TW201427986A - 製備雜環酯類衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種製備式I之雜環酯衍生物的方法□其中A1、SEM及W1係如本文中所界定。該些化合物可用作為在可用作為蛋白酪胺酸激酶抑制劑(更具體而言為c-fms激酶抑制劑)的衍生物合成中的中間體。

Description

製備雜環酯類衍生物之方法 【相關申請案】
本申請案主張2012年8月7日申請之美國臨時專利申請案第61/680,412號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種製備雜環酯衍生物的方法，該雜環酯衍生物可用作為在可用作為蛋白酪胺酸激酶抑制劑(更具體而言為c-fms激酶抑制劑)的衍生物合成中的中間體。
Illig,C.等人於美國專利公開案第US2009 0105296 A1號(公開於2009年四月23日)揭露c-FMS激酶抑制劑，其係下列結構式衍生物： 其在醫藥上可揭露之鹽類；以及彼等之製備方法。Illig,C.等人於方案1中教示上文結構式衍生物的製備，包含將式1-5化合物
與「雜環酸P1-WCOOH(或其對應的鹽類P1-WCOOM2，其中M2係Li、Na或K)反應，其中P1為一選用之保護基(例如2-(三甲矽基)乙氧甲基(SEM)，例如當W係咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑時)或其中P1不存在，例如當W係呋喃時...。該耦合可根據形成醯胺鍵的標準程序進行(見例如M.Bodansky及A.Bodansky《The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,NY(1984)》)或藉由與酸性氯化物P1-WCOCl或活化酯P1-WCO2Rq(其中Rq係一脫離基，如五氟苯基或N-琥珀醯亞胺)反應來進行」。
Illig,C.於方案9中進一步教示一種製備式P1-WCOOH之受保護的羧酸或式P1-WCOOM2之對應鹽類的方法，更具體而言係針對其中W為咪唑基之化合物。在Illig,C.等人教示之方法中，根據習知方法運用一適當選擇之保護基(如MOM或SEM)在1位氮保護一視情況經取代之咪唑基。
接著將受保護的咪唑「用合適的試劑(如N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺)在親電子條件下於溶劑(如DCM或CH3CN)中進行鹵化，或是在自由基條件下存在有起始劑(如偶氮雙(異丁腈)(AIBN))於溶劑(如CCl4)中進行鹵化」以產出相對應化合物，其中該咪唑上的2位被相對應鹵素原子取代。在該化合物上的「鹵素-鎂交換反應」會產出「相對應的有機鎂種類，其接著與合適的親電子劑反應」以產出相對應的受保護酯。或者，該受保護咪唑係「以合適的鹼(如烷基鋰)去質子化，接著再與親電子劑反應」以同樣地產出相對應的受保護的化學式酯之羧酸。
該受保護的酯可接著利用金屬氫氧化物(MOH)水溶液在合適的溶劑中被「水解成」相對應的式P1-WCOOH之「羧酸」或式P1-WCOOM2之「羧酸酯鹽類」(其中「M2係Li、Na或K」)。
WALL.,M.J.等人在“Cyano-Substituted 2-Carboxyimidazoles：Synthesis of 4-Cyano-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-咪唑-2-carboxylate Potassium Salt”,Synthesis,2008,pp 3377-3379,No.21中描述了4-氰-1-{[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸酯鉀鹽的合成，其中透過在SEM保護的氰基咪唑上溴鎂交換並接著與氰甲酸乙酯反應而引入該 羧酸酯基團。該合成包括平衡化受SEM保護的咪唑的位向異構(regioisomeric)混合物以產出單一產物。Wall等人所述之方法利用低溫和昂貴的試劑，其並不利於大規模的加工製造。
BARNARD,C.F.J.在“Carbonylation of Aryl Halides：Extending the Scope of the Reaction”,Org.Proc.Res.Dev.,2008,pp.566-574,Vol.12，中描述芳基鹵化物的羰基化。Barnard等人描述羰基化的條件，其使用無機鹼且溫度大於100℃，不利於大規模的製造。
ALBANEZE-WALKER,J.等人在“Improved Carbonylation of Heterocyclic Chlorides and Electronically Challenging Aryl Bromides”,Org.Lett.2004,pp2097-2100,Vol.6,No.13中描述雜環鹵化物的羰基化。Albenese-Walker等人所述之方法中反應溫度為100℃，不利於大規模的製造。
然而，仍然需要製備如本文所述之式(I)化合物的方法；其中該方法適合用於大規模的製造。
本發明係關於一種製備式(I)化合物
其中A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；其中 係選自由及 所組成之群組；其中各R4係獨立選自由H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg、及-CN所組成之群組；且其中Rd係選自由氫及-C(1-3)烷基所組成之群組；Re係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；Rf係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；且Rg係選自由H、-CH2OH及-CH2CH2OH所組成之群組；及其醫藥上可接受之鹽類的方法，包含
將式(VIII)化合物或其相對應的受SEM保護的位向異構物混合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；在三級有機鹼的存在下；在耦合系統存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；以產出相對應的式(I)化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物
其中A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；其中 係選自由 及 所組成之群組；其中各R4係獨立選自由H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg及-CN所組成之群組；且其中Rd係選自由氫及-C(1-3)烷基所組成之群組；Re係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；Rf係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；且Rg係選自由H、-CH2OH及-CH2CH2OH所組成之群組；及其醫藥上可接受之鹽類的方法，包含
在有機鹼或無機鹼的存在下；於有機溶劑中；將式(V)化合物與SEMCl反應；以產出其相對應的式(VI)化合物或相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物；
