificación usando tubos de extracción de fase sólida (1000 miligramos sílice, levigando con 0-10 por ciento 2M amoníaco metanólico en diclorometano), produjo 3-(l-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenilsulfonilindol (9.0 miligramos, 22 por ciento, HRMS-FAB+ para C2oH20N202S : MH+ calculado: 353.13239; encontrado: 353.13235.
De igual manera, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: (b) 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) indol: (9.0 miligramos, 20 por ciento); a partir de 3-(l- 5 metil-1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (ejemplo 4e, 24,8 miligramos, 0.23 mmol); HRMS-FAB+ para C2?H22N203S : MH+ calculado: 383.14294; encontrado: 383.14276. (c) 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro- 10 4 -piridinil) indol : (9.0 miligramos, 21 por ciento), a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4e, 24.8 miligramos, 0.12 mmol) y cloruro de 4-fluoro- fenilsulfonilo (46.5 miligramos, 0.24 mmol); HRMS-FAB+ para C20H19N2O2SF : MH+ calculado : 371.12296; encontrado: 371.12323. 15 (d) 1- (4 -bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol : (43.8 miligramos, 90 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 25.0 miligramos, 0.108 mmol) y 20 cloruro de 4 -bromofenilsulfonilo (56.4 miligramos, 0.22 mmol); HRMS-FAB* para C2oH18N202SFBr : MH+ calculado : 449.03348; encontrado: 449.03297. (e) 5-fluoro- 1- (2, 5 -diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3,6- 25 tetrahidro-4 -piridinil) indol : (36.5 miligramos, 76 por '*=!* I ,,,. -Aft—r- .-^fft? ~+»~*l?? »ii^. ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro- 4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 25.3 miligramos, 0.110 mmol) y cloruro de 2, 5-diclorofenilsulfonilo (55.6 miligramos, 0.23 mmol); HRMS-FAB+ para C2oH17N202SFCl2 : MH* calculado: 439.04501; encontrado: 439.04294. (f) 1- (4-cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (39.1 miligramos, 79 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro- 4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 25.4 miligramos, 0.110 mmol) y cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (57.6 miligramos, 0.22 mmol); HRMS-FAB* para C2oH?N204SFCl : MH* calculado: 450.06906; encontrado: 450.07176. (g) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2, 4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol : (34.7 miligramos, 76 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro- 4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 25.5 miligramos, 0.110 mmol) y cloruro de 2, 4, 6-trimetilfenilsulfonilo (48.4 mili- gramos, 0.22 mmol); HRMS-FAB* para C23H2S 2?2SF: MH* calculado: 413.16989; encontrado: 413.17396. (h) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2, 4, 6-triisopropilfenilsulfonil) indol : (25.8 miligramos, 48 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro- 4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 24.9 miligramos, 0.108 mmol) y cloruro de 2, 4, 6-triisopropilfenilsulfonilo (68.8 miligramos, 0.23 mmol); HRMS-FAB* para C29H37N2?2SF: MH* calculado: 497.26379; encontrado: 497.26112. (i) 5-ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol : (49.0 miligramos, 94 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 35.0 miligramos, 0.112 mmol) y cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (41 miligramos, 0.22 mmol); HRMS-FAB* para C27H32N203S : MH* calculado: 465.22119; encontrado: 465.22309. (j ) 6-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -fenil- sulfonilindol : (23.9 miligramos, 64 por ciento); a partir de 6-bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4f, 25.0 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (22 uL, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C2oHi9N2?2BrS : MH* calculado: 431.04288; encontrado: 431.04656. (k) 6-bromo-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3,6-te- trahidro-4-piridinil) -lH-indol : (24.5 miligramos, 62 por ciento); a partir de 6-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4- piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4f, 25.0 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (35 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2?N203BrS : MH* calculado: 461.05344; encontrado: 461.04886 (1) 6-bromo-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-te- trahidro-4-piridinil) -lH-indol : (20.9 miligramos, 54 por ciento); a partir de 6-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4- piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4f, 25.1 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (35 miligramos, 0.18 mmol); HRMS-FAB* para C2oHi8N202BrS : MH* calculado: 449.03348; encontrado: 449.02907. (m) 5-ciclohexiloxy-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -fenilsulfonilindol : (34.1 miligramos, 92 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te-trahidro-4- piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 25.6 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (20 uL, 0.157 mmol); HRMS-FAB* para C26H3oN2?2S: MH* calculado: 451.20554; encontrado: 451.20922. (n) 5-ciclohexiloxy-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -1- (1-naftilsulfonil) indol : (35.9 miligramos, 87 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.5 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 1-naftilsulfonilo (37.7 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C30H32 2?2S : MH* calculado: 501.22119; encontrado: 501.21807. (o) 5-ciclohexiloxy-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -1- (2-naftilsulfonil) indol : (37.4 miligramos, 92 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te- trahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 25.2 miligramos, 0.081 mmol) y cloruro de 2-naftilsulfonilo (38.5 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C3oH32N203S: MH* calculado: 501.22119; encontrado: 501.22101. (p) 1-2 (bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (34.4 miligramos, 82 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-te- trahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 24.5 miligramos, 0.079 mmol) y cloruro de 2-bromofenilsulfonilo (40.2 mili- gramos, 0.16 mmol); HRMS-FAB* para C26H9N203SBr : MH* calculado: 529.11603; encontrado: 529.11380. (q) 5-ciclohexiloxi-l- (2 , 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (37.7 miligramos, 89 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.5 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 2 , 5-diclorofenil- sulfonilo (42.0 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C26H28 203SCl2 : MH* calculado : 519.12762; encontrado: 519.12579. (r) 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2 , 4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol : (31.6 miligramos, 78 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.5 miligramos, 0.082 mmol), cloruro de 2, 4 , 6-trimetilfenil- sulfonilo (36.8 