JP2015525796A

JP2015525796A - 複素環エステル誘導体の調製プロセス

Info

Publication number: JP2015525796A
Application number: JP2015526601A
Authority: JP
Inventors: テレハ，クリストファー，エイ; マークボンガルズ，ジャン‐ピエール，アンドレ; スタッパーズ，アルフレッド，エリザベス; ヨハン，ハーマンウィールツ，コーヘン; ウィルソン，ケネス，ジェイ．
Original assignee: ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．
Priority date: 2012-08-07
Filing date: 2013-08-05
Publication date: 2015-09-07
Anticipated expiration: 2033-08-05
Also published as: JO3185B1; AU2013299922A1; TW201427986A; US20140046072A1; IN2015DN00659A; HK1209753A1; AR092071A1; US9303046B2; US20160168170A1; UY34973A; AU2013299922A8; CN104870454B; TWI608009B; AU2013299922B2; EP2882757B1; EP2882757A1; CN104870454A; HK1210617A1; WO2014025675A1; ES2608628T3

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の複素環エステル誘導体の調製プロセスを目的とする。【化１】（前記式中、Ａ1、ＳＥＭ及びＷ1は、本明細書に定義された通りである。）かかる化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、具体的にはｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤として有用な誘導体の合成において中間体として役立つ。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６８０，４１２号に対する優先権の利益を主張するものであり、これにより該仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、具体的にはｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤として有用な誘導体の合成において中間体として役立つ、複素環エステル誘導体の調製プロセスを目的とするものである。

Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らは、２００９年４月２３日に発行された米国特許出願公開公報２００９／０１０５２９６Ａ１号において、ｃ−ＦＭＳキナーゼ阻害剤である次の構造式の誘導体、

その製薬上許容できる塩、及びそれらの調製プロセスについて開示している。Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らは、スキーム１において、式１〜５の化合物：

を「複素環酸Ｐ¹−ＷＣＯＯＨ（又はその対応する塩Ｐ¹−ＷＣＯＯＭ²であって、Ｍ²はＬｉ、Ｎａ又はＫである）（前記式中、Ｗがイミダゾール、トリアゾール、ピロール又はベンズイミダゾールの場合、Ｐ¹は任意の保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であり、又はＷがフランの場合、Ｐ¹は存在しない。）と反応させることを含む、前記構造式の誘導体の調製について教示している。このカップリングは、アミド結合形成に関する標準的手法（例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ及びＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ著、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４年）を参照のこと）に従って行うことも可能であり、又は酸クロライドＰ¹−ＷＣＯＣｌ若しくは活性化エステルＰ¹−ＷＣＯ₂Ｒ^q（前記式中、Ｒ^qは、ペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドなどの脱離基である）と反応させることによって行うことも可能である」。

Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らは更に、スキーム９において、式Ｐ¹−ＷＣＯＯＨで表される保護されたカルボン酸又は式Ｐ¹−ＷＣＯＯＭ²で表されるその対応する塩、具体的には、前記式中、Ｗがイミダゾリルである化合物の調製プロセスについても教示している。Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らによって教示されたプロセスでは、任意の置換イミダゾリルの１−位の窒素が、好適に選択された保護基、例えばＭＯＭ又はＳＥＭによって既知の方法にしたがって保護される。

保護されたイミダゾールをその後、好適な試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドでＤＣＭ若しくはＣＨ₃ＣＮなどの溶媒中において求電子状態で、又はＣＣｌ₄などの溶媒中においてアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＭ）などの阻害剤の存在下、ラジカル状態で「ハロゲン化する」ことで、前記イミダゾールの２−位が対応するハロゲン原子で置換された、対応する化合物が得られる。前記化合物「におけるハロゲン−マグネシウム交換」によって「対応する有機マグネシウム類が生成され、次いでそれを好適な求電子試薬と反応させる」ことで、対応する保護されたエステルが得られる。別法として、保護されたイミダゾールを「アルキルリチウムなどの好適な塩基で脱保護した後、求電子試薬と反応させる」ことでも同様に、前記式で表される対応する保護されたカルボン酸エステルが得られる。

保護されたエステルはその後、好適な溶媒中において金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液を用いて「式Ｐ¹−ＷＣＯＯＨ」で表される「対応するカルボン酸」又は式Ｐ¹−ＷＣＯＯＭ²のカルボン酸塩（前記式中、「Ｍ²はＬｉ、Ｎａ又はＫである。）へと「加水分解する」ことができる。