於有機溶劑中；將式(VI)化合物或其相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物與溴來源反應；以產出其相對應的式(VIII)化合物或相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物；
在三級有機鹼的存在下；在耦合系統存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；將式(VIII)化合物或其相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；以產出相對應的式(I)化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物
A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；及其醫藥上可接受之鹽類的方法；包含
將式(VIII-S)化合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；在三級有機鹼的存在下；在耦合系統存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；以產出相對應的式(I-S)化合物。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物
A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；及其醫藥上可接受之鹽類的方法；包含
將式(V-S)化合物與SEMCl反應；在有機鹼或無機鹼的存在下；於有機溶劑中；以產出相對應的式(VI-S)化合物與相對應的式(VII-S)化合物之混合物；
將式(VI-S)化合物與式(VII-S)化合物之混合物與溴來源反應；於有機溶劑中；以產出相對應的式(VIII-S)化合物；
將式(VIII-S)化合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；在三級有機鹼的存在下；在耦合系統存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；以產出相對應的式(I-S)化合物。
本發明更關於根據於此所述方法製備之產物。
本發明係關於式(I)化合物的製備方法。
其中A1及 係如本文中所界定。式(I)化合物可用作為例如下列結構式之c-fms激酶之抑制劑在合成中的中間體
如ILLIG,C.等人在美國專利公開案第2009/0105296 A1號(公開於2009年4月23日)中所述。
在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法，其中A1係選自由甲基、乙基及異丙基所組成之群組。在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法，其中A1係選自由甲基及乙基所組成之群組。在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法，其中A1係甲基。在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法，其中A1係乙基。
在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物，其中 係選自由 及 所組成之群組；以及其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物的方法。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物，其中 係選自由 所組成之群組；以及其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物的方法。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物，其中 係選自由 所組成之群組；以及其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物的方法。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物，其中 係或其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物的方法。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物，其中 係 或其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物的方法。
本文中所使用之術語「烷基」意指至多有12個碳原子之直鏈與支鏈基團，較佳為至多有6個碳原子，除非另有說明，其包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
除非另有說明，本文中所使用之術語「其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物」應意指包含兩個或多個結構異構物的混合物；其中各個單獨的結構異構物係由該受SEM保護的基團對W1環結構的氮原子之一的鍵結所界定。例如，對於式(VIII)化合物
當 係 時，其相對應的受SEM保護之位向異構物之混合物應意指下列兩個結構異構物之任何混合物： 及
如本文中所使用，符號「*」表示存在有一立體異構中心(stereogenic center)。
根據本發明之化合物，至少有一個掌性中心，因此他們可能存在有鏡像異構物。若該化合物具有兩個或更多個掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。已理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。其中，該化合物較佳係存在為鏡像異構物，該鏡像異構物係以大於或約等於80%的鏡像異構物過量百分比存在，更佳為以大於或約等於90%的鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於95%的鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於98%的鏡像異構物過量百分比存在，最佳為以大於或約等於99%的鏡像異構物過量百分比存在。同樣地，其中該化合物係存在為非鏡像異構物，該非鏡像異構物係以大於或約等於80%的非鏡像異構物過量百分比存在，更佳為以大於或約等於90%的非鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於95%的非鏡像異構物過量百分比存在，甚至更佳為以大於或約等於98%的非鏡像異構物過量百分比存在，最佳為以大於或約等於99%的非鏡像異構物過量百分比存在。
此外，一些本發明化合物一些晶形為多形體，此亦意欲涵蓋於本發明範圍內。此外一些本發明之化合物與水(即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物，這些溶劑合物也涵蓋於本發明範圍內。
本發明揭露內容所使用之標準命名，為由指定側鏈之末端先開始描述，之後依序朝鍵結點方向描述各相鄰官能基。因此，舉例來說，一「苯C1-C6烷胺羰基C1-C6烷基」取代基為指具下述結構式之基團：
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於方案與實例中者，係如下所示：