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C29H36N203S: MH* calculado: 493.25250; encontrado: 493.25329. (s) 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -1- (2,4, 6-triisofenilsulfonil) indol : (23.3 miligramos, 50 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.2 miligramos, 0.081 mmol), cloruro de 2, 4, 6-triisofenilsulfonilo (53.7 miligramos, 0.18 mmol); HRMS-FAB* para C35H8N203S: MH* calculado: 577.34637; encontrado: 577.34710. (t) 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3 -nitrofenilsulfonil) indol : (38.0 miligramos, 96 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 24.8 miligramos, 0.080 mmol) y cloruro de 3 -nitrofenilsulfonilo (35.3 miligramos, 0.159 mmol); HRMS-FAB* para C26H29N2OsS : MH* calculado: 496.19061; encontrado: 496.19042. (u) 1- (4-cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-me- til-1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (37.4 miligramos, 87 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.1 miligramos, 0.081 mmol) y cloruro de 4-cloro-3-nitrofenil- sulfonilo (42.7 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C26H28N205SC1 : MH* calculado: 530.15167; encontrado: 530.14727. (v) 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) - l-(3-nitro- 4-trifluoro-metilfenilsulfonil) indol : (33.9 miligramos, 75 por ciento) ; a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 24.8 miligramos, 0.080 mmol) y cloruro de 3-nitro-4-tri- fluorometilfenilsulfonilo (48.4 miligramos, 0.167 mmol); HRMS-FAB* para C27H28N305SF3 : MH* calculado: 564.17798; encontrado: 564.17855. (w) 1- (4-bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (31.4 miligramos, 72 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 25.7 miligramos, 0.083 mmol) y cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (43 miligramos, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C26H29N203SBr : MH* calculado: 529.11603; encontrado: 529.11817. (x) 5-ciclohexiloxi-l—(4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3,6-tetrahidro-4-piridíhíl) indol: (34.8 miligramos, 89 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.2 miligramos, 0.081 mmol) y cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (34.1 miligramos, 0.165 mmol); HRMS-FAB* para C27H-J2 2O4S: MH* calculado: 481.21609; encontrado: 481.21625. (y) 5-ciclohexiloxi-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (34.0 miligramos, 88 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetra-hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.5 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (30.8 miligramos, 0.16 mmol); HRMS-FAB* para C26H29N203SF: MH* calculado: 469.19611; encontrado: 469.19626. (z) 1- (4-clorofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) indol : (37.7 miligramos, 94 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 25.5 miligra- mos, 0.082 mmol) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (35.6 miligramos, 0.169 mmol); HRMS-FAB* para C26H29N203SC1 : MH* calculado: 485.16656; encontrado: 485.16480. (aa) 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (34.0 miligramos, 81 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.6 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 4-butilfenilsulfonilo {31 .2 miligramos, 0.16 mmol); HRMS-FAB* para C30H38NO3S: MH* calculado: 507.26813; encontrado: 507.27183. (bb) 1- (2-bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol : (32 miligramos, 53 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 30.6 miligramos, 0.133 mmol) y cloruro de 2-bromofenilsulfonilo (67.9 miligramos, 0.27 mmol); HRMS-FAB* para C20Hi9N2SO2BrF : MH* calculado: 449.03348; encontrado: 449.03240. (cc) 1- (4-fluorofenilsulfonil) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol : (30 miligramos, 57 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -1H-indol (Ejemplo 4b) y cloruro de 4-fluorofenilsul- fonilo (52.9 miligramos, 0.27 mmol); HRMS-FAB* para C2oHi9N2?2SF2 : MH* calculado : 389.11353; encontrado: 389.11544. (dd) 1- (4-clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol : (28.1 miligramos, 53 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro- 4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 30.1 miligramos, 0.131 mmol) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (55.3 miligramos, 0.26 mmol); HRMS-FAB* para C2oH19N2?2SCIF : MH* calculado: 405.08998; encontrado: 405.08291. (ee) 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol : (23.0 miligramos, 42 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro- 4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 29.4 miligramos, 0.128 mmol) y cloruro de 4-t-butilfenilsulfonilo (59.6 miligramos, 0.26 mmol); HRMS-FAB* para C24H28N202SF : MH* calculado: 427.18555; encontrado: 427.18680. (ff) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3-nitrofenilsulfonil) indol : (31.0 miligramos, 56 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro- 4-piridinil) -IH-indol (Ejemplo 4b, 30.1 miligramos, 0.131 mmol) y cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo (58.1 miligramos, 0.26 mmol); HRMS-FAB* para C20H19N3O4SF : MH* calculado: 416.10803; encontrado: 416.10631. (gg) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol : (28.2 miligramos, 52 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4b, 29.4 miligramos, 0.128 mmol) y cloruro de 1-naftilsulfonilo (58 miligramos, 0.26 mmol) ; HRMS-FAB* para C2A2 2O2SF : MH* calculado : 421.13861; encontrado : 421 . 14099 . (hh) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol : (32.3 miligramos, 56 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4 -piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 31.4 miligramos, 0.136 mmol) y cloruro de 2-naftilsulfonilo (61.7 miligramos, 0.27 mmol): HRMS-FAB* para C24H22N202SF : MH* calculado: 421.13861; encontrado: 421.13866. (ii) 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonilindol : (28.2 miligramos, 60 por ciento), a partir de 5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 29.5 miligramos, 0.128 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (45.3 miligramos, 0.26 mmol): HRMS- FAB* para C20H20N2O2SF : MH* calculado: 371.12296; encontrado: 371.12242. (j j ) 5-cloro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fe- nilsulfonilindol; a partir de 5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4d, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (26.4 miligramos, 0.15 mmol) . Se preparó la sal de HCl (29.5 miligramos, 70 por ciento) a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter; punto de fusión 245 - 8 °C, HRMS-FAB* para C2oH?9N2? SCl*HCl , : MH* calculado : 387 . 09341 ; encontrado : 387 . 