JP7077335B2 - プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し;
式中、
W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、炭素または窒素であり;
R1は、
であり、
式中、
Qは、Aを環の炭素原子に直接結合する単結合、またはAを環の炭素原子に結合するメチレンもしくはエチレン基であり;
Aは、
であり、
式中、
Y1およびY2は、独立して炭素または窒素であり;
Z1およびZ2は、独立して水素、-(CH2)n-OR5であり、式中、nは、0~4の整数であり、R5は、水素、低級アルキル、または低級アルケニルであるが、ただし、nが1であり、R5が水素であり、R1が-ピペリジニル基ではない場合を条件とし、かつnが2であり、R5が水素であり、R1が1-ピペラジニル基である場合を条件とし、W2は、重水素および-NR5R6であり、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;
T1およびT2は、独立して0~4の整数であるが、ただし、T1またはT2が0であり、-(CH2)T1または-(CH2)T2が、単結合であり、T1およびT2が同時に0ではない場合を条件とし;
R2およびR3は、独立して水素;ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル、または低級アルケニルであり;低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシ;または-NR5R6を含む置換ヘテロシクロであり、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;
式中、R1、R2、およびR3の位置は、交換可能である。
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し;
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、炭素または窒素であり;
R2、R3、およびR4は、独立して水素:ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル;または低級アルケニルであり;低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシ、または置換ヘテロシクロであり、置換されていてもよいは、-NR5R6を含み、式中、R5およびR6は、独立して、水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;
Xは、独立して水素、-(CH2)n-OR5であり、式中、nは、0~4の整数であり、R5は、水素、低級アルキルもしくは低級アルケニル、または-NR5R6である。
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し;
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
R2、R3、およびR4は、独立してH:ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル;または低級アルケニルであり;低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシ、または置換ヘテロシクロであり、置換されていてもよいは、-NR5R6を含み、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルである。
本明細書で使用されるとき、他に明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
「化学構造」または「化学下部構造」とは、個々に識別可能な分子、分子の一部、例えば置換部分、置換されていてもよいコアなどを構成する任意の定義可能な原子または原子団を意味する。通常、配位子の化学下部構造は、配位子の標的分子への結合において役割を果たすことができ、または配位子の三次元形状、静電荷、および/もしくは立体配座特性に影響を与えることができる。
一態様では、本発明は、式I:
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し;
式中、
W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、炭素または窒素であり;
R1は、
であり、
式中、
Qは、Aを環の炭素原子に直接結合する単結合、またはAを環の炭素原子に結合するメチレンもしくはエチレン基であり;
Aは、
であり、
式中、
Y1およびY2は、独立して炭素または窒素であり;Z1およびZ2は、独立して水素、-(CH2)n-OR5であり、式中、nは、0~4の整数であり、R5は、水素、低級アルキル、または低級アルケニルであるが、ただし、nが1であり、R5が水素であり、R1が-ピペリジニル基ではない場合を条件とし、かつnが2であり、R5が水素であり、R1が1-ピペラジニル基である場合を条件とし、W2は、重水素および-NR5R6であり、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;T1およびT2は、独立して0~4の整数であるが、ただし、T1またはT2が0であり、-(CH2)T1または-(CH2)T2が、単結合であり、T1およびT2が同時に0ではない場合を条件とし;
R2およびR3は、独立して水素;ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル、または低級アルケニルであり、低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、式中、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはtert-ブトキシであり、または置換ヘテロシクロが、-NR5R6を含み、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;
式中、R1、R2、およびR3の位置は、交換可能である。
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し:
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、炭素または窒素であり;
R2、R3、およびR4は、独立して水素:ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル;または低級アルケニルであり;低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシ、または置換ヘテロシクロであり、置換されていてもよいは、-NR5R6を含み、式中、R5およびR6は、独立して、水素、低級アルキル、または低級アルケニルであり;
Xは、独立して水素、-(CH2)n-OR5であり、式中、nは、0~4の整数であり、R5は、水素、低級アルキルもしくは低級アルケニル、または-NR5R6である。
を有する化合物、その全ての塩、プロドラッグ、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を提供し:
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
R2、R3、およびR4は、独立してH:ハロゲン;アルコキシル;低級アルキル;または低級アルケニルであり;低級アルキルまたは低級アルケニルは、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、アルコキシルは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシ、または置換ヘテロシクロであり、置換されていてもよいは、-NR5R6を含み、式中、R5およびR6は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニルである。
インビトロ代謝安定性:ヒト肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝安定性研究を化合物I~XIIIおよびダサチニブについて実施した(実験条件については実施例17参照)。この研究からの結果を図1および表1に示す。
*化合物I~XIII(1μM)を、10mM MgCl2、1mM NADPH、および2mM UDPGAを含有する0.1Mリン酸緩衝液中のヒト肝臓ミクロソーム(0.5mg/mL)と37℃で60分まで様々な時点でインキュベートした。様々な時点での残りの試験化合物の濃度をLC-MS/MSによって決定した。
Cmax-経口投薬後の血漿中最大濃度;Tmax-経口投薬後の最大血漿濃度までの時間;AUClast-最後の検出可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線下の面積;AUCinf-時間無限大に外挿した血漿濃度対時間曲線下の面積;t1/2-血漿濃度半減期;CL-血漿クリアランス;V-配給量;F(%)-正規化されたAUCinf(経口)対AUCinf(静脈内)用量によって決定される経口バイオアベイラビリティパーセント。
Cmax-経口投薬後の血漿中最大濃度;Tmax-経口投薬後の最大血漿濃度までの時間;AUClast-最後の検出可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線下の面積;AUCinf-時間無限大に外挿した血漿濃度対時間曲線下の面積;t1/2-血漿濃度半減期;CL-血漿クリアランス;V-配給量;F(%)-正規化されたAUCinf(経口)対AUCinf(静脈内)用量によって決定される経口バイオアベイラビリティパーセント。
一態様では、投与される組成物は、式I、II、III、IV、および/またはVのうちの1つ以上の化合物、好ましくは、それらの塩、プロドラッグ、および/または異性体を含む、化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、および/またはXIV(化合物I~XIV)のうちの1つ以上、より好ましくは化合物IV、V、X、および/またはXIのうちの1つ以上を含む、本発明の複数の化合物、ならびに同じ疾患または状態に対して他の治療的に有効な薬物を含み得る複数の異なる薬理学的に活性な化合物を含み得、化合物は、疾患の徴候に対して相加的または相乗的な効果を有する。
方法および化合物は、典型的には、キナーゼ媒介疾患または状態を有するヒト対象のための治療において使用される。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似または同一の徴候を治療するためにも使用され得る。これに関連して、「対象」および「動物対象」などの用語は、ヒトおよびヒト以外の脊椎動物、すなわち、ヒト以外の霊長類、変種、および市販の動物、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、ならびにペット、例えば、イヌおよびネコなどの哺乳動物を指す。
本発明はまた、本発明の新規な重水素濃縮化合物および非濃縮化合物を調製するためのプロセスも含む。記載された反応において、それらが最終生成物において望まれる場合、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護し、それらの反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得る。従来の保護基を標準的な慣例に従って使用することができ、例えば、TW Greene and PGM Wutsin Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991を参照のこと。
以下に本発明に関する実施例を説明する。より多くの場合において、代替の技術が使用され得る。実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定または限定するものではない。いくつかの例では、質量分析の結果は、ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物など、化合物が分子中の原子の同位体分布に起因して2以上の値を有し得ることを示した。
例1
N-(2-クロロ-4-ジュウテリオ-6-メチル-フェニル)-2-[[2-メチル-6-(1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物I)の合成