ＷＡＬＬ．，Ｍ．Ｊ．ら著、「Ｃｙａｎｏ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ２−Ｃａｒｂｏｘｙｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ４−Ｃｙａｎｏ−１−｛［２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅＰｏｔａｓｓｉｕｍＳａｌｔ」，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８年、３３７７〜３３７９頁、第２１番には、４−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩の合成が記載されており、ここで、前記カルボン酸塩基は、ＳＥＭ−保護されたシアノイミダゾール上での臭素−マグネシウム交換によって導入され、次いでシアノギ酸エチルと反応する。前記合成は、ＳＥＭ保護されたイミダゾールの位置異性体混合物の平衡を含むことから、単一生成物が生じる。Ｗａｌｌらが述べているプロセスは、低温及び高価な試薬を利用するが、これは大量生産では望ましくない。

ＢＡＲＮＡＲＤ，Ｃ．Ｆ．Ｊ．著、「ＣａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎｏｆＡｒｙｌＨａｌｉｄｅｓ：ＥｘｔｅｎｄｉｎｇｔｈｅＳｃｏｐｅｏｆｔｈｅＲｅａｃｔｉｏｎ」，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００８年、５６６〜５７４頁、第１２巻には、ハロゲン化アリールのカルボニル化が記載されている。Ｂａｒｎａｒｄらは、無機塩基及び１００℃超の温度を用いるカルボニル化条件について述べているが、これも大量生産では望ましくない。

ＡＬＢＡＮＥＺＥ−ＷＡＬＫＥＲ，Ｊ．ら著、「ＩｍｐｒｏｖｅｄＣａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｌｏｒｉｄｅｓａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙＣｈａｌｌｅｎｇｉｎｇＡｒｙｌＢｒｏｍｉｄｅｓ」，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４年、２０９７〜２１００頁、第６巻、第１３号には、複素環ハロゲン化物のカルボニル化が記載されている。Ａｌｂｅｎｅｓｅ−Ｗａｌｋｅｒが述べているプロセスでも１００℃の反応温度を利用しているが、これも大量生産では望ましくない。

すなわち、本明細書に記載するような式（Ｉ）の化合物の調製プロセスは依然として必要とされており、また、このプロセスは大量生産に向いている。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（前記式中
Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択され、

からなる群から選択され、
前記式中、各Ｒ⁴は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＣ_(1〜4)アルキル、−ＳＯＣ_(1〜4)アルキル、
−ＳＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^eＲ^f、−ＣＣＲ^g及び−ＣＮからなる群から選択され、
前記式中、Ｒ^dは、水素及び
〜Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^eは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^fは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^gは、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨ及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択される。）
及びその製薬上許容できる塩の調製プロセスであって、

式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ−保護された位置異性体混合物を一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と、第３級有機塩基との存在下、カップリング系の存在下、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、プロセスを目的とする。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（前記式中、
Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択され、

からなる群から選択され、
前記式中、各Ｒ⁴は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＣ_(1〜4)アルキル、−ＳＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^eＲ^f、−ＣＣＲ^g及び−ＣＮからなる群から選択され、
前記式中、Ｒ^dは、水素及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^eは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^fは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^gは、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨ及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択される。）
及びその製薬上許容できる塩の調製プロセスであって、

式（Ｖ）の化合物を有機溶媒中において有機又は無機塩基の存在下でＳＥＭＣｌと反応させて、対応する式（ＶＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を生成することと、

式（ＶＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を有機溶媒中において臭素供給源と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を生成することと、

式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と第３級有機塩基の存在下、カップリング系の存在下、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することと、を含む、プロセスを目的とする。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物：

（前記式中、Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択される。）
及びその製薬上許容できる塩を製造するプロセスであって、

式（ＶＩＩＩ−Ｓ）を一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と第３級有機塩基の存在下、カップリング系の存在下、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成することを含む、プロセスを目的とする。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物：

式（Ｖ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中において有機又は無機塩基の存在下でＳＥＭＣｌと反応させて、対応する式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を生成することと、

式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を有機溶媒中において臭素供給源と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することと、

式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と第３級有機塩基の存在下、カップリング系の存在下、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成することと、を含む、プロセスを目的とする。

本発明は、さらに、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物をも目的とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

（前記式中、Ａ¹及び

は、本明細書において定義された通りである。）式（Ｉ）の化合物は、例えば。２００９年４月２３日に発行されたＩＬＬＩＧ，Ｃ．らの米国特許出願公開２００９／０１０５２９６Ａ１号に開示されているような次の構造式：

のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤の合成において中間体として役立つ。

一実施形態では、本発明は、Ａ¹がメチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、Ａ¹がメチル及びエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、Ａ¹がメチルである、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。他の実施形態では、本発明は、Ａ¹がエチルである、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

一実施形態では、本発明は、

並びにその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

他の実施形態では、本発明は、

及びその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

他の実施形態では、本発明は、

又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物である、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

他の実施形態では、本発明は、

本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に指示がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「その対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物」は、２個以上の構造異性体を含む混合物を指すものであり、構造異性体はそれぞれ、ＳＥＭ保護基をＷ¹環構造の窒素原子のうち一つに結合することで定義される。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物において、