09262 . (kk) 5-cloro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4 -piridinil) indol; a partir de 5-cloro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4d, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (29.1 miligramos, 0.15 mmol) . Se preparó el éter de sal de HCl (32.6 miligramos, 74 por ciento) a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter; punto de fusión 256-7°C, HRMS-FAB* para MH* (-HC1) calculado: 405.08398; encontrado: 405.0797. (11) 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfo- nil-5-trifluorometoxiindol; a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (18.9 miligramos, 0.11 mmol). Se preparó la sal de HCl (16.7 miligramos, 50 por ciento) a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter; punto de fusión 256-7°C, HRMS-FAB* para C2iH19N2?3SF3»HCl, MH* (-HC1) calculado: 437.11469; encontrado: 437.11460. (mm) 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro- 4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; a partir de 3- (1-metil- ' 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4- fluorofenilsulfonilo (20.8 miligramos, 0.11 mmol). La sal de HCl (24.0 miligramos, 69 por ciento) se preparó a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter. HRMS-FAB* para C2?H?8N203SF4»HCl , MH* (-HCl) calculado: 455.10526; encontrado: 455.10735. (nn) 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; a partir de 3-(l- metil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H- indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4- t-butilfenilsulfonilo (24.9 miligramos, 0.11 mmol). La sal de HCl (9.4 miligramos, 25 por ciento) se preparó a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter. HRMS-FAB* para C25H27N2?3SF3«HCl, MH* (-HC1) calculado: 493.17728; encontrado: 493.17565. (oo) 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro- 4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; a partir de 3-(l-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4- clorofenilsulfonilo (22.5 miligramos, 0.11 mmol). La sal de HCl (21.8 miligramos, 60 por ciento) se preparó a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter. HRMS-FAB* para ^j^jü^j C21H18N203SC1F3»HC1, MH* (-HC1) calculado: 473.07275; encontrado: 473.07154. (pp) 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro- -4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; a partir de 3-(l-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4- metilfenilsulfonilo (20.4 miligramos, 0.11 mmol). La sal de HCl (17.0 miligramos, 49 por ciento) se preparó a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter. HRMS-FAB* para C22H2iN203SF3*HCl, MH* (-HCl) calculado: 451.13031; encontrado: 451.12820. (qq) (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol; a partir de 3-(l-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4- metoxifenilsulfonilo (22.1 miligramos, 0.11 mmol). La sal de HCl (15.8 miligramos, 44 por ciento) se preparó a partir del producto crudo, usando 1M HCl en éter. HRMS-FAB* para C22H2?N204SF3»HCl , MH* (-HC1) calculado: 467.12524; encontrado: 467.12526. (rr) Hidrocloruro de 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -l-fenilsulfonil-5-trifluorometilindol : (14.9 miligramos, 46 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (18.9 miligramos, 0.107 mmol). HRMS-FAB* para C2iH19N2?2SF3«HCl, MH* (-HCl) calculado: 421.11975; encontrado: 421.11923. (ss) Hidrocloruro de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol : (15.0 miligramos, 44 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 4-fluorofenil- sulfonilo (20.8 miligramos, 0.107 mmol). HRMS-FAB* para C2?H18N202SF4»HCl, MH* (-HC1) calculado: 439.11035; encontrado: 439.10807. (tt) Hidrocloruro de 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -3- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol : (8.7 miligramos, 24 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 4-t-butilfenil- sulfonilo (24.9 miligramos, 0.11 mmol). HRMS-FAB* para C2sH2N202SF3»HCl , MH* (-HC1) calculado: 477.18237; encontrado: 477.18134. (uu) Hidrocloruro de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol : (11.5 miligramos, 33 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 4-clorofenil- sulfonilo (22.5 miligramos, 0.11 mmol). HRMS-FAB* para C21H18N202S*HC1 , MH* (-HC1) calculado: 455.08078; encontrado: 455.08266. (w) Hidrocloruro de 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol : (22.2 miligramos, 69 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de -metoxifenil- sulfonilo (22.1 miligramos, 0.107 mmol). HRMS-FAB* para C22H2?N203SF3«HCl, MH* calculado: 451.13031; encontrado: 451.13007. (ww) Hidrocloruro de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol : (14.8 miligramos, 48 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 4-metilfenil- sulfonilo (20.4 miligramos, 0.107 mmol). HRMS-FAB* para C22H21N202SF3«HC1, MH* calculado: 435.13541; encontrado: 435.13700. (xx) l-benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol: (9.3 miligramos, 25 por ciento); a partir de 3-(l- metil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4e, 25.0 miligramos, 0.12 mmol) y cloruro de benzoilo (28 uL, 0.24 mmol); HRMS-FAB* para C21H20N2O, MH* calculado: 317.16537; encontrado: 317.16518. (yy) 1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) indol: (10.9 miligramos, 27 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejem-plo 4e, 24.8 miligramos, 0.12 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (35 uL, 0.24 mmol); HRMS-FAB* para C22H22N2?2, MH* calculado: 347.17596; encontrado: 347.17819. (zz) 1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol: (8.7 miligramos, 22 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4e, 24.8 miligramos, 0.12 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (28 uL, 0.24 mmol); HRMS-FAB* para C21H19N202F, MH* calculado: 335.15598; encontrado: 335.15560. (aaa) 1- (2-clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol : (12.5 miligramos, 33 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4e, 25.7 miligra-mos, 0.083 mmol) y cloruro de 2-clorobenzoilo (25 uL, 0.20 mmol); HRMS-FAB* para C27H29N202Cl, MH* calculado: 449.19958; encontrado: 449.19815. (bbb) 5-ciclohexiloxi-l- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (40.1 miligramos, 100 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.7 miligramos, 0.083 mmol) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (30 uL, 0.21 mmol); HRMS-FAB* para C27H28N2?2Cl2 : MH* calculado: 483.16061; encontrado: 483.15611. (ccc) 5-ciclohexiloxi-l- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol : (18.7 miligramos, 51 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.6 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (30 uL, 0.20 mmol); HRMS-FAB* para C28H32N203 : MH* calculado: 445.24911; encontrado: 445.25149. (ddd) 5-ciclohexiloxi-l- (3, 4-metiledioxibenzoil) -3- (1-metil- 1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; (19.0 miligramos, 50 por ciento); a partir de 5-ciclohexioxi-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4c, 25.6 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 3 , 4-metilendioxibenzoilo (37 miligramos , 0 . 