例2
N-(2-クロロ-4-ジュウテリオ-6-メチル-フェニル)-2-[[6-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物II)の調製
例3
N-(2-クロロ-4-ジュウテロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物III)の調製
例4
N-(2-クロロ-4-ジュウテロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物IV)の調製
例5
N-(2-クロロ-4-ジュウテロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物V)の調製
例6
N-(2-クロロ-4-デュテロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物VI、300-101)の調製
例7
N-(2-クロロ-4-ジュウテロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物VII、300-99)の調製
例8
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物VIII、H-20)の調製
例9
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物IX、H-21)の調製
例10
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物X、H-31、300-89)の調製
例11
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物XI、H-30、300-87)の調製
例12
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物XII、H-41、300-93)の調製
例13
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物XIII、H-40、300-91)の調製
例14
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-[[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物XIV、H-50)の調製
プロテインキナーゼ阻害研究
Carna Biosciences,Inc(Natick、MA)によるオフチップモビリティシフトアッセイ(MSA)をキナーゼ活性および阻害の測定に使用した。
1)5μLの4倍化合物溶液、5μLの4倍基質/ATP/金属溶液、および10μLの2倍キナーゼ溶液を、アッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)を用いて調製し、混合して、室温で1または5時間(キナーゼに応じて)ポリプロピレン384ウェルマイクロプレートのウェル中でインキュベートした。
2)70μLの反応停止緩衝液(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences)をウェルに添加した。
3)反応混合物をLabChipシステム(Perkin Elmer)に適用し、生成物および基質ペプチドピークを分離し定量した。
4)キナーゼ反応は、生成物(P)および基質(S)ペプチドのピーク高さから計算された生成物比(P/(P+S))によって評価された。
5)Carna Biosciences,Inc(BMA 3F,1-5-5 Minatojima-Minamimachi,Chuo-ku, Kobe 650-0047,Japan;www.carnabio.com)のアッセイプロトコルに従って反応条件を追跡した。
6)データ分析:反応対照(完全反応混合物)の読み出し値を0%阻害として設定し、バックグラウンド(酵素(-))の読み出し値を100%阻害として設定し、次いで各試験溶液の阻害率を計算した。
細胞阻害アッセイ
SU-DHL-4(ATCC(登録商標)CRL-2957(商標))、K-562(ATCC(登録商標)CCL-243(商標))、およびMino(ATCC(登録商標)CRL-3000(商標))の細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC,Manassas,VA)から購入した。SU-DHL-4細胞およびMino細胞は、T-75フラスコに10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco,Life Technologies)(完全培地)を補充したATCC処方RPMI-1640培地(ATCC)中、飽和湿度の5%CO2下の37℃で増殖した。K-562細胞は、T-75フラスコに10%FBS(Gibco,Life Technologies)(完全培地)を補充したATCC調合イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中、飽和湿度の5%CO2下の37℃で増殖した。細胞が約1×106細胞/mLの濃度まで増殖したら、それらを各細胞株について対応する完全培地で2.5-5×104細胞/mLに希釈した。細胞懸濁液のアリコート200μLを様々な濃度の試験化合物1μLを予め添加した96ウェルプレートのウェルに添加し、プレートを飽和湿度の5%CO2下の37℃で48時間インキュベートした。細胞培養の最後に、PrestoBlue(登録商標)Cell Viability試薬(ThermoFisher Scientific)のアリコート10μLをウェルに添加し、プレートを37℃で約60分間インキュベートした。570および600nmにおける吸収をSpectraMaxMicroplateリーダー(Molecular Devices)を用いて測定した。570nmにおける吸光度を600nmにおける吸光度に対して正規化した。570nmでの正規化吸光度を、メジアン効果プロット法に従ってIC50計算に使用した(TC Chou.Theoretical basis,experimental design,and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies.Pharmacol Rev.2006;58:621-681)。