の場合、その対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物は、次の２個の構造異性体：

の任意の混合物を指すものとする。

本明細書で使用するとき、表記「^*」は、立体中心の存在を示すものとする。

本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はそれにしたがってエナンチオマーとして存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとしても存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物は本発明の範囲内に包括されると解される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。

更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれるものとする。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包括されるものとする。

本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル」置換基は、以下の式で表される基を指す。

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は単離形態として調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は単離形態として調製される。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物を目的とし、ここで、生成物は単離形態として調製される。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５．０モルパーセント未満、好ましくは約２．０モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形態で調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、実質的に純粋な形態で調製される。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物を目的とし、ここで、生成物は、実質的に純粋な形態として調製される。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５．０モルパーセント未満、好ましくは約２．０モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、ここで式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。他の実施形態では、本発明は本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物を目的とし、ここで、生成物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、「処置する」、及び「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、かつ症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ又は２つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ又は２つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発症の遅延化若しくは回避、及び／又は、（ｄ）障害若しくは病状の発症の遅延化若しくは回避、を含むものとする。

本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験している又は示している任意の対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は認識するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、前記障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）する疾患又は病状、及び遺伝子検査などを含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると（それゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。

本明細書で使用するとき、用語「対象」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置すべき及び／又は予防すべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。

本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を含む生物学的反応又は薬物反応を、組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分を特定の量で組み合わせることによって直接又は間接的に生じる任意の生成物を包括するものとする。

本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際に考慮される媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうちいずれか一方である化学的実体に関して用いられる。

当業者は、特に規定のない限り、反応工程（１又は複数）が、適切な条件下で、既知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの２つ以上の工程で記述されている場合に、個々の試薬が、各反応工程に関して独立して選択され、かつ同一であっても又は互いに異なっていてもよいことも認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程に試薬として有機又は無機塩基が列挙されている場合、第１の工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一であっても又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続した反応段階又は工程段階が中間生成物（すなわち、２つの連続した反応段階又は工程段階のうち最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応段階又は工程段階が、同じ溶媒又は溶媒系中で実行できるか或いは溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系中で実行でき、これらが既知の方法に従って完了し得ることも更に認識するであろう。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」を明確に用いられているか否かに拘わらず、本明細書で与えられる量は全て、実際の任意の値を指すことを意味しかつまた当該技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろうこのような任意の値の近似値（限定されるものではないが、実験及び／又は測定条件によって生じるこのような任意の値の近似値を包含する）を指すことも意味すると考えられる。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記述する。範囲が記述されている場合、その範囲は、記述された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲、又はその範囲中の任意の量若しくは範囲を含むと考えられる。

好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、前記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識するであろう。当業者は、本発明の反応段階を様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、この反応段階はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができるものと更に認識するであろう。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電した又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、及びトシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の任意の調製プロセスの間中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要である及び／又は望ましい場合がある。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年に記載されているものなどの従来の保護基を用いて達成されてよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に既知の方法を用いて除去され得る。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで前記窒素原子を反応への関与から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、及びＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂−などである）のカルバマート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである）のアミド基、式−ＳＯ₂−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年などの文献に見出すことができる。

本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行って遊離塩基を再生させることによってジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分離することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分離されてもよい。別法として、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。

更に、標準物質と比較してキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、エナンチオマー過剰率は、以下のように、所望のエナンチオマー及び調製された混合物の具体的な旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−測定値］／［α−最大値］）×１００

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法において、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた治療、又は具体的には開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包括するものである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順については、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されている。

薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はその製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸の溶液、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの溶液と混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドを用いて形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）を挙げることができる。したがって、代表的な、製薬上許容できる塩としては、次のもの、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、次のもの、すなわち酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸が挙げられるが、これらに限定されない。

製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、次のもの、すなわちアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のプロセス
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、前記式中、

は、以下のスキーム１に概要を述べるように、

からなる群から選択される。

したがって、好適に置換された式（Ｖ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物を、既知の化合物であるＳＥＭＣｌ（ここで、ＳＥＭＣｌは、好ましくは（式（Ｖ）の化合物のモル数に対して）約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０１〜約１．５モル当量の範囲の量、更に好ましくは１．０モル当量の量で存在する。）と、
好適に選択された有機又は無機塩基、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＴＥＡ、ピリジンなど、好ましくはＫ₂ＣＯ₃など（ただし、無機塩基は、好ましくは、（式（Ｖ）の化合物のモル数に対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．５〜約２．５モル当量の範囲の量、更に好ましくは約２．０モル当量の量である。）の存在下で、
好適に選択された有機溶媒、例えばアセトン、２−ブタノン、ＤＣＥなど、好ましくはアセトン中において、ほぼ室温〜約６０℃の範囲の温度、より好ましくは約４５℃で反応させて、
対応する式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物の対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を生成する。好ましくは、式（ＶＩ）のＳＥＭ保護された位置異性体混合物は分離しない。