20 mmol) ; HRMS-FAB* para C28H30 2O4 : MH* calculado : 459 . 22839 ; encontrado : 459 . 22911 . (eee) 5-ciclohexiloxi-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; (24.0 miligramos, 68 por ciento); a partir de 5-ciclohexioxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4c, 25.6 miligramos, 0.082 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (25 uL, 0.21 mmol); HRMS-FAB* para C27H29N202F: MH* calculado: 433.22913; encontrado: 433.22733. (fff) 1-benzoil-6-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; (23.2 miligramos, 68 por ciento); a partir de 6- bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4f, 25.0 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de benzoilo (20 uL, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C2?H?9N2OBr: MH* calculado: 395.07590; encontrado: 395.07848. (ggg) 6-bromo-1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; (17.4 miligramos, 48 por ciento); a partir de 6-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) - lH-indol (Ejemplo 4f, 25.0 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (26 uL, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C22H2i02N2Br : MH* calculado : 425.08646; encontrado: 425.08292. (hhh) 6-bromo-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4 -piridinil) indol; (24.7 miligramos, 69 por ciento); a partir de 6-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) - lH-indol (Ejemplo 4f, 24.9 miligramos, 0.086 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (20.5 uL, 0.17 mmol); HRMS-FAB* para C21H18N2OBrF: MH* calculado : 413.06647; encontrado: 413.06465. (iii) Hidrocloruro de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) indol; (20 miligramos, 59 por ciento); a partir de 5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -lH-indol (Ejemplo 4d, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de benzoilo (21.1 miligramos, 0.15 mmol), punto de fusión 256-7°C, HRMS-FAB* para C2?H19N2OCl*HCl, MH* (-HC1) calculado: 351.1264; encontrado: 351.12595 (kkk) l-benzoil-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) 5- trifluorometoxiindol; (9.3 miligramos, 32 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2,3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-tri- fluorometoxi-lH-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de benzoilo (15.0 miligramos, 0.107 mmol); HRMS- FAB* para C22H?9N2?2F3 , MH* calculado: 401.14767; encontrado: 401.14761. (111) 1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) 5-trifluorometoxiindol; (19.2 miligramos, 59 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -5-trifluorometoxi-lH-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (17.0 miligramos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C22H18N202F4»HC1, MH* (-HCl) calculado: 419.13828; encontrado: 419.13870. (mmm) 1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) 5-trifluorometoxiindol; (22.2 miligramos, 67 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -5-trifluorometoxi-lH-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (18.3 miligramos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C23H21N203F3«HC1 , MH* (-HC1) calculado: 431.15826; encontrado: 431.15694. (nnn) 1- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4- pi-ridinil) 5-trifluorometoxiindol; (14.3 miligramos, 43 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -5-trifluorometoxi-1H-indol (Ejemplo 4h, 20 miligramos, 0.068 mmol) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (22.4 miligra- mos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C22H?7N2?2ClF3, MH* calculado: 469.06973; encontrado: 469.07199. (ooo) hidrocloruro de l-benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) 5-trifluorometilindol; (20.3 miligramos, 74 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de benzoilo (15.0 miligramos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C22H?9N2OF3, MH* calculado: 385.15277; encontrado: 385.15480. (ppp) 1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) 5-trifluorometilindol; (22.8 miligramos, 79 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (17.0 miligramos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C22Hi8N2OF4, MH* (-HC1) calculado: 403.14344; encontrado: 403.14104. (qqq) 1- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) 5-trifluorometilindol; (25.2 miligramos, 78 por ciento); a partir de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi-nil) -5-trifluorometil-lH-indol (Ejemplo 4i, 20 miligramos, 0.071 mmol) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (18.3 miligramos, 0.107 mmol); HRMS-FAB* para C22H18N2OCl2F3, MH* (-HC1) calculado: 453.07483; encontrado: 453.07779. (rrr) 5-ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (12.0 miligramos, 51 por ciento); a partir de 5-ciclohexiloxi-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejem-pío 5a, 15.7 miligramos, 0.05 mmol) y cloruro de 4 -metil - -^**M-hfc" f?t?r?lii fi^*,faM" fenilsulfonilo (50 miligramos , 0 .26 mmol ) ; HRMS-FAB* para C27H34N203S , MH* calculado : 467 .23685 ; encontrado : 467 .23882 . (sss) 5-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; (24.2 miligramos, 62 por ciento); a partir de 5-cloro-3- (1- metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5e, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (26.4 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C20H21N2O2SCl , MH* (-HC1) calculado: 389.10904; encontrado: 389.11246. (ttt) 5-cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperi- dinil) indol; (18.4 miligramos, 45 por ciento); a partir de 5- cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5e, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (29.2 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C20H20N2?2SClF, MH* calculado: 407.09964; encontrado: 407.09685. (uuu) 3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; (23.9 miligramos, 67 por ciento); a partir de 3- (l-metil-4-piperi- dinil) -1H-indol (Ejemplo 5d, 21.5 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (26.4 miligramos, 0.15 mmol); HRMS- FAB* para C20H22N2O2S, MH* calculado: 355.14807; encontrado: 355.15074. (vw) 1- (4 -fluorofenilsulfonil) -3 - (l-metil-4 -piperidinil) indol; (17.0 miligramos, 46 por ciento); a partir de 3-(l- metil-4-piperidinil) -1H-indol (Ejemplo 5d, 21.5 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (29.2 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para- C20H21N2O2SF, MH* calculado: 373.13861; encontrado: 373.13669. (www) 6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -1-fenilsulfonilindol; (35.9 miligramos, 92 por ciento); a partir de 6-cloro-3- (1- metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5b, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (26.4 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C20H21N2O2SCl , MH* calculado: 389.10904; encontrado: 389.11055. (xxx) 1- (4-fluorofenilsulfonil) -6-cloro-3- (l-metil-4-piperi- dinil) indol; (26.8 miligramos, 65 por ciento); a partir de 6- cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5b, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (29.2 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2oH2oN202SClF, MH* calculado: 407.09964; encontrado: 407.09929. (yyy) 5-fluoro-l-fenilsulfonil-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (27.3 miligramos, 73 por ciento); a partir de 5- fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5c, 25 miligramos , 0 . 