如此處所用，除非另有註明，否則術語「分離形式」是指該化合物之存在形式，係與帶有其他化合物(一或多種)、溶劑系統或生態環境的任何固體混合物分離。在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物的方法，其中該式(I)化合物係以一分離形式製備。在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物的方法，其中該式(I-S)化合物係以一分離形式製備。在另一實施例中，本發明係關於一種根據如本文中所述之任何方法製備之產物，其中該產物係以一分離形式製備。
除非另有說明，本文所使用之術語「實質純形式」應指單離的化合物中雜質的莫耳百分比小於約5.0莫耳百分比，較佳為小於約2.0莫耳百分比，更佳為小於約0.5莫耳百分比，最佳為小於約0.1莫耳百分比。在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物的方法，其中該式(I)化合物係製備成一實質純形式。在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物的方法，其中該式(I-S)化合物係製備成一實質純形式。在另一實施例中，本發明係關於一種根據如本文中所述之任何方法製備之產物，其中該產物係製備成一實質純形式。
除非另有說明，本文中所使用之術語「基本上無相對應的鹽類形式」當用來描述式(I)化合物時，應意指於經分離之式(I)鹼中的相對應的鹽類形式之莫耳百分比係低於約5.0莫耳百分比，較佳地為低於約2.0莫耳比例，更佳地為低於約0.5莫耳百分比，最佳地為低於約0.1莫耳百分比。在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I)化合物的方法，其中該式(I)化合物係製備成一種基本上無相對應的鹽類形式的形式。在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物的方法，其中該式(I-S)化合物係製備成一種基本上無相對應的鹽類形式的形式。在另一實施例中，本發明係關於一種根據如本文中所述之任何方法製備之產物，其中該產物係製備成一種基本上無相對應的鹽類形式的形式。
如本文中所使用，除非另有說明，術語「治療」及其相似詞語應包括對於一對象或病患(較佳的為哺乳動物，更佳的為人類)的管理及照顧，以達到防治疾病、病況或失調的目的，以及包括投予一本發明化合物以預防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症或消除疾病、病況或失調。
除非另有說明，本文所使用之術語「預防」應包括(a)一或多種症狀之頻率減少；(b)一或多種症狀之嚴重性降低；(c)延緩或避免另外的症狀發生；與/或(d)延遲或避免失調或病況的發展。
熟諳此藝者將可理解，其中，本發明係關於預防方法，其之有需要的受試者(即有預防需要之受試者)應包括任何受試者或病患(較佳地，哺乳動物，更佳地，人類)，其經歷或呈現至少一種欲預防之失調、疾病或病況的症狀。另外，其之有需要的受試者可能另外係未呈現任何欲預防之失調、疾病或病況症狀之受試者(較佳地，哺乳動物，更佳地，人類)，但已被醫師、臨床醫師或其他醫學專家認為有發生該失調、疾病或病況的風險。例如：由於該受試者的病史包括但不限於家族病史、易罹病的素質、並存(共病)的失調或病況、遺傳檢定及類似者，該受試者可能被認為會發生失調、疾病或病況的風險(並因此需要預防或預防性治療)。
如本文中所使用的術語「對象」，意指一已成為治療、觀察或實驗對象的動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。較佳地，該對象已經歷及/或顯示出至少一種要被治療及/或預防之疾病、異常或病況的症狀。
本文中所使用的術語「治療有效量」係指為研究者、獸醫師、醫生或其他的臨床師尋求的，能在一組織系統、動物或人類中引出生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應包括減輕欲治療的疾病或異常之症狀。
在此所述，術語「組成物」涵蓋包含特定含量之特定成分的產品，以及由特定含量之特定成分的混合物所直接或間接形成之產品。
如同此書面描述所提供的更為廣泛的範圍，例如「反應」之術語在本文中使用時係與下列任一化學個體有關：(a)該化學個體的實際記載形式，及(b)該化學個體在化合物被命名時所溶於之介質中的任何形式。
若非另有說明，熟悉該項技術領域者可明瞭，該反應步驟(一或多個)為根據已知方法，於適當條件下進行，以提供所欲之產物。熟諳此技藝者將進一步認識到，於此處所呈現之說明書與申請專利範圍中，當一試劑或一試劑類別/類型(例如，鹼、溶劑等)於方法中的不只一個步驟被提及時，每一反應步驟所用的個別試劑均為獨立挑選，該試劑於各步驟 中可能相同或彼此不同。例如，當一方法之兩步驟使用一有機或無機鹼作為試劑，第一步驟所選之有機或無機鹼，可與第二步驟選用之有機或無機鹼相同或不同。此外，熟悉該項技術領域者將明瞭其中本發明之反應步驟，可於各種溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟也可於一適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。熟諳此技藝者將進一步認識到，其中兩個逐次反應或方法步驟可不將中間產物(即兩逐次反應或方法步驟中第一步驟之產物)分離即繼續進行，之後第一與第二反應或方法步驟可於相同溶劑或溶劑系統中進行；或者也可根據已知方法更換溶劑後，於不同溶劑或溶劑系統中進行。
為提供一更簡明敘述，本文中所給出之一些數量表示並未以術語「約」加以限定。應瞭解無論是否明確使用術語「約」，任何於本文中所給定之數量，除指實際給定之數量外，其亦指該給定數量之約略值，該約略值係基於該項技術領域之通常知識所能合理推及，其包含(但不限於)根據用於得出該給定數值之實驗條件與/或測量條件而得之約略值。
為了提供較簡潔的描述，本文中某些關於數量的表達係以約數量X至約數量Y的範圍陳述。瞭解到在陳述範圍之處，該範圍並未受限於陳述的上下限值，而是包括從約數量X至約數量Y的全部範圍或其中的任意數量或任意範圍。
下述敘述將詳述適當溶劑、鹼、反應溫度與其他反應參數及成份之實例。熟悉該項技術領域者將明瞭下述實例並無意，也非用以限制後述申請專利範圍中所提出之本發明。熟諳此技藝者將進一步瞭解到其中本發明之反應步驟可於各種溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟也可於一適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
除非另有說明，本文中所使用的術語「非質子性溶劑」應指任何不會產生一質子的溶劑。合適的實例包括但不限於DMF、1,4-二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮及類似者。
除非另有說明，本文中所使用的術語「脫離基」應意指一帶電或不帶電的原子或基團，其於取代或置換反應中離開。合適的實例包括但不限於Br、Cl、I、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等等。
在任何製備本發明化合物的製程中，可能需要和/及有利於任何相關分子的保護敏感或反應性的基團。此可以藉由常規保護基團來達成，諸如該等描述於Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法來去除。