代謝安定性
肝臓ミクロソームにおける代謝安定性:試験化合物およびダサチニブを、10mM MgCl2、1mM NADPH、および2mM UDPGAを含有する0.1Mリン酸緩衝液中、37℃で0~60分の範囲の時点で、ヒト肝臓ミクロソーム(0.5mg/mL)(Corning Inc.,Tewksbury、MA)中で1μMの濃度でインキュベートした(図1参照)。ダサチニブ(HY10181/CS0100、302962-49-8、バッチ番号:13044)は、MedChemExpress USA(Monmouth Junction,NJ)から購入した。様々な時点でのインキュベーション反応を、100nMのレセルピンを含有する2倍容量のアセトニトリルを添加することによってクエンチした。クエンチしたインキュベーション試料を4000RPMで10分間遠心分離し、上清をLC/MS/MS分析のために注入した。LC/MS/MS分析は、Shimadzu Prominence UFLCXR 20シリーズ(CBM-20A制御装置、2つのLC-20ADXR溶媒送出ユニット、SIL-20AC HTオートサンプラー、CTO-20Aカラムオーブン、およびSPD-20A UV検出器を含む)と一体となったAB Sciex 4000 QトラップLC/MS/MSシステムで行った。2つの溶媒系:0.1%ギ酸を含有する水中2mM酢酸アンモニウム(A)およびメタノール(B)で溶出するPhenomenex Columbusカラム(C18、4μm、50×2mm)で試料を25%Bで始まる直線勾配で分離した。LC/MS/MSデータを取得するために、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を使用した。インビトロt1/2および内在性クリアランスは、以前に報告された方法を使用して計算した(Obatch S.Prediction of human clearance of twenty-nine drugs from hepatic microsomal intrinsic clearance data:An examination of in vitro half-life approach and nonspecific binding to microsomes.Drug Metab Dispos.1999;27(11):1350-9)。
薬物動態
薬物動態:化合物IVおよびダサチニブ(2-in-1)の両方を、静脈内投与用に2.5%DMSO、20%プロピレングリコール300、および8%デキストロース溶液(50%)を含有する水中に0.2mg/mL(各化合物)の濃度で、ならびに経口投与用に5%DMSO、20%プロピレングリコール300、および10%デキストロース溶液(50%)を含有する水中0.25mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。化合物Vおよび化合物III(2-in-1)の両方を、静脈内投与用に2.5%DMSO、20%プロピレングリコール300、および8%デキストロース溶液(50%)を含有する水中に0.2mg/mL(各化合物)の濃度で、ならびに経口投与用に5%DMSO、20%プロピレングリコール300、および10%デキストロース溶液(50%)を含有する水中0.25mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。化合物Xおよびダサチニブ(2-in-1)を両方とも、静脈内投与用に2.5%DMSO、30%プロピレングリコール300、および10%デキストロース溶液(50%)を含有する水中に0.2mg/mL(各化合物)の濃度で、ならびに経口投与用に5%DMSO、50%プロピレングリコール300、および10%Solutol(登録商標)HS 15(Sigma-Aldrich)を含有する水中0.5mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。化合物XIおよび化合物III(2-in-1)の両方を、静脈内投与用に2.5%DMSO、30%プロピレングリコール300、および10%デキストロース溶液(50%)を含有する水中に0.2mg/mL(各化合物)の濃度で、ならびに経口投与用に5%DMSO、50%プロピレングリコール、および10%Solutol(登録商標)HS 15を含有する水中0.5mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。
組織分布
肺組織および血漿濃度比:化合物Xおよびダサチニブ(2-in-1)の両方を5%DMSO、および50%プロピレングリコール300、および9%Solutol(登録商標)HS 15を含有する水中に0.5mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。化合物XIおよびダサチニブ(2-in-1)の両方を5%DMSO、20%プロピレングリコール300を含有する水中に0.5mg/mL(各化合物)の濃度で溶解した。
CD-1マウス(約体重30g、N=3)を10mL/kgで強制経口により投薬した。化合物Xの投与後1、2、4、10時間、化合物XIの投薬前、投薬後1、2、3、8、10、および24時間後に抗凝固剤としてEDTAを含有する試験管に血液試料を収集した。血漿試料は、遠心分離によって調製した。肺試料も上記の各時点で収集した。肺試料を4×蒸留水(v/w)中でホモジナイズした。血漿試料および均質化された肺組織試料を、内部標準として100nMのレセルピンを含有する3倍容量のアセトニトリルと混合し、4000RPMで15分間遠心分離した。Shimadzu Prominence UFLCXR 20シリーズ(CBM-20A制御装置、2つのLC-20ADXR溶媒送出ユニット、SIL-20AC HTオートサンプラー、CTO-20Aカラムオーブン、およびSPD-20A UV検出器を含む)と一体となったAB Sciex 4000 QトラップLC/MS/MSシステムで行われるLC/MS/MS分析に上清を注入した。2つの溶媒系:0.1%ギ酸を含有する水中2mM酢酸アンモニウム(A)およびメタノール(B)で溶出するPhenomenex Columbusカラム(C18、4μm、50×2mm)で試料を25%で始まる直線勾配で分離した。LC/MS/MSデータを取得するために、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を使用した。化合物X、XI、およびダサチニブの血漿および組織濃度は、それぞれ標準曲線を使用して決定した。