1 mmol ) y cloruro de fenilsulfonilo (26 .4 mili- gramos , 0 . 15 mmol ) ; HRMS-FAB* para C20H21N2O2SF, MH* calculado : 373.13861; encontrado: 373.13569. (zzz) 1- (4-fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (l-metil-4-piperi- dinil)indol; (22.6 miligramos, 58 por ciento); a partir de 5- fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5c, 25 miligramos, 0.1 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (29.2 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C20H20N2O2SF, MH* calculado: 391.12918; encontrado: 391.12926. (ab) l-benzoil-5-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (23.0 miligramos, 65 por ciento); a partir de 5-cloro-3- (l-metil-4- piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5e, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de benzoilo (21.1 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2?N2OCl, MH* calculado: 353.14206; encontrado: 353.14033. (ac) 5-cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (22.5 miligramos, 61 por ciento); a partir de 5-cloro- 3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5e, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (23.8 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C21H20N2OCIF, MH* calculado: 371.13263; encontrado: 371.13063. (ad) l-benzoil-3- (l-metil-4-piperi-dinil) indol; (28.1 mili- gramos, 88 por ciento); a partir de 3- (l-metil-4-piperidi- nil) -1H-indol (Ejemplo 5d, 21.5 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de benzoilo (21.1 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2?N20, MH* calculado: 319.18103; encontrado.- 319.18293. (ae) l-(4- fluorobenzoil) -3- (1- metil-4-piperidinil) indol; (27.2 miligramos, 81 por ciento); a partir de 3- (l-metil-4- piperidinil) -1H-indol (Ejemplo 5d, 21.5 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (23.8 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2?N2OF, MH* calculado: 337.17163; encontrado: 337.17162. (af) l-benzoil-6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (25.4 miligramos, 72 por ciento); a partir de 6-cloro-3- (l-metil-4- piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5b, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de benzoilo (21.1 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C21H2?ClN20, MH* calculado: 353.14206; encontrado: 353.13873. (ag) 6-cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (21.8 miligramos, 60 por ciento); a partir de 6-cloro- 3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 4b, 25 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (23.8 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C21H20N2OC1F, MH* calculado: 371.13263; encontrado: 371.13266. (ah) l-benzoil-5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; (24.0 miligramos, 71 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (1-metil- 4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5c, 23.0 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de benzoilo (21.1 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2?N2OF, MH* calculado: 337.17163; encontrado: 337.16994. (ai) 1- (4-fluorobenzoil) -5-fluoro-l-benzoil-3- (l-metil-4-pi- peridinil) indol; (25.1 miligramos, 71 por ciento); a partir de 5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) -lH-indol (Ejemplo 5c, 23.0 miligramos, 0.10 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (23.8 miligramos, 0.15 mmol); HRMS-FAB* para C2?H2oN2OF2, MH* calculado: 355.16220; encontrado: 355.16313. (aj ) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) - l-fenilsulfonilindol; (8.5 miligramos, 54 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (10.6 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (ak) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) - 1- (4-metilfenilsulfonil) indol; (8.8 miligramos, 54 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (11.4 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidro- furano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (al) 5, 7-difluoro-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; (7.6 miligramos, 46.4 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (11.7 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (am) 1- (4-bromofenilsulfonol) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; (8.7 miligramos, 48 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (15.3 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (an) 1- (4-clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; (6.7 miligramos, 39 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) -1H-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo (12.7 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN(TMS)2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (ao) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) - 1- (1-naftilsulfonil) indol; (9.2 miligramos, 52 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-pí- ridinil) -1H-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de naftalensulfonilo (13.6 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (ap) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) - 1- (2-naftilsulfonil) indol; (5.1 miligramos, 29 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piri- dinil) -1H-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 2-naftalensulfonilo (13.6 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (aq) 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) - 1- (2,4, 6-trimetlfenil) sulfonilindol; (5.7 miligramos, 33 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 2,4, 6-trimetilfenilsulfonilo (13.1 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN (TMS) 2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros). (ar) 5, 7-difluoro-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; (6.3 miligramos, 42 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) -lH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (9.5 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN(TMS)2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente. (as) 1- (2, 5-diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) indol; (5.6 miligramos, 33 por ciento); a partir de 5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) -IH-indol (Ejemplo 4g, 10 miligramos, 0.04 mmol) y cloruro de 2, 5-diclorobenzoilo (12.6 miligramos, 0.06 mmol) con 1M NaN(TMS)2 (60µL, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a la temperatura ambiente.