である場合、上述のように、式（Ｖ）の化合物をＳＥＭＣｌとその後、反応させることによって、対応するＳＥＭ保護された式（ＶＩ−Ｒ１）の化合物が生成されることを当業者は認識するであろう。

当業者はさらに、

からなる群から選択される場合、上述のように、式（Ｖ）をＳＥＭＣｌとその後、反応させることによって、本明細書で定義された通り、２種又は３種の対応するＳＥＭ保護された位置異性体を含む混合物が生成されることも認識するであろう。具体的には、
前記式中、

である場合、式（Ｖ）をＳＥＭＣｌと反応させることにより、次の２種のＳＥＭ保護された位置異性体：

を含む混合物が生成される可能性があり、

を含む混合物が生成される可能性があり、

である場合、式（Ｖ）をＳＥＭＣｌと反応させることにより、次の２種又は３種のＳＥＭ保護された位置異性体：

を含む混合物が生成される可能性がある。

式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物の対応する位置異性体混合物を、適切に選択された臭素供給源、例えば、ＮＢＳ、Ｂｒ₂（ガス）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントインなど、好ましくはＮＢＳ（ここで、臭素供給源は、好ましくは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０５〜ｇ約１．５モル当量の範囲の量、更に好ましくは、約１．０５〜約１．２モル当量の量で存在する。）と、
場合によりＡＩＢＮなどの好適に選択された反応開始剤（ただし、反応開始剤は、好ましくは触媒量で、例えば約１．０モル％の量（すなわち、０．０１モル当量）で存在する。）の存在下、
好適に選択された有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＣＣｌ₄など、好ましくはＤＣＥ中において、好ましくは約４５℃〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約５５℃〜約８０℃の範囲の温度で、更に好ましくは約６０℃の温度で反応して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、一酸化炭素ガス又は好適に選択された一酸化炭素供給源、例えばタングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどの好適に選択された金属カルボニルと、場合により一酸化炭素雰囲気の下で反応させ、式（ＶＩＩＩＩ）の化合物を、好ましくは一酸化炭素ガスと一酸化炭素雰囲気の下において、好ましくは約４０ｐｓｉ〜約９０ｐｓｉの圧力下で、より好ましくは約６０ｐｓｉの圧力下で、例えば約３．０ｂａｒ〜約４．０ｂａｒの範囲の圧力下で、
第三級有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好ましくはＴＥＡ（この有機塩基は、好ましくは（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモル数に対して）約１．０５〜約１５．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約１．０５〜約５モル当量の範囲の量で、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で、更に好ましくは約３．０モル当量の量で存在する（この場合、当業者は、非第三級アミンを用いることで所望の生成物を生成することはできるが、非第三級アミンの使用がまた、反応応中に競合をももたらし、その結果、所望の生成物の収率を低下させる可能性があることも認識するであろう。）。）の存在下で、
予め製造された触媒カップリング系などの好適に選択されたカップリング系、例えばＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂などの存在下、又はその場触媒カップリング系、例えば、ＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂などの好適に選択されたパラジウム化合物と、例えばＢＩＮＡＰ、キサントホスなどの好適に選択されたリガンドとの混合物、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）₂とキサントホス、例えばパラジウム化合物とリガンドとの１：１（モル）混合物、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）₂とキサントホスとの１：１（モル）混合物、
（この場合、カップリング系、又はその場触媒カップリング系の各成分は、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモル数に対して）約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で、より好ましくは約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で、更に好ましくは約２．５モル％の量で存在する。）の存在下（ただし、キサントホスを選択することにより、例えば、改善された収率が得られる。））、
（一例では、カップリング系は、パラジウム化合物とリガンドとのｉｎｓｉｔｕ（その場）混合物であって、ただし、カップリング系が約５．０モル％の量で存在するものである。別の例では、カップリング系は、パラジウム化合物とリガンドとのその場混合物であって、ただし、パラジウム化合物が約２．５モル％の量で存在し、リガンドが約２．５モル％の量で存在するものである。）、
式Ａ¹ＯＨ（式中、Ａ¹は、Ｃ_1-3アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ａ¹は、メチル及びエチルからなる群から選択され、より好ましくは、Ａ¹はエチルであり、この場合、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールは、好ましくは、約１．５モル〜約５．０モルの範囲の量で、より好ましくは２．０モル〜約４．０モルの範囲の量で存在する。）で表される好適に選択されたアルコール（溶媒）中において、
好ましくは約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、より好ましくは約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で、更に好ましくは約８０℃で反応させて（ただし、例えば、温度が低いほどＳＥＭが脱離した副産物の形成が軽減される。）、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。