如此處所用，除非另有註明，否則術語「氮保護基團」是指一可連接到一個氮原子之基團，以保護該氮原子不會參與一反應，且其可輕易於該反應後予以移除。適用的氮保護基團包括但不限於式-C(O)O-R的胺基甲酸酯基團，其中R是如甲基、乙基、第三丁基、苄基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-與類似者；式-C(O)-R’的醯胺基團，其中R'是如甲基、苯基、三氟甲基與類似者；式-SO2-R”的N-磺醯基衍生物基團，其中R”是如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-基-2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯與類似者。其他合適的氮保護基團可在文獻中找到，如T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991。
根據本發明用於化合物製程可製備得到立體異構物的混合物，這些異構物可透過傳統方法如製備性層析法來分離。該化合物可製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis)或解析法(resolution)來製備。舉例來說，化合物可由標準技術解析成為其成分的鏡像異構物，如具有光學活性酸的鹽類形成來合成非光學異構物對，如(-)-二-p-甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-p甲醯基-L酒石酸接著以分級結晶及游離鹼再生。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除該掌性助劑(chiral auxiliary)而解析。或者，該化合物可使用掌性HPLC管柱解析。
此外，掌性HPLC配合一標準品，可用於測定百分比鏡像異構物過量值(%ee)。鏡像異構物過量百分比可以用下式計算：[(R莫耳-S莫耳)/(R莫耳+S莫耳)]×100%
其中R莫耳及S莫耳係混合物中的R莫耳分率及S莫耳分率，且R莫耳+S莫耳=1。或者，該鏡像異構物過量百分比可從目標鏡像異構物及所製備之混合物的比旋光度以下式計算：ee=([α-obs]/[α-max])×100。
本發明中包含本發明之化合物其前驅藥物的範疇。通常而言，這種前驅藥物為化合物的功能性衍生物，可容易地於體內轉換為所需之化合物。因此，本發明中的治療方法，術語「投與」應包含以特別揭露之化合物或一化合物並未特別揭露，但可於投與病人後，於體內轉變為特異的化合物，以治療不同的疾病。選擇及製備合適前藥衍生物之常規程序已描述於例如Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
為了醫藥上之用途，本發明之化合物鹽類意指無毒性之「醫藥上可接受的鹽類」。然而，其他鹽類可用於製備根據此發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽類。適當之醫藥上可接受的鹽類包括酸添加鹽類(acid addition salts)，舉例言之，其可藉由將一化合物溶液與一醫藥上可接受的酸溶液混合而形成，該酸像是氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發明化合物帶有酸性部分(moiety)時，適合之醫藥上可接受的鹽類可包括鹼金屬鹽類，如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類，如鈣或鎂鹽；及與適合有機配位基形成的鹽類，如四級銨鹽。因此，代表性的醫藥上可接受鹽類包括但不限於以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺、油酸鹽、 羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘(triethiodide)與戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽類的代表性酸類包括但不限於以下：酸類包括醋酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧戊二酸、羥乙酸、馬尿酸(hipuric acid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。
可用於製備醫藥上可接受鹽類的代表性鹼類包括但不限於以下：鹼類包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、苯札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎福林、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)及氫氧化鋅。
本發明之方法
本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法，其中 係選自由 及 所組成之群組，如下列方案1中所概述。
據此，將一經合適取代之式(V)化合物(習知化合物或由習知方法製備之化合物)與SEMCl(習知化合物)反應，其中該SEMCl較佳的量在約0.75至約2.0莫耳當量(相對於式(V)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.01至約1.5莫耳當量的範圍內，更佳的量為大於1.0莫耳當量；在一合適挑選的有機鹼或無機鹼如K2CO3、Na2CO3、TEA、吡啶等等之存在下，較佳為K2CO3；其中該無機鹼較佳的量在約1.0至約3.0莫耳當 量(相對於式(V)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.5至約2.5莫耳當量的範圍內，更佳的量為約2.0莫耳當量；在一合適挑選的有機溶劑中，如丙酮、2-丁酮、DCE等等，較佳為丙酮；溫度範圍為約室溫至約60℃，更佳為約45℃；以產出相對應的式(VI)化合物或相對應的式(VI)化合物之受SEM保護之位向異構物之混合物。較佳地，該式(VI)之受SEM保護之位向異構物之混合物未被分離。
熟諳此技藝者將瞭解到當 係 時，則如上所述將式(V)化合物與SEMCl反應將產出相對應的受SEM保護之式(VI-R1)化合物
熟諳此技藝者將進一步瞭解到當 係選自由 及 所組成之群組時，則如上所述將式(V)化合物與SEMCl反應將產出一混合物，其包含兩個或三個如本文中所界定之相對應的受SEM保護之位向異構物。更具體而言，其中係式(V)化合物與SEMCl的反應可能產出一混合物，其包含下列兩個受SEM保護之位向異構物：及其中係式(V)化合物與SEMCl的反應可能產出一混合物，其包含下列兩個受SEM保護之位向異構物：及 其中係式(V)化合物與SEMCl的反應可能產出一混合物，其包含下列兩個受SEM保護之位向異構物：及以及其中係式(V)化合物與SEMCl的反應可能產出一混合物，其包含任意兩個或三個下列受SEM保護之位向異構物：及
將式(VI)化合物或相對應的式(VI)化合物之位向異構物之混合物與一合適挑選的溴來源如NBS、Br2(g)、1,3-二溴-5,5-二甲內醯脲等等反應，較佳為NBS；其中該溴來源較佳的量在約1.0至約2.0莫耳當量的範圍內，更佳的量在約1.05至約1.5莫耳當量的範圍內，更佳的量在約1.05至約1.2莫耳當量的範圍內；視情況在一合適挑選的起始劑(如AIBN等等)的存在下；其中該起始劑較佳為一催化量，例如約1.0莫耳百分比(即0.01莫耳當量)的量；在一合適挑選的有機溶劑如DCE、CCl4等等中，較佳為DCE；較佳的溫度範圍為約45℃至約100℃，更佳的溫度範圍為約55℃至約80℃，更佳的溫度為約60℃；以產出相對應的式(VIII)化合物。