Ejemplo 8: l-benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-vinilindol Se agregó tributilvinilestanano a una solución de 1- benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2,3,6, -tetrahidro-4-piridinil) indol (ejemplo 6g) en DMF y se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante toda la noche. Se separó la mezcla entre el acetato de etilo y agua, se lavó de manera secuencial con agua y salmuera y se secó sobre carbonato de sodio. La cromatografía por destello (gel de sílice, 5 por ciento 2M amoníaco metanólico en diclorometano) produjo l-benzoil-3- (1- metil-1, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) 5-vinilindol .
Ejemplo 13: Afinidad de Fijación para el Receptor de 5-HT6 Se evaluaron todos los compuestos de la invención usando tipos de células receptivos específicamente al receptor 5-HT6 (para la clonación y caracterización del receptor 5-HT6 humano, vea Kohen y colaboradores, J. Neurochesmistry, 66, 1996: 47-56). El protocolo de ensayo generalmente ocasionó la incubación de las membranas que se prepararon a partir de las células que expresan el receptor 5-HT6 con 3H-LSD. Los niveles aumentantes del compuesto de prueba se incubaron con el radioligando y los homogenatos de la membrana que se prepararon a partir de las células recombinantes. Después de una incubación de 60 minutos a 37°C, se terminó la incubación mediante filtración al vacío. Se lavaron los filtros con regulador del pH y se contaron los filtros por la radioactividad, usando espectrometría de destello líquida. Se determinó la afinidad del compuesto de prueba por el receptor 5-HT6 mediante el análisis ayudado por computadora de los datos y que determinó la cantidad del compuesto necesaria para inhibir el 50 por ciento de la fijación del radioligando al receptor. Se evaluaron las concentraciones que fluctuaron de 10 -11 M 10" M del compuesto de prueba. Para comparación, se usó la afinidad de la clozapina por el receptor 5-HTe (Ki ~ 3 nm) como un estándar. Todos los compuestos de la invención exhibieron afinidad por el receptor 5-HT6 humano, con Ki's de no más de 1000 nM. Los compuestos preferidos, aquellos de los ejemplos 6b, 6c, 6f, 6g, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7i, 7j , 71, 7m, 7bb, 7cc, 7dd, 7ii, 7jj, 7kk, 7oo, 7pp, 7rr, 7w, 7ww, 7aaa, 7jjj/ 7 7uuu, 7aj, 7ak, 7am, 7an, 7ao, 7ap, 7ar y 7as, exhibieron Ki's de no más de 50 nM. Los compuestos que se prefieren de manera particular, aquellos de los ejemplos 6b, 6c, 6f, 7a, 7c, 7bb, 7cc, 7dd, 7gg, 7ii, 7jj, 7kk, 7oo, 7pp, 7rr, 7aaa, 7aj , 7ak, 7am, 7an, 7ao, 7ap y 7ar, exhibieron Ki's de no más de 5 nM. Los compuestos de la invención también se fijaron al receptor 5-HTe humano de una manera selectiva, con relación a los receptores 5-HT2C y 5-HT7 humanos. Esto es, los compuestos de la invención se fijaron al 5-HT6 humano con cuando menos una afinidad 2 veces mayor, con relación a los receptores 5-HT2C y 5-HT7 humanos. Los compuestos preferidos, por ejemplo, aquellos de los ejemplos 6b, 6g, 7i, 7bb, 7dd, 7gg, 7hh, y 7ii, se fijaron al receptor 5-HT6 humano con cuando menos una afinidad 60 veces mayor, con relación a los receptores 5-HT2C y 5-HT7 humanos. Los compuestos preferidos, por ejemplo, aquellos de los ejemplos 7m, 7gg y 7ii, se fijaron al receptor 5-HT6 humano con cuando menos un afinidad 300 veces mayor, con relación a los receptores 5-HT2C y 5-HT7 humanos.