一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。

したがって、好適に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物を、ＳＥＭＣｌ（ここで、ＳＥＭＣｌは、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモル数に対して）約０．７５〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０１〜約１．５モル当量の範囲の量、更に好ましくは１．０モル当量超の量で存在する。）と、
好適に選択された有機又は無機塩基、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＴＥＡ、ピリジンなど、好ましくはＫ₂ＣＯ₃（ここで、無機塩基は、好ましくは、（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモル数に対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．５〜約２．５モル当量の範囲の量、更に好ましくは約２．０モル当量の量である。）の存在下、
好適に選択された有機溶媒、例えばアセトン、２−ブタノン、ＤＣＥなど、好ましくはアセトン中において、ほぼ室温〜約６０℃の範囲の温度、より好ましくは約４５℃で反応させて、
対応する式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物とからなる位置異性体混合物を生成する。好ましくは、式（ＶＩ−Ｓ）の位置異性体と式（ＶＩＩ−Ｓ）の位置異性体との混合物は分離しない。

式（ＶＩ−Ｓ）の位置異性体と式（ＶＩＩ−Ｓ）の位置異性体との混合物を、好適に選択された臭素供給源、例えば、ＮＢＳ、Ｂｒ₂（ガス）、１．３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントインなど、好ましくはＮＢＳ（ただし、臭素供給源は、好ましくは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０５〜１．２．５モル当量の範囲の量、更に好ましく約１．０５〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する。）と、
場合により、好適に選択された反応開始剤、例えばＡＩＢＮなど（ここで、反応開始剤は、好ましくは触媒量で、例えば約１．０モルパーセント（０．０１モル当量）で存在する。）の存在下、
適切に選択された有機溶媒、例えば、ＤＣＥ、ＣＣｌ₄など、好ましくはＤＣＥ中において、好ましくは約４５℃〜約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約５５℃〜約８０℃の範囲の温度、更に好ましくは約６０℃の温度で反応させて、
対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。

式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、一酸化炭素ガスと（又は好適に選択された一酸化炭素供給源、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどの好適に選択された金属カルボニルと、場合により一酸化炭素雰囲気の下で）（ここで、式（ＶＩＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、一酸化炭素雰囲気の下で一酸化炭素ガスと、好ましくは約４０ｐｓｉ〜約９０ｐｓｉの範囲の圧力下で、より好ましくは約６０ｐｓｉの圧力下で（例えば、約３．０ｂａｒ〜約４．０ｂａｒの範囲の圧力下で））、
第三級有機塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好ましくはＴＥＡ（ここで、有機塩基は、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物に対して）約１．０５〜約１５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０５〜約５．０モル当量、更に好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量、更に好ましくは約３．０モル当量の量で存在する。）（ただし、当業者は、非第三級アミンを使用することで所望の生成物が生成され得るが、非第三級アミンの使用がまた、反応応中に競合をももたらし、その結果、所望の生成物の収率が低下する可能性があることも認識するであろう。）の存在下、
予め製造された触媒カップリング系などの好適に選択されたカップリング系、例えばＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂など、又はその場触媒カップリング系、例えば、ＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂などの好適に選択されたパラジウム化合物と、例えばＢＩＮＡＰ、キサントホスなどの好適に選択されたリガンドとの混合物、好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂とキサントホスとの混合物、例えば、パラジウム化合物とリガンドとの１：１（モル）混合物、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）₂とキサントホスとの１：１（モル）混合物、
（ここで、カップリング系、又はその場触媒カップリング系の各成分は、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモル数に対して）約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量、より好ましくは約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量、更に好ましくは約２．５モル％の量で存在する。）の存在下（ただし、キサントホスを選択することにより、例えば、改善された収率が得られる。）、
（一例では、カップリング系は、パラジウム化合物とリガンドとのその場混合物であって、ただし、カップリング系が約５．０モル％の量で存在するものである。別の例では、カップリング系は、パラジウム化合物とリガンドとのその場混合物であって、ただし、パラジウム化合物が約２．５モル％の量で存在し、リガンドが約２．５モル％の量で存在するものである。）、
式Ａ¹ＯＨで表される好適に選択されたアルコール（溶媒）（前記式中、Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ａ¹は、メチル及びエチルからなる群から選択され、より好ましくは、Ａ¹はエチルであり、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールは、好ましくは約１．５〜約５．０モルの量、より好ましくは２．０〜約４．０モルの量で含まれる。）中において、
好ましくは、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度、より好ましくは約７０℃〜約９０℃の範囲の温度、更に好ましくは約８０℃で反応させて（ただし、例えば、温度が低いほどＳＥＭが脱離した副産物の形成が軽減される。）、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する。

以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。

以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離される物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、及びシロップなどを含み得ることを認識するであろう。さらに当業者は、以下の実施例において、用語「ラグ層」が、分離作業中に有機層と水層の間に形成され得るエマルションを指すことも認識するであろう。