將該式(VIII)化合物與一氧化碳氣體或一合適挑選的一氧化碳來源(如一合適挑選的羰基化金屬(如六羰鎢、六羰鉬等等))反應，視情況於一氧化碳環境中；其中該式(VIIII)化合物較佳係與該一氧化碳氣體在一氧化碳環境中反應，較佳的壓力範圍為約40psi至約90psi，更佳的壓力為約60psi，例如壓力範圍為約3.0巴(bar)至約4.0巴；在三級有機鹼如TEA、DIPEA等等的存在下，較佳為TEA；其中該有機鹼較佳的量在約1.05至約15.0莫耳當量(相對於式(VIII)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.05至約5莫耳當量的範圍內，更佳的量在約2.0至約4.0莫耳當量的範圍內，更佳的量為約3.0莫耳當量；(其中熟諳此技藝者將瞭解到雖然使用非三級胺可產出所欲產物，使用非三級胺也將造成反應時的競爭並因此降低所欲產物的產率)；在一合適挑選的耦合系統如預先製作的催化劑耦合系統(如BINAP-PdCl2、(Ph3P)2PdCl2等等)或原位催化劑耦合系統如合適挑選的鈀化合物之混合物(如PdCl2(CH3CN)2、Pd(OAc)2等等)以及一合適挑選的配體(如BINAP、XantPhos等等)的存在下，較佳為Pd(OAc)2及XantPhos之混合物；例如，鈀化合物與配體之1：1(莫耳濃度)混合物，較佳為Pd(OAc)2與XantPhos之1：1(莫耳濃度)混合物；其中該耦合系統或者該原位催化劑耦合系統之各個成分較佳的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比(相對於式(VIII)化合物之莫耳數)的範 圍內，更佳的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內，更佳的量為約2.5莫耳百分比；(其中該XantPhos的選擇會造成例如產率增加)；(在一實例中，該耦合系統係鈀化合物與配體之原位混合物，其中該耦合系統的量為約5.0莫耳百分比。在另一實例中，該耦合系統係鈀化合物與配體之原位混合物，其中該鈀化合物的量為約2.5莫耳百分比且該配體的量為約2.5莫耳百分比。)
在一合適挑選的式A1OH之醇類(溶劑)中，其中A1係選自由C1-3烷基所組成之群組，較佳地，A1係選自由甲基及乙基所組成之群組，更佳地，A1係乙基；其中該式A1OH之醇類較佳的量在約1.5莫耳濃度至約5.0莫耳濃度的範圍內，更佳的量在約2.0莫耳濃度至約4.0莫耳濃度的範圍內；較佳的溫度範圍為約60℃至約120℃，更佳的溫度範圍為約70℃至約90℃，更佳的溫度為約80℃；(其中該較低的溫度會導致例如形成較少的去SEM之副產物)以產出相對應的式(I)化合物。
在一實施例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物之方法，如下列方案2中所概述。
據此，將一經合適取代之式(V-S)化合物(習知化合物或由習知方法製備之化合物)與SEMCl(習知化合物)反應，其中該SEMCl較佳的量在約0.75至約2.0莫耳當量(相對於式(V-S)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.01至約1.5莫耳當量的範圍內，更佳的量為大於1.0莫耳當量；在一合適挑選的有機鹼或無機鹼如K2CO3、Na2CO3、TEA、吡啶等等的存在下，較佳為K2CO3；其中該無機鹼較佳的量在約1.0至約3.0莫耳當量(相對於式(V-S)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.5至約2.5莫耳當量的範圍內，更佳的量為約2.0莫耳當量；在一合適挑選的有機溶劑中，如丙酮、2-丁酮、DCE等等，較佳為丙酮；溫度範圍為約室溫至約60℃，更佳為約45℃；以產出位向異構物、相對應的式(VI-S)化合物與式(VII-S)化合物之混合物。較佳地，該式(VI-S)與式(VII-S)之位向異構物之混合物未被分離。
將式(VI-S)及式(VII-S)之位向異構物之混合物與一合適挑選的溴來源如NBS、Br2(g)、1,3-二溴-5,5-二甲內醯脲等等反應，較佳為NBS；其中該溴來源較佳的量在約1.0至約2.0莫耳當量的範圍內，更佳的量在約1.05至約1.25莫耳當量的範圍內，更佳的量在約1.05至約1.2莫耳當量的範圍內；視情況在一合適挑選的起始劑(如AIBN等等)的存在下；其中該起始劑較佳為一催化量，例如約1.0莫耳百分比(0.01莫耳當量)的量；在一合適挑選的有機溶劑如DCE、CCl4等等中，較佳為DCE；較佳的溫度範圍為約45℃至約100℃，更佳的溫度範圍為約55℃至約80℃，更佳的溫度為約60℃；以產出相對應的式(VIII-S)化合物。
將該式(VIII-S)化合物與一氧化碳氣體(或一合適挑選的一氧化碳來源如一合適挑選的羰基化金屬(如六羰鎢、六羰鉬等等))反應，視情況於一氧化碳環境中；其中該式(VIIII)化合物較佳係與該一氧化碳氣體在一氧化碳環境中反應，較佳的壓力範圍為約40psi至約90psi，更佳的壓力為約60psi(例如壓力範圍為約3.0巴至約4.0巴)； 在三級有機鹼如TEA、DIPEA等等的存在下，較佳為TEA；其中該有機鹼較佳的量在約1.05至約15.0莫耳當量(相對於式(VIII-S)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約1.05至約5.0莫耳當量的範圍內，更佳的量在約2.0至約4.0莫耳當量的範圍內，更佳的量為約3.0莫耳當量；(其中熟諳此技藝者將瞭解到雖然使用非三級胺可能產出所欲產物，使用非三級胺也將造成反應時的競爭並因此降低所欲產物的產率)；在一合適挑選的耦合系統如預先製作的催化劑耦合系統(如BINAP-PdCl2、(Ph3P)2PdCl2等等)或原位催化劑耦合系統如合適挑選的鈀化合物之混合物(如PdCl2(CH3CN)2、Pd(OAc)2等等)以及一合適挑選的配體(如BINAP、XantPhos等等)的存在下，較佳為Pd(OAc)2及XantPhos之混合物；例如，鈀化合物與配體之1：1(莫耳濃度)混合物，較佳為Pd(OAc)2與XantPhos之1：1(莫耳濃度)混合物；其中該耦合系統或者該原位催化劑耦合系統之各個成分較佳的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比(相對於式(VIII)化合物之莫耳數)的範圍內，更佳的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內，更佳的量為約2.5莫耳百分比；(其中該XantPhos的選擇會造成例如產率增加)；(在一實例中，該耦合系統係鈀化合物與配體之原位混合物，其中該耦合系統的量為約5.0莫耳百分比。在另一實例中，該耦合系統係鈀化合物與配體之原位混合物，其中該鈀化合物的量為約2.5莫耳百分比且該配體的量為約2.5莫耳百分比。)
在一合適挑選的式A1OH之醇類(溶劑)中，其中A1係選自由C1-3烷基所組成之群組，較佳地，A1係選自由甲基及乙基所組成之群組，更佳地，A1係乙基；其中該式A1OH之醇類較佳的量為約1.5至約5.0莫耳濃度，更佳的量為約2.0至約4.0莫耳濃度；較佳的溫度範圍為約60℃至約120℃，更佳的溫度範圍為約70℃至約90℃，更佳的溫度為約80℃；(其中該較低的溫度會導致例如形成較少的去SEM副產物)；以產出相對應的式(I-S)化合物。
