1. zastrzezeniach oznacza ugrupowanie acylowe weglowodorowe¬ go kwasu karboksylowego lub weglowodorowego kwasu karboksylowego podstawionego grupa obojetna. Jako grupy karboksyacylowe zalecane sa rodniki acylowe weglowodorowych kwasów karboksylowych i weglowodoro¬ wych kwasów karboksylowych podstawionych grupa obojetna, zawierajacych od 2 do okolo 18 atomów wegla w swojej czasteczce. Przedstawicielem takich grup karboksyacylowych sa grupy o wzorze E—CO-, w którym £ oznacza grupe hydrokarbylowa o 1 do okolo 17 atomów wegla, albo hydrokarbylowa o 1 do okolo 17 atomów wegla, w którym atom wodoru zastapiony zostal grupa obojetna. Przykladem rodników acylowych weglowodorowych kwasów karboksylowych, gdzie E oznacza grupe hydrokarbylowa sa rodniki acylowe nasyconych lub nienasyconych prostolancuchowych lub rozgalezionych alifatycznych kwasów karboksylowych, np. kwasu octowego, propionowego, maslowego, izomaslowego, III rzed.-butylooctowego, walerianowego, izowalerianowego, kapronowego, kaprylowego, kaprynowego, undekano- karboksylowego, laurynowego, dodekanokarboksylowego, mirystynowego, tetradekanokarboksylowego, palmity¬ nowego, margarynowego, stearynowego, akrylowego, krotonowego, undycylenowego, oleinowego, heksynowego, heptynowego, oktynowego itp., nasyconych lub nienasyconych, alicyklicznych kwasów karboksylowych, np. kwasu cyklobutanokarboksylowego, cyklopentanokarboksylowego, metylocyklopentanokarboksylowego, cyklo- heksanokarboksylowego, dwumetylocykloheksanokarboksylowego, dwupropylocykloheksanokarboksylowego itp.,; nasyconych lub nienasyconych, alicyklicznych alifatycznych kwasów karboksylowych, np. kwasu cyklopen- tanooctowego, cyklopentano propionowego, cykloheksanomaslowego, metylocykloheksanooctowego, itp. aro¬ matycznych kwasów karboksylowych, np. kwasu benzoesowego, toluilowego, naftoazowego, etylobenzoesowego, izobutylobenzoesowego, metylobutylobenzot sowego, itp. oraz aromatyczno-alifatycznych kwasów karboksylo¬ wych, np. kwasu fenylooctowego, fenylopropionowego, fenylowalerianowego, cynamonowego, naftylooctowego, itp. Okreslenie „weglowodorowy kwas karboksylowy podstawiony grupa obojetna" uzyte jest tu w znaczeniu weglowodorowego kwasu karboksylowego, w którym jeden lub wiecej atomów wodoru przylaczonych bezposre¬ dnio do atomu wegla zastapiono grupa obojetna na warunki reakcji opisane przy omawianiu sposobu wedlug wynalazku. Przykladem takich grup sa grupy chlorowcowe, nitrowe, hydroksylowe, aminowe, cyjanowe, triocyjanowe lub alkoksylowe. . Przykladem weglowodorowych kwasów karboksylowych podstawionych grupa chlorowcowa, nitrowa, hydroksylowa, aminowa, cyjanowa, tiocyjanowa i alkoksylowa jest kwas jedno-, dwu- i trójchlorooctowy, a- i 0-chloropropionowy, a- i 7-bromomaslowy, a- i 5-jodowalerianowy, mewalonowy, 2- i 4-chlorocykloheksano- karboksylowy, szikimowy, 2-nitro- 1-metylo-cyklobutanokarboksylowy, 1,2,3,4,5,6-szesciochlorofykloheksano- karboksylowy, 3-bromo- 2-metylocykloheksanokarboksylowy, 4- i 5-bromo- 2-metylocykloheksanokarboksylo- wy, 5- i 6-bromo- 2-metylocykloheksanokarboksylowy, 2,3-dwubromo- 2-metylocykloheksanokarboksylowy, 2,5-dwubromo-2-metylocykloheksanokarboksylowy, 4,5-dwubromo- 2-metylocykloheksanokarboksylowy, 5,6-dwubromo- 2-metylocykloheksanokarboksylowy, 3-bromo- 3-metylocykloheksanokarboksylowy, 6-bromo-3- metylocykloheksanokarboksylowy, 1,6-dwubromo- 3-metylocykloheksanokarboksylowy, 2-bromo- 4-metylocy- kloheksanokarboksylowy, 1,2-dwubromo-4-metylocykloheksanokarboksylowy, 3-bromo-2,2,3-trójmetylocyklo- pentanokarboksylowy, 1-bromo- 3,5-dwumetylocykloheksanokarboksylowy, homogentyzynowy, o-, m-i p-chlo- robenzoesowy, anyzowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, 0-rezorcylowy, galusowy, weratrowy, trójmetoksy- benzoesowy, trójmetoksycynamonowy, 4,4- dwuchlorobenzylinowy, o-, m- i p-nitrobenzoesowy, cyjanooctowy, 3,4- i 3,5-dwunitrobenzoesowy, 2,6,4-trójnitrobenzoesowy, tiocyjanooctowy, cyjanopropionowy, mlekowy, eto- ksymrówkowy (wodoroweglan etylu), butyloksymrówkowy, pentyloksymrówkowy, heksyloksymrówkowy, do- decyloksymrówkowy, heksadecyloksymrówkowy itp. Uzyte tu okreslenie „grupa zabezpieczajaca usuwalna przez wodorolize" oznacza grupe obojetna na acylowanie, lecz latwo usuwalna przez wodorolize. Takie grupy sa dobrze znane i nalezy do nich np. grupa trójfenylometylowa, dwufenylo(-p-metoksyfenylo)-metylowa, bis-(p-metoksyfenylo)-fenylometylowa, benzylowa lub p-nitrobenzylowa oraz hydrokarbyloksykarbonylowa. Przykladem tej ostatniej grupy jest grupa tertbutoksy- karbonylowa, grupy benzyloksykarbonylowa o wzorze 12, w którym W oznacza atom wodoru, grupe nitrowa, grupe metoksy, atom chloru lub bromu, np. takie jak grupa karbobenzoksy, p-nitrokarbobenzoksy, p-bromo- i p-chlorokarbobenzoksy, oraz grupe fenyloksykarbonylowa o wzorze 13, w którym W! oznacza atom wodoru, grupe allilowa albo alkilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, takie jak np. grupa fenyloksykarbonylowa, p-toliloksykarbonylowa, p-etylofenyloksykarbonylowa, p-allilofenyloksykarbonylowa itp.101 373 3 Okreslenie „nizszy alkil" stosuje sie w zwyklym sensie i oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do okolo 8 atomów wegla, np. metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa oraz ich odmiany izomeryczne. Uzyte tu okreslenie „hydroksyalkil" oznacza wyzej omówiona grupe alkilowa, w której atom wodoru zastapiono grupa hydroksylowa. Przykladem grupy hydroksyalkilowej sa grupy hydroksyalkilowe zawierajace od 1 do 6 atomów wegla, takie jak hydroksymetylowa, hydroksyetylowa, hydroksyheksylowa. Okreslenie „rodnik acylowy nizszego weglowodorowego kwasu karboksylowego- oznacza rodnik acylowy weglowodorowego kwasu karboksylowego jak zdefiniowano wyzej, zawierajacego od 1 do okolo 8 atomów wegla. Dla specjalistów widoczne jest, ze te ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, w których A lub B nie sa atomami wodoru, moga istniec zarówno w odmianie diasteromerycznej D, jak i w odmianie disteromerycznej L. Nalezy rozumiec, ze wyzej podany ogólny wzór 1 zawiera w sobie diastereomer D i L. W sposobie wedlug wynalazku przedstawionym na schemacie 1, laczy sie razem reagenty o wzorach 3, 4 i 5 i miesza, korzystajac z konwencjonalnej aparatury i techniki. Jak przedstawiono na powyzszym schemacie, wyjsciowy alkilo-N-acylo-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezo- ksy- a-tiolinkosaminid, to jest zwiazek wyjsciowy o konfiguracji 6(R), 7(R), przeksztalca sie podczas reakcji w odpowiednia pochodna 7(S)(tj. o konfiguracji 1-treo) w wyniku inwersji polozenia (7/R) w odmianie 6(R), 7(R). Reakcja przebiega zadawalajaco w szerokim przedziale temperatur, tj. w przedziale 25°-180°C. Korzystnie jest, gdy proces wedlug wynalazku prowadzony jest w temperaturze 60°-150°C, a zwlaszcza 80°-110°C. Stosunki reagentów o wzorach 3, 4 i 5 nie wplywaja znacznie na przebieg reakcji, ale wplywaja na wydajnosc produktu o wzorze 2. Uzyte proporcje moga byc stechiometryczne, tj. zasadniczo równomolowe. Optymalne wydajnosci uzyskuje sie przy stosowaniu nadmiaru czynnika kwasowego o wzorze 5, to jest stosujac przynajmniej 2 równowazniki molowe, a zwlaszcza 2 do 3 równowazników molowych. Zwiazek siarki o wzorze 4 korzystnie jest stosowac w nadmiarze w stosunku do wymagan stechiometrycznych, to jest w nadmiarze molowym, korzystnie w stosunku przynajmniej 2 równowazników molowych, a zwlaszcza 2—60 równowazników molo¬ wych. Korzystniejsze jest, gdy powyzsza reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. W sposobie wedlug wynalazku jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie rozpuszczalnik organiczny, który przynajmniej czesciowo roztwarza tiolinkosaminid o wzorze 3, przy czym rozpuszczalnik ten nie wchodzi w reakcje oraz nie wplywa w zaden sposób niekorzystnie na przebieg reakcji. Przykladem obojetnego rozpuszczalnika organicznego jest dioksan, czterochlorek wegla, chloroform, chlorek metylenu, benzen, toluen, n-heksan i tym podobne rozpuszczalniki organiczne. Jako rozpuszczalnik organiczny zaleca sie nadmiar zwiazku siarki o wzorze 4, tj. w stosunku wiekszym niz wymaga sie dla wyzej opisanej reakcji, pod warunkiem, ze wymieniony zwiazek siarki o wzorze 4 spelnia powyzsze kryteria dotyczace roztwarzania reagenta o wzorze 3 w temperaturze przeprowadzonego procesu. W ogólnosci, wyzej opisana reakcja zakonczona jest w czasie od okolo kwadransa do okolo 24 godzin w zaleznosci od natury grup Aci, A, B, D, X i Y we wzorach 2 i 3. Zakonczenie reakcji mozna stwierdzic analitycznie, np. przy pomocy chromatografii gazowej, chromatografii cienkowarstwowej, itp. która wskazuje na zanikanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 3 i pojawienie sie zadanego produktu o wzorze 2. Po zakonczeniu reakcji, zwiazki o wzorze 2 wydziela sie latwo z mieszaniny reakcyjnej w zwykly sposób. Np. nadmiar rozpuszczalnika i reagentów o wzorze 4 i 5 usuwa sie przez destylaqe, otrzymujac surowe zwiazki o wzorze 2 jako pozostalosc. Oczyszczone zwiazki o wzorze 2 oddziela sie od surowej pozostalosci w znany sposób, jak np. rozdzial przeciwpradowy, chromatografia, ekstrakcja rozpuszczalnikami i kolejna krystalizacja. Sposób wedlug wynalazku polega wiec na siarczkolizie 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosa- minidów z wykorzystaniem szczególnej klasy cyklicznych zwiazków siarki. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkty z bardzo wysokimi wydajnosciami, okolo dwa razy wyzszymi niz dla siarczkowanych produktów uzyskiwanych w sposobach opisanych w opisach patentowych Iranu nr nr 10395, 10407 i 10460. 7(S)-podstawione zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, po hydrolizie mozna przeprowadzic ilosciowo w siarczkowane produkty, które opisano w wymienionych opisach patentowych Iranu. Dlatego tez sposób wedlug wynalazku, dostarcza ekonomicznie korzystnej metody wytwarzania 7(S)-tiopodstawionych linkomycyn. Sposób wedlug wynalazku pozwala ponadto otrzymac zwiazki posrednie, uzyteczne do wytwarzania pewnej klasy nie znanych przedtem srodków antybakteryjnych, lub otrzymywanych uprzednio znanymi metodami zwiazków takich jak alkilo-N(L-2-pirolidynokarboksyacylo)-7-dezoksy- 7(S)- acetoksymetoksyalkilo- tio-a- linkosaminid oraz alkilo-N-(L-2-pirolidynokarboksyacyio)-7- dezoksy-7(S)-acetoksymetylotio) -alkilotio-a- tiolinkosaminid.101 373 Alkilo-N-karboksyacylo- 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy- a-tiolinkosaminidy ujawniono na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Aneryki nr 3671647 i 3702332 w opisach patentowych Iranu nr nr 10395 i 10460. Jednak wysilki nad uzyskaniem alkilo-N-(L-2-pirolidynokarboksyacylo)- 6,7-azyrydyno-6- dezamino-7-dezoksy- a-tiolinkosaminidów wedlug cytowanych sposobów dotychczas zawodzily, np. przy otrzymywaniu analogów N-karboksyacylowych przez N-acylowanie azyrydyny kwasem L-2-pirolidynokarbok dy¬ lowym, albo odpowiednim 1-alkilopodstawionym kwasem L-2-pirolidynokarboksylowym. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie alkilo- N-(l-karboksybenzoksy-4-alkilo)-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy- a-tiolin- kosaminidy, z których uzyskuje sie odpowiednie uzyteczne analogi l'-wodorowe i T-alkilowe. Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa uzytecznymi produktami posrednimi w syntezie chemicznej znanych analogów linkomycyny, które sa srodkami przeciwbakteryjnymi. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, X, D, n, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, a Act oznacza grupe karboksyacylowa lub rodnik acylowy o ogólnym wzorze 1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a G oznacza grupe zabezpieczajaca usuwalna przez wodorolize albo nizsza Ukilowa, wytwarza sie w reakcji alkilo-N-acylo-6,7-azyrydyno-6- dezamino-7-dezoksy- a-tiolinkosaminidu o wzorze 3 ze zwiazkiem siarki o ogól¬ nym wzorze 4, w którym A, B, X i n posiadaja wyzej podane znaczenia i z bezwodnym nizszym weglowodoro¬ wym kwasem karboksylowym o wzorze 5. Zwiazki o wzorze 2 sa uzytecznymi zwiazkami posrednimi. Po usunieciu grup acylowych (Aci, D lub Y,gdy Y oznacza grupe karboksyacylowa) przez hydrazynolize, np. przez hydrazynolize zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3179565, przeprowadza sie w zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym A, B, n, X i R4 maja wyzej podane znaczenia, które nastepnie mozna zacylowac przy azocie przy pomocy mieszanego bezwodnika kwasu trans-propylohigrynowego i weglanu monoizobutylu (otrzymanego przez reakge kwasu transpropylohigrynowego z chloromrówczanem izobutylu) sposobem podanym w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3380992, uzyskujac odpowiednia 7(S)-S-podstawiona linkomycyne. Te ostatnie zwiazki uzyteczne sa jako srodki przeciwbakteryjne, patrz np. opisy patentowe Iranu nr nr 10395 i 10460,jak wyzej. Wyjsciowe zwiazki kwasowe o wzorze 5, w postaci bezwodnej sa dobrze znane. W ogólnosci mozna je scharakteryzowac tym, ze posiadaja stala kwasowosc przynajmniej okolo Ka=l,7X10"5. Przykladem bezwodnych nizszych weglowodorowych kwasów karboksylowych o wzorze 5 sa suche nizsze kwasy alkanokar- boksylowe o 2 do 8 atomów wegla, takie jak kwas octowy, propionowy i oktanokarboksylowy, oraz kwasy arenokarboksylowe o 7 do 8 atomach wegla, takie jak kwas benzoesowy i toluilowy. Jako bezwodny weglowodo¬ rowy kwas karboksylowy zalecany jest kwas octowy lodowaty. Zwiazki siarki o wzorze 4 jak równiez sposób ich wytwarzania sa dobrze znane. Zwiazki o wzorze 4, w których A iB oznaczaja wodór, sa dobrze znane, np. 1,5-oksatiolan, 1,3-ditiolan, 1,3-oksatian i 1,3-ditian. Hydroksy-podstawiony ditian oraz hydroksyalkilo-podstawiony titiolan wytwarza sie latwo sposobem podanym przez EJ.Coreaya i wspólpracowników wAngewandte Chemie, Wydanie Miedzynarodowe (Anglia), 4, 1075 (1965). W ogólnosci sposób polega na reakcji odpowiedniego hydroksyalkanoditiolu z dwumetoksymetanem w obecnosci trójfluorku boru.Zatem, np. stosujac l,3-dwumerkaptc-2-propanol jako wyjsciowy hydroksyalkano- tiol, otrzymuje sie 5-hydroksy-1,3-ditian. Stosujac hydroksyalkanoditiol o wzorze 7, w którym pjest liczba calkowita 1—6, otrzymuje sie 4-hydro- ksyalkilo-1,3-ditian odpowiadajacy w ogólnosci wzorowi. 4. Przykladem takiego 4-hydroksyalkilo- 1,3-ditiolanu jest 4-hydroksymetylo-l,3-ditiolan, 4-