合成実施例１
４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル

６０ｍＬステンレス鋼製ＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．４１ｇ、７．９７ミリモル、１当量）、エタノール（３２．０ｍＬ、２５．３２ｇ、５４９．６４ミリモル）、ＴＥＡ（３．３０ｍＬ、２．４０ｇ、２３．６８ミリモルｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．２０ミリモル）及びジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．２０ミリモル）を入れた。反応器を閉じて、窒素を３回流し、７０℃まで加熱して、内圧５０ｋＰａ（０．５ｂａｒ）未満まで加圧した。反応器に、４００ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４００ｋＰａ（４ｂａｒ）の圧力で導入した。ＧＣモニター測定を行いながら反応を進めた。７０℃で４時間経過後、温度を８０℃まで上げて、撹拌を６００ｒｐｍまで増強させたが、ＣＯ圧は４００ｋＰａ（４ｂａｒ）のまま保持した。この条件で反応を更に３日間にわたって続けた。その後、反応混合物を室温まで冷却すると、反応器の底部に黒色沈殿物を含む赤色溶液が得られた。得られた生成混合物をろ過し、エタノールで洗浄して、反応器をエタノールで洗い流した。エタノールの合計容量は６３ｍＬであった。

生成混合物の一部（２５ｍＬ）に水（１５ｍＬ）を加えて、得られた混合物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で抽出した。水を更に（１５ｍＬ）加えて十分に分離し、その有機層を水（１５ｍＬ）で更に２回洗浄した。得られた有機層（赤色溶液）をまとめて一晩放置して、混合物を凝固させた。

生成混合物の残存部分（３３ｍＬ）をロータリーエバポレーターで蒸発させて、得られた残留物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍｌ）に溶解させた。生じた層を分離して、有機層を水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて、赤色油状残留物を生成した。

合成実施例２
４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル

５００ｍＬステンレス鋼製ＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２５．８０ｇ、７５．１２ミリモル、１当量）、エタノール（３００．００ｍＬ、２３７．３９ｇ、５１５２．９２ミリモル）、ＴＥＡ（３２．００ｍＬ、２３．２３ｇ、２２９．５８ミリモル）、キサントホス（１．１０ｇ、１．９０ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．４１ｇ、１．８３ミリモル）を入れた。反応器を閉じて、一酸化炭素で２回洗い流し、８０℃まで加熱して、内圧１００ｋＰａ（１．０ｂａｒ）未満まで加圧した。反応器に、５００ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４００ｋＰａ（４ｂａｒ）の圧力で導入した。ＧＣモニター測定を行いながら反応を進めた。２時間経過後、撹拌速度を７５０ｒｐｍまで増強させて、この条件で反応を一晩続けた。得られた混合物を室温まで冷却させて、得られた混合物（黄色残留物を含む）を梨型フラスコに移し替えた。溶媒を蒸発させて、残留物を生じさせた。

乾燥残留物をトルエン（２２５ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）を加えて、混合液を数分撹拌して、ラグ層を濾別した。生じた層を分離した。有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄してラグ層を水層と共に破棄し、水（１５０ｍＬ）で２回目の洗浄を行った。その後、有機層を４つ口丸底フラスコに移し替えて、溶媒約５０ｍＬを留去した。次いで、混合物を１００℃で共沸乾燥させて、一部の物質が沈殿してフラスコのガラス壁に付着するのを確認した。

残りの生成混合物にシリカゲルチオール（８ｇ）を加え、その得られた混合物を６０℃で数時間にわたって撹拌した後、一晩撹拌せずに放置した。その後、得られた混合物を濾過した。得られた混合物に再度シリカゲルチオール（６ｇ）を加えて、えられた混合物を６０℃で４時間にわたって撹拌した。得られた混合物をろ過して、固体をトルエンで洗浄し、その有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させることで、表題化合物が残留物として得られた。

結晶化
残留物の残存部分（１７．７ｇ）にＭＴＢＥ（１８ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。４０℃で溶液となったことを確認し、更に、還流温度のヘキサン（８５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃まで冷却して種結晶を成長させると、即座に沈殿が観測された。次に、得られた混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、ヘキサン：ＭＴＢＥの５：１混合液（合計６０ｍＬ）で洗浄して、４５℃で２時間にわたって乾燥させることで、表題化合物が固体として生成した。