實例
下列實例係提出用以協助了解本發明，意非旨在也不應理解為以任何方式限制文後本發明所提出的申請專利範圍。
於下述實例中，一些合成產物係列出為已分離為一殘留物。該項技術領域中具通常知識者可明瞭術語「殘留物」並未限制該經分離產物之物理狀態，其可能包括，例如一固體、一油狀物、一泡沫狀物、一膠狀物、一漿狀物(syrup)及類似者。熟諳此技藝者將進一步瞭解到在下列的實例中，術語「破碎層(rag-layer)」意指在進行分離工作時可能形成於有機層及水層之間的乳狀液。
合成實例1 4-氰-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在60mL的不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羰腈(2.41g，7.97mmol，1當量)、乙醇(32.0mL，25.32g，549.64mmol)、TEA(3.30mL，2.40g，23.68mmol)、外消旋BINAP(12g，0.20mmol)及二氯雙(乙腈)鈀(II)(0.05g，0.20mmol)。封閉該反應器，用氮氣沖洗三次，加熱至70℃並加壓至內壓力低於0.5巴。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴，並以400rpm攪拌。以GC監測該反應的進行。在70℃經過4小時後，將溫度升高到80℃，攪拌增加到600rmp，而CO壓力則維持在4巴。在這些條件下讓反應進行額外3天。讓所得的混合物冷卻至室溫，在該反應器底部會產生帶有黑色沉澱物的紅色溶液。將所得的產物混合物過濾並以乙醇清洗，並用乙醇沖洗該反應器；總體積為63mL。
在一部分的產物混合物(25mL)中加入水(15mL)並將所得的混合物以乙酸異丙酯(20mL)萃取。加入額外的水(15mL)以產生良好分離，以水(15mL)再清洗有機層兩次。將所得的組合有機層(紅色溶液)靜置整夜以固化混合物。
將產物混合物的剩餘部份(33mL)在旋轉蒸發機上蒸發並將所得的殘渣溶解於乙酸異丙酯(20mL)及水(20ml)中。分離所得的層，以水(20mL)清洗有機層兩次，並將所得的混合物在旋轉蒸發機上蒸發以產出紅色油狀的殘渣。
合成實例2 4-氰-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在500mL的不銹鋼MULTIMAX反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羰腈(25.80g，75.12mmol，1當量)、乙醇(300.00mL，237.39g，5152.92mmol)、TEA(32.00mL，23.23g，229.58mmol)、XantPhos(1.10g，1.90mmol)及Pd(OAc)2(0.41g，1.83mmol)。封閉該反應器，用一氧化碳沖洗兩次，加熱至80℃並加壓至內壓力低於1.0巴。將一氧化碳導入該反應器中使壓力為4巴，並以500rpm攪拌。以GC監測該反應的進行。2小時後，將攪拌速度增加至750rpm並使該反應在彼等條件下進行整夜。將所得的混合物冷卻至室溫，並將所得的混合物(其包含黃色殘渣)轉移至一梨形燒瓶中。將溶劑蒸發以產出乾燥的殘渣。
將該乾燥殘渣溶解於甲苯(225mL)中，加入水(150mL)，將該混合物攪拌片刻並過濾除去破碎層(rag-layer)。分離所得的層。以水(150mL)清洗有機層，將破碎層(rag-layer)與水層丟棄，並以水(150mL)清洗第二次。接著將有機層轉移至一4頸圓底燒瓶中並蒸餾除去約50mL 的溶劑。接著在100℃將該混合物共沸乾燥，可觀查到一些材料會沈澱出並黏到燒瓶的玻璃壁上。
在剩餘的該反應混合物中加入矽膠硫醇(silica gel thiol)(8g)並將所得的混合物於60℃攪拌數小時，接著在未經攪拌的情況下靜置整夜。接著過濾所得的混合物。在該所得的混合物中再次加入矽膠硫醇(6g)並將所得的混合物於60℃攪拌4小時。過濾所得的混合物，以甲苯清洗固體並將有機層在旋轉蒸發機上蒸發以產出作為殘渣的標題化合物。
結晶
在其餘的殘渣中(17.7g)加入MTBE(18mL)並將所得的混合物加熱至回流。觀察到於40℃獲得一溶液，在回流溫度加入己烷(85mL)。將所得的混合物冷卻至35℃並放入晶種，立刻觀察到沈澱。接著將所得的混合物冷卻至室溫，過濾固體，以己烷：MTBE為5：1的混合物(共60mL)清洗並於45℃乾燥2小時以產出固體狀的標題化合物。
合成實例3 4-氰-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在5L的反應器中充填2-溴-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羰腈(337.6g，1116.96mmol)、乙醇(2.4L)、TEA(472mL)、Pd(OAc)2(6.32g，28.21mmol)及XantPhos(16.24g，28.05mmol)。開始攪拌該反應器，用氮氣沖洗10次，接著用壓力約為5巴的一氧化碳沖洗3次。接著在該反應器中充入1.0巴的一氧化碳並加熱至80℃。接著將充入的一氧化碳增壓至約4巴至5巴並使該反應混合物以900r/min攪拌20小時，然後冷卻至室溫。
在旋轉蒸發機上蒸發溶劑以產出紅色的固體殘渣。在殘渣中加入甲苯(1100mL)及水(1100mL)並將該混合物攪拌20分鐘，然後過濾。以甲苯(50mL)清洗固體。將所得的混合物的層分離，將有機層再以水(1000mL)清洗兩次。將組合的有機層於約110℃共沸乾燥，移除掉約100mL的溶劑。
將所得的混合物冷卻至90℃。在該溫度加入33.4克的NORIT A-SUPRA(33.4g)並將所得的混合物於90℃再攪拌兩小時。接著將所得的混合物冷卻至室溫並過濾，以甲苯(50mL)清洗固體兩次。將所得的混合物轉移至一圓底燒瓶中並加入矽膠硫醇(82g)。將所得的混合物加熱至90℃並於此溫度攪拌4小時。接著將所得的混合物冷卻至室溫並過濾，以甲苯(50mL)清洗固體兩次。將所得的混合物轉移至一圓底燒瓶中並加入矽膠硫醇(82g)。將所得的混合物加熱至90℃並於此溫度攪拌20小時。接著將所得的混合物冷卻至室溫並過濾，以甲苯(50mL)清洗固體兩次。將所得的混合物轉移至一圓底燒瓶中並加入矽膠硫醇(82g)。將所得的混合物加熱至90℃並於此溫度攪拌4小時。接著將所得的混合物冷卻至室溫並過濾，以甲苯(50mL)清洗固體兩次。
接著將所得的混合物在旋轉蒸發機上於50℃蒸發以產生黃色的固體殘渣。接著在該殘渣中加入乙醇+2% MEK(880mL)並將所得的混合物加熱至4℃，產生橙色的均勻溶液。接著加入水(44mL)。接著加入所欲產物的晶種並將所得的混合物於40℃攪拌2小時。讓所得的混合物冷卻至室溫整夜，然後過濾。將固體以乙醇：水(150mL：100mL，125mL)的混合物清洗兩次，接著於50℃乾燥整夜以產出固體狀的標題化合物。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (79)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；其中 係選自由及 所組成之群組；其中各R4係獨立選自由H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg及-CN所組成之群組； 且其中Rd係選自由氫及-C(1-3)烷基所組成之群組；Re係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；Rf係選自由H及-C(1-3)烷基所組成之群組；且Rg係選自由H、-CH2OH及-CH2CH2OH所組成之群組；或其醫藥上可接受之鹽類；其包含 在三級有機鹼的存在下；在耦合系統的存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；將式(VIII)化合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；以產出相對應的式(I)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中A1係選自由甲基及乙基所組成之群組；且其中係