Claims (17)
- 式II:
の化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物であって、
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、C-Hまたは窒素であり;
R2、R3、およびR4は、独立して水素:ハロゲン;アルコキシルであって、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはtert-ブトキシであるアルコキシル;直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニルであって、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニル;または任意に置換されたヘテロシクロであって、任意の置換基は、-NR7R6を含み、式中、R6およびR7は、独立して、水素、直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニルであり;
Xは、独立して水素、-(CH2)n-OR5(式中、nは、0~4の整数であり、R5は、独立して、水素、直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニルである)、または-NR7R6(式中、R6およびR7は、独立して、水素、直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニルである)である、
化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物。 - 式III:
の化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物であって、
式中、W1、W2、およびW3は、独立して水素または重水素であり;
Yは、C-Hまたは窒素であり;
R2、R3、およびR4は、独立してH:ハロゲン;アルコキシルであって、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、もしくはtert-ブトキシであるアルコキシル;直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル;またはC 2 -C 6 アルケニルであって、-OHおよびアルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニル;または任意に置換されたヘテロシクロであって、任意の置換基は、-NR7R6を含み、式中、R6およびR7は、独立して水素、直鎖C 1 -C 6 アルキル若しくは分岐鎖C 3 -C 6 アルキル、またはC 2 -C 6 アルケニルである、
化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物。 - W2が重水素であり、W1およびW3が水素である、請求項1または2に記載の化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物。
- W1、W2、およびW3がそれぞれ水素である、請求項1または2に記載の化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物。
- 請求項1から6の何れか一項に記載の化合物、および/またはその塩、エナンチオマー若しくはエナンチオマー混合物を含む、医薬組成物
。 - プロテインキナーゼ媒介疾患または状態に罹患している対象を治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼ媒介疾患または状態が、自己免疫疾患または癌である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、移植拒絶反応、多発性硬化症(MS)、全身性硬化症(SSc)、原発性シェーグレン症候群(pSS)、慢性関節リウマチ(RA)、および乾癬のうちの少なくとも1つである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)慢性骨髄性白血病(CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストロームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫のうちの少なくとも1つである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼ媒介疾患または状態が、自己免疫疾患または癌である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、移植拒絶反応、多発性硬化症(MS)、全身性硬化症(SSc)、原発性シェーグレン症候群(pSS)、慢性関節リウマチ(RA)、および乾癬のうちの少なくとも1つである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)慢性骨髄性白血病(CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストロームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫のうちの少なくとも1つである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬と併用して使用される、請求項7~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの治療薬が、化学療法薬、生物学的薬物、ステロイド、免疫抑制剤、または非ステロイド系抗炎症剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
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