合成実施例３
４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル

５Ｌ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３３７．６ｇ、１１１６．９６ミリモル）、エタノール（２．４Ｌ）、ＴＥＡ（４７２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（６．３２ｇ、２８．２１ミリモル）及びキサントホス（１６．２４ｇ、２８．０５ミリモル）を入れた。反応器を撹拌機に取り付けて、窒素で１０回洗い流した後、一酸化炭素を約５００ｋＰａ（５ｂａｒ）の圧力で３回洗い流した。次いで、反応器に１００ｋＰａ（１．０ｂａｒ）一酸化炭素を入れて、８０℃に加熱した。その後、一酸化炭素の量を約４００〜５００ｋＰａ（４〜５ｂａｒ）まで増加させて、反応混合物を毎分９００回転で２０時間にわたって撹拌した後、室温まで冷却した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて、赤色固体残留物を生じさせた。残留物にトルエン（１１００ｍＬ）と水（１１００ｍＬ）を加えて、混合物を２０分にわたって間撹拌した後、ろ過した。固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物の各層を分離して、有機層を水（１０００ｍＬ）で更に２回洗浄した。有機層をまとめて、約１１０℃において共沸乾燥させて、約１００ｍＬの溶媒を除去した。

得られた混合物を９０℃まで冷却した。この温度で３３．４グラムのＮＯＲＩＴＡ−ＳＵＰＲＡ（３３．４ｇ）を加えて、得られた混合物を９０℃において更に２時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をトルエン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた混合物を丸底フラスコに移し替えて、シリカゲルチオール（８２ｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで加熱し、この温度で約４時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過して、固体をトルエン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた混合物を再度、丸底フラスコに移し替えて、シリカゲルチオール（８２ｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで加熱し、この温度で約２０時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過して、固体をトルエン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた混合物を再度、丸底フラスコに移し替えて、シリカゲルチオール（８２ｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで加熱し、この温度で約４時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過して、固体をトルエン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。

その後、得られた混合物をロータリーエバポレーターにおいて５０℃で蒸発させて、黄色固体残留物を生じさせた。残留物にエタノール＋２％ＭＥＫ（８８０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を４℃まで加熱することで、橙色の均一溶液が得られた。そこに水（４４ｍＬ）を加えた。次いで、所望生成物の種結晶を添加して、得られた混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を一晩かけて室温まで冷却した後、ろ過した。固体をエタノール：水の混合物（１５０ｍＬ：１００ｍＬ、１２５ｍＬ）で２回洗浄した後、５０℃において一晩乾燥させることで、化合物が固体として生成した。

前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択され、

からなる群から選択され、
式中、各Ｒ⁴は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＣ_(1〜4)アルキル、−ＳＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^d、−ＣＯＮＲ^eＲ^f、−ＣＣＲ^g、及び−ＣＮ
からなる群から選択され、式中、Ｒ^dは、水素及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^eは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^fは、Ｈ及び−Ｃ_(1〜3)アルキルからなる群から選択され、Ｒ^gは、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨ、及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群から選択される）、
又はその製薬上許容できる塩の調製プロセスであって、

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と、第３級有機塩基との存在下で、カップリング系の存在下で、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、プロセス。
前記Ａ¹がメチル及びエチルからなる群から選択され、前記

である、請求項１に記載のプロセス。
前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源が、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項１に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源が、一酸化炭素ガスである、請求項１に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約２７６ｋＰａ〜約６２１ｋＰａ（４０ｐｓｉ〜約９０ｐｓｉ）の範囲の圧力で存在する、請求項４に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約２７６ｋＰａ〜約４１４ｋＰａ（４０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で存在する、請求項５に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の圧力で反応する、請求項６に記載のプロセス。
前記第３級有機塩基が、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記第３級有機塩基がＴＥＡである、請求項８に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが、約１．０５〜約５．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項９に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項１０に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが約３．０モル当量の量で存在する、請求項１１に記載のプロセス。
前記カップリング系が、予め製造された触媒カップリング系である、請求項１に記載のプロセス。
前記予め製造されたカップリング系が、ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂及び（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂からなる群から選択される、請求項１３に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物が、ＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂及びＰｄ（ＯＡｃ）₂からなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂である、請求項１６に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．５モル％の量で存在する、請求項１９に記載のプロセス。
前記リガンドが、ＢＩＮＡＰ及びキサントホスからなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
前記リガンドがキサントホスである、請求項２１に記載のプロセス。
前記キサントホスが、約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項２２に記載のプロセス。
前記キサントホスが、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項２３に記載のプロセス。
前記キサントホスが約２．５モル％の量で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記リガンドがキサントホスである、請求項１５に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在し、前記キサントホスが約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記リガンドがキサントホスであり、前記カップリング系が約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項１５に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの混合物であり、
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在し、
前記リガンドがキサントホスであり、前記キサントホスが約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項１５に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．５モル％の量で存在し、前記キサントホスが約２．５モル％の量で存在する、請求項２９に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、メタノール及びエタノールからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールがエタノールである、請求項３１に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、約１．５モル〜約５．０モルの範囲の量で存在する、請求項３２に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、約２．０モル〜約４．０モルの範囲の量で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を、前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源と約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で反応させる、請求項１に記載のプロセス。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を、前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源と約８０℃の温度で反応させる、請求項３５に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ）の化合物又はそのＳＥＭ保護された位置異性体混合物を有機溶媒中において臭素供給源と反応させて、対応する前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
式（Ｖ）の化合物を有機溶媒中において有機又は無機塩基の存在下でＳＥＭＣｌと反応させて、対応する前記式（ＶＩ）の化合物又はその対応するＳＥＭ保護された位置異性体混合物を生成することを更に含む、請求項３６に記載のプロセス。
請求項１のプロセスによって調製される生成物。
式（Ｉ−Ｓ）