Ejemplo 14: Efecto de los Compuestos sobre la Respuesta cAMP de los Receptores 5-HT6 Humanos Se determinó la propiedad antagonista (o agonista) de los compuestos para los receptores 5-HT6 humanos por medio de probar su efecto sobre la acumulación de cAMP en las células HEK293 que se transfectaron de manera estable. La fijación de un agonista al receptor 5-HTe humano llevará a un incremento en la actividad de la ciclasa de adenilo. Un compuesto que sea un agonista mostrará un incremento en la producción de cAMP y un compuesto que sea un antagonista bloqueará el efecto el agonista.
Ensayo de Célula : Se clonaron los receptores 5-HT6 humanos y se expresaron de manera estable en las células HEK293. Estas células se platearon en placas de 6 cavidades en medio dß DMEM/F12 con suero de ternera fetal al 10 por ciento (FCS) y 500 µg/mililitro de G418 y se incubaron a 37°C en un incubador de C02. Se permitió que las células crecieran hasta aproximadamente el 70 por ciento de confluencia antes de la iniciación del experimento.
En el día del experimento, se removió el medio de cultivo, y se lavaron las células una vez con medio libre de suero (SFM) . Se agregaron dos mililitros de medios de SFM+IBMX y se incubaron a 37°C durante 10 minutos. Se removieron los medios y se agregaron medios de SFM+IBMX frescos que contenían diferentes compuestos, y 1 µM de serotonina (como antagonista) a las cavidades apropiadas y se incubaron durante 30 minutos. Después de la incubación, se removieron los medios y se lavaron las células una vez con 1 mililitro de PBS (suero regulado con fosfato) . Se trató cada cavidad con 1 mililitro de etanol al 95 por ciento frío y 5mM EDTA (2:1) a 4°C durante 1 hora. Después se desmontaron las células y se transfirieron dentro de tubos de Eppendorf. Los tubos se centrifugaron durante 5 minutos a 4°C, y se almacenaron los sobrenadantes a 4°C hasta que se sometieron a ensayo .
Medición de cAMP: Se determinó el contenido de cAMP mediante el EIA (inmunoensayo de enzimas) , usando el equipo de EIA Amersham Biotrak cAMP (Amersham RPN 225) . El procedimiento que se usó es como se describe para el equipo. Brevemente, se determinó el cAMP mediante la competencia entre el cAMP sin etiquetar y una cantidad fija de cAMP etiquetado con peroxidasa para los sitios de fijación sobre el anticuerpo anti-cAMP. Se inmovilizó el anticuerpo sobre las cavidades de microtítulo de poliestireno que se recubrieron previamente con un segundo anticuerpo. Se inició la reacción por medio de agregar 50 µL de cAMP etiquetado con peroxidasa a la muestra (100 µL) que se incubó previamente con el antisuero (100 µL) durante 2 horas a 4°C. Después de 1 hora de incubación a 4°C, el ligando sin fijar se separó mediante un simple procedimiento de lavado. Después, se agregó un sustrato de la enzima, la tetrametilbenzidina (TMB) , y se incubó a la temperatura ambiente durante 60 minutos. Se detiene la reacción mediante la adición de 100 µL 1.0 M ácido sulfúrico y se leyó el color rojo resultante mediante un espectrofotómetro de placa de microtítulo a 450 nM en un período de 30 minutos. Se encontró que todos los compuestos de la invención que se probaron en los ensayos anteriores eran antagonistas. La potencia de los compuestos de la invención como antagonistas se expresa como una EC50, la cual es una concentración que provoca el 50 por ciento de inhibición de la respuesta cAMP estimulada por serotonina. La tabla más adelante presenta las EC50's de algunos de los compuestos de la invención, en comparación con la clozapina como un compuesto de referencia.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I y sales, solvatos o hidratos de los mismos : en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; representa un enlace sencillo o doble; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de COR5 y S02R5; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir del grupo que consiste de H, hidroxi, halo, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y vinilo; R'C se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R'd se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, quinolinilo y naftilo, los cuales se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1, 2-metilendioxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilS- de 1 a 4 átomos de carbono.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es H.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es COR
5. 5. Un compuesto de conformidad con la 1 reivindicación 4, en donde Rs se selecciona a partir de fenilo y tienilo, opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente a partir de metilo, metoxi, halo y 1, 2-metilendioxi .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente a partir de halo, metoxi, y metilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es S02R5.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, naftilo, y tienilo, los cuales se sustituyen todos opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente a partir de metilo, metoxi, halo, trifluorometilo, y 1,2-metilendioxi.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de naftilo, y fenilo, opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de cloro, bromo, fluoro, nitro, metilo y metoxi.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 1-naftilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2,4- diclorofenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2, 4, 6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, y 4-metilfenilo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R , R ,4c y R4d son H, y R4b se selecciona a partir de H, halo, metilo, trifluorometilo, y metoxi .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4b, y R4d son halo.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde representa un enlace doble.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: l-Benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 5-Fluoro-1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (3,4-metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (2,6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; l-Benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 3- (1-Metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil- indol ; 1- (4 -Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-1- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Cloro-3 -nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6- trimetilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6- triisopropilfenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 6-Bromo-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol ; 6-Bromo-1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 6-Bromo-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- fenilsulfonilindol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6-triisopropilfenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3-nitrofenilsulfonil) indol ; 1- (4-Cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (3-nitro-4-trifluorometilfenilsulfonil) indol ; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -4-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3- nitrofenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- naftilsulfonil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonilindol ; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol ; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4 -piridinil) indol; 3- (1-Metil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -l-fenilsulfonil -5- trifluorometoxiindol ; 1- (4 -Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (4 -Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; (4 -Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-t-butilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol ; Clorhidrato de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4 -metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6- tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol; 1-Benzoil-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; l- (4-Metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- ni1) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (2, 6-diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (3 , 4-metilendioxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; l-Benzoil-6-bromo-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 6-Bromo-1- (4-metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol; 