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該一氧化碳或一氧化碳來源係一羰基化金屬，選自由六羰鎢及六羰鉬所組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該一氧化碳或一氧化碳來源係一氧化碳氣體。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該一氧化碳氣體的壓力範圍為約40psi至約90psi。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該一氧化碳氣體的壓力範圍為約40psi至約60psi。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該一氧化碳氣體反應時的壓力為約60psi。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該三級有機鹼係選自由TEA及DIPEA所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該三級有機鹼係TEA。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該TEA的量在約1.05至約5.0莫耳當量的範圍內。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該TEA的量在約2.0至約4.0莫耳當量的範圍內。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該TEA的量為約3.0莫耳當量。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該耦合系統係一預先製作的催化劑耦合系統。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該預先製作的耦合系統係選自由BINAP-PdCl2及(Ph3P)2PdCl2所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該鈀化合物係選自由PdCl2(CH3CN)2及Pd(OAc)2所組成之群組。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該鈀化合物係Pd(OAc)2。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該Pd(OAc)2的量為約2.5莫耳百分比。
  21. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該配體係選自由BINAP及XantPhos所組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該配體係XantPhos。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該XantPhos的量為約2.5莫耳百分比。
  26. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該鈀化合物係Pd(OAc)2且該配體係XantPhos。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內；且其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  28. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的1：1混合物；其中該鈀化合物係Pd(OAc)2；且其中該配體係XantPhos；且其中該耦合系統的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  29. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的混合物；其中該鈀化合物係Pd(OAc)2；其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內；其中該配體係XantPhos；且其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該Pd(OAc)2的量為約2.5莫耳百分比且該XantPhos的量為約2.5莫耳百分比。
  31. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式A1OH之醇類係選自由甲醇及乙醇所組成之群組。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該式A1OH之醇類係乙醇。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該式A1OH之醇類的量在約1.5莫耳濃度至約5.0莫耳濃度的範圍內。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該式A1OH之醇類的量在約2.0莫耳濃度至約4.0莫耳濃度的範圍內。
  35. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(VIII)化合物與一氧化碳或一氧化碳來源反應的溫度範圍為約70℃至約90℃。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該式(VIII)化合物與一氧化碳或一氧化碳來源反應的溫度為約80℃。
  37. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含 於有機溶劑中；將式(VI)化合物或其相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物與溴來源反應；以產出相對應的式(VIII)化合物。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其進一步包含 在有機鹼或無機鹼的存在下；於有機溶劑中；將式(V)化合物與SEMCl反應；以產出其相對應的式(VI)化合物或相對應的受SEM保護的位向異構物之混合物。
  39. 一種如申請專利範圍第1項之方法製備之產物。