（式中、Ａ¹は、Ｃ_1〜3アルキルからなる群から選択される）
の化合物、又はその製薬上許容できる塩の調製プロセスであって、

式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源と、第３級有機塩基との存在下で、カップリング系の存在下で、式Ａ¹ＯＨで表されるアルコール中において、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成すること、を含む、プロセス。
前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源が、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項４０に記載のプロセス。
前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源が、一酸化炭素ガスである、請求項４０に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約２７６ｋＰａ〜約６２１ｋＰａ（４０ｐｓｉ〜約９０ｐｓｉ）の範囲の圧力で存在する、請求項４２に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約２７６ｋＰａ〜約４１４ｋＰａ（４０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で存在する、請求項４３に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガスが、約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の圧力で存在する、請求項４４に記載のプロセス。
前記第３級有機塩基が、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡからなる群から選択される、請求項４０に記載のプロセス。
前記第３級有機塩基がＴＥＡである、請求項４６に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが、約１．０５〜約５．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項４７に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項４８に記載のプロセス。
前記ＴＥＡが約３．０モル当量の量で存在する、請求項４９に記載のプロセス。
前記カップリング系が、予め製造された触媒カップリング系である、請求項４０に記載のプロセス。
前記予め製造されたカップリング系が、ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂及び（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂からなる群から選択される、請求項５１に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの混合物である、請求項４０に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物が、ＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂及びＰｄ（ＯＡｃ）₂からなる群から選択される、請求項５３に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂である、請求項５４に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項５５に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項５６に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．５モル％の量で存在する、請求項５７に記載のプロセス。
前記リガンドが、ＢＩＮＡＰ及びキサントホスからなる群から選択される、請求項５３に記載のプロセス。
前記リガンドがキサントホスである、請求項５９に記載のプロセス。
前記キサントホスが、約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項６０に記載のプロセス。
前記キサントホスが、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項６１に記載のプロセス。
前記キサントホスが約２．５モル％の量で存在する、請求項６２に記載のプロセス。
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記リガンドがキサントホスである、請求項５３に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在し、前記キサントホスが、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項６４に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記リガンドがキサントホスであり、前記カップリング系が、約２．０モル％〜約６．０モル％の範囲の量で存在する、請求項５３に記載のプロセス。
前記カップリング系が、パラジウム化合物とリガンドとの混合物であり、
前記パラジウム化合物がＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在し、
前記リガンドがキサントホスであり、前記キサントホスが、約２．０モル％〜約３．５モル％の範囲の量で存在する、請求項５３に記載のプロセス。
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．５モル％の量で存在し、前記キサントホスが約２．５モル％の量で存在する、請求項６７に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、メタノール及びエタノールからなる群から選択される、請求項４０に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールがエタノールである、請求項６９に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、約１．５モル〜約５．０モルの範囲内の量で存在する、請求項７０に記載のプロセス。
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、約２．０モル〜約４．０モルの範囲内の量で存在する、請求項７１に記載のプロセス。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源と約７０℃〜約９０℃の範囲の温度で反応させる、請求項４０に記載のプロセス。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を前記一酸化炭素又は一酸化炭素供給源と約８０℃の温度で反応させる、請求項７３に記載のプロセス。
前記一酸化炭素ガス又は一酸化炭素供給源が一酸化炭素ガスであり、前記一酸化炭素ガスが約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の量で存在し、
前記三級アミン塩基がＴＥＡであり、前記ＴＥＡが約３．０モル当量の量で存在し、
前記カップリング系が、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂とキサントホスとの１：１混合物であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）₂が約２．５モル％の量で存在し、前記キサントホスが約２．５モル％の量で存在し、
前記式Ａ¹ＯＨで表されるアルコールが、メタノール及びエタノールからなる群から選択され、
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を約８０℃の温度で反応させる、請求項４０に記載のプロセス。
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と前記式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を、有機溶媒中において、臭素供給源と反応させて、対応する前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することを更に含む、請求項４０に記載のプロセス。
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物を、有機溶媒中において、有機又は無機塩基の存在下で、ＳＥＭＣｌと反応させて、対応する前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と対応する前記式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物との混合物を生成することを更に含む、請求項７６に記載のプロセス。
請求項４０に記載のプロセスによって調製される生成物。
請求項７５に記載のプロセスによって調製される生成物。