6-Bromo-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4- piridinil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- tienoil) indol; Clorhidrato de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil)~5tirí- fluorometoxiindol ; l- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -5-trifluorometoxiindol ; 5 1- (4-Metoxibenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridi- nil) -5-trifluorometoxiindol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piri- dinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 1- Benzoil-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4- 10 piridinil) -5-trifluorometilindol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4 -piridinil) -5-trifluorometilindol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; 15 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (l-metil-4- piperidinil) indol ; 5-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ,- 20 3- (l-Metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 6-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; *f* 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) s indol ; 25 5-Fluoro-l-fenilsulfonil-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 1-Benzoil-5-cloro-3- (1-metil-4-piperidinil) indol; 5-Cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; 5 l-Benzoil-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; 1- (4-Fluorobenzoil) -3- (1-metil-4-piperidinil) indol; l-Benzoil-6-cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 6-Cloro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (l-metil-4-piperidinil) indol; l-Benzoil-5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol ; 0 1- (4-Fluorobenzoil) -5-fluoro-3- (l-metil-4-piperidinil) indol; l-Benozil-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-vinil- indol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fe- nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (4- metilfenilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te- trahidro-4-piridinil) indol ; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; ' 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- • *» , naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2, 4, 6-trimetilfenil) sulfonilindol; 5, 7-Difluoro-1- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra- 5 hidro-4-piridinil) indol; y 1- (2, 5-Diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: 10 l-Benzoil-5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4- 15 piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1-Benzoil-5-bromo-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol ; 20 3- (1-Metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -l-fenilsulfonil- indol ; 1- (4-Metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- ridinil) indol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-pi- 25 ridinil) indol; t * i* 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-l- (2, 5-diclorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol; 5 1- (4-Cloro-3-nitrofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2,4, 6- trimetilfenilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- 10 tetrahidro-4-piridinil) indol ; 6-Bromo-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- sulfonilindol ; 6-Bromo-1- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 15 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonilindol ; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- 20 (2-naftilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 5-Ciclohexiloxi-l- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-4-piridinil) indol; 25 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi- dro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahi- 5 dro-4-piridinil) indol ; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (3- nitrofenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 10 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenilsulfonilindol ; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil- 15 sulfonilindol; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 20 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-^25 tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; |^^ Clorhidrato de 1- (4-metoxifenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol; Clorhidrato de 1- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6- tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometilindol ; 5 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; Clorhidrato de l-benzoil-5-cloro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piri- 10 dinil) -5-trifluorometilindol; 3- (l-Metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol; 6-Cloro-3- (l-metil-4-piperidinil) -l-fenilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fe- nilsulfonilindol ; 15 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4 -piridinil) -1- (4- metilfenilsulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-te- trahidro-4-piridinil) indol ; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te- 20 trahidro-4-piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2- naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1- naftilsulfonil) indol; 25 5,7-Difluoro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- hidro-4-piridinil) indol; y 1- (2, 5-Diclorobenzoil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: 5-Fluoro-l- (4-metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) indol; 1- (2, 6-Diclorobenzoil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol; 3- (1-Metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenilsulfonil-indol ; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-pi-ridinil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol; 1- (4-Fluorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahi-dro-4-piridinil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil-sulfonilindol; 5-Cloro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenil-sulfonilindol ; 5-Cloro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol ; 1- (4-Metilfenilsulfonil) -3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -5-trifluorometoxiindol; Clorhidrato de 3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fenilsulfonil-5-trifluorometilindol; 1- (2-Clorobenzoil) -5-ciclohexiloxi-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1-fe-nilsulfonilindol ; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (4- etilfenilsulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2 , 3 , 6-te-trahidro-4-piridinil) indol ; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5, 7-difluoro-3- (1-metil-l, 2, 3, 6-te-trahidro-4-piridinil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (1-naftilsulfonil) indol; 5, 7-Difluoro-3- (1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1- (2-naftilsulfonil) indol; y 5,7-Difluoro-l- (4-fluorobenzoil) -3- (1-metil-l, 2, 3 , 6-tetra- 10 hidro-4-piridinil) indol .
17. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de la Fórmula I .
18. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de conformidad con la reivindicación 14.
19. Un método para tratar a un paciente que tenga una condición médica para la cual se indica un antagonista del receptor 5-HT6, que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica como se definió en la reivindicación 17.
20. Un método para tratar a un paciente de conformidad con la reivindicación 19, en donde la condición médica es esquizofrenia. EESJSSS3S En la presente se describen compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6, que tienen la fórmula general (I) , en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; representa un enlace sencillo o doble; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de COR5 y S02R5; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R4b se selecciona a partir del grupo que consiste de H, hidroxi, halo, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y vinilo; R4c se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R4d se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, quinolinilo y naftilo, los cuales se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados a partir de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 1, 2-metilendioxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilS- de 1 a 4 átomos de carbono. También se describe el uso de los compuestos como productos farmacéuticos para tratar indicaciones en donde está implicada la inhibición del receptor 5-HT6, tal como esquizofrenia .
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