  40. 一種製備下式化合物之方法， A1係選自由C1-3烷基所組成之群組；或其醫藥上可接受之鹽類；其包含 在三級有機鹼的存在下；在耦合系統存在下；於式A1OH的醇類中；溫度範圍約60℃至約120℃；將式(VIII-S)化合物與一氧化碳氣體或一氧化碳來源反應；以產出相對應的式(I-S)化合物。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該一氧化碳或一氧化碳來源係一羰基化金屬，選自由六羰鎢及六羰鉬所組成之群組。
  42. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該一氧化碳或一氧化碳來源係一氧化碳氣體。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該一氧化碳氣體的壓力範圍為約40psi至約90psi。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該一氧化碳氣體的壓力範圍為約40psi至約60psi。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該一氧化碳氣體反應時的壓力為約60psi。
  46. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該三級有機鹼係選自由TEA及DIPEA所組成之群組。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該三級有機鹼係TEA。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中該TEA的量在約1.05至約5.0莫耳當量的範圍內。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中該TEA的量在約2.0至約4.0莫耳當量的範圍內。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該TEA的量為約3.0莫耳當量。
  51. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該耦合系統係一預先製作的催化劑耦合系統。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該預先製作的耦合系統係選自由BINAP-PdCl2及(Ph3P)2PdCl2所組成之群組。
  53. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的混合物。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該鈀化合物係選自由PdCl2(CH3CN)2及Pd(OAc)2所組成之群組。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中該鈀化合物係Pd(OAc)2。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中該Pd(OAc)2的量為約2.5莫耳百分比。
  59. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該配體係選自由BINAP及XantPhos所組成之群組。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該配體係XantPhos。
  61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  63. 如申請專利範圍第62項之方法，其中該XantPhos的量為約2.5莫耳百分比。
  64. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該鈀化合物係Pd(OAc)2且該配體係XantPhos。
  65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內；且其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  66. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的1：1混合物；其中該鈀化合物係Pd(OAc)2；且其中該配體係 XantPhos；且其中該耦合系統的量在約2.0莫耳百分比至約6.0莫耳百分比的範圍內。
  67. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該耦合系統係一鈀化合物及一配體的混合物；其中該鈀化合物係Pd(OAc)2；其中該Pd(OAc)2的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內；其中該配體係XantPhos；且其中該XantPhos的量在約2.0莫耳百分比至約3.5莫耳百分比的範圍內。
  68. 如申請專利範圍第67項之方法，其中該Pd(OAc)2的量為約2.5莫耳百分比且該XantPhos的量為約2.5莫耳百分比。
  69. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該式A1OH之醇類係選自由甲醇及乙醇所組成之群組。
  70. 如申請專利範圍第69項之方法，其中該式A1OH之醇類係乙醇。
  71. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該式A1OH之醇類的量在約1.5莫耳濃度至約5.0莫耳濃度的範圍內。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法，其中該式A1OH之醇類的量在約2.0莫耳濃度至約4.0莫耳濃度的範圍內。
  73. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該式(VIII)化合物與一氧化碳或一氧化碳來源反應的溫度範圍為約70℃至約90℃。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該式(VIII)化合物與一氧化碳或一氧化碳來源反應的溫度為約80℃。
  75. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該一氧化碳氣體或一氧化碳來源係一氧化碳氣體；其中該一氧化碳氣體的量為約60psi；其中該三級有機鹼係TEA；其中該TEA的量為約3.0莫耳當量；其中該耦合系統係Pd(OAc)2及XantPhos的1：1混合物；其中該Pd(OAc)2的量為約2.5莫耳百分比；其中該XantPhos的量為約2.5莫耳百分比；其中該式A1OH之醇類係選自由甲醇及乙醇所組成之群組；且其中該式(VIII-S)化合物反應的溫度為約80℃。
  76. 如申請專利範圍第40項之方法，其進一步包含 於有機溶劑中；將式(VI-S)化合物與式(VII-S)化合物之混合物與溴來源反應；以產出相對應的式(VIII-S)化合物。
  77. 如申請專利範圍第76項之方法，其進一步包含 在有機鹼或無機鹼的存在下；於有機溶劑中；將式(V-S)化合物與SEMCl反應；以產出相對應的式(VI-S)化合物與相對應的式(VII-S)化合物之混合物。
  78. 一種如申請專利範圍第40項之方法製備之產物。
  79. 一種如申請專利範圍第75項之方法製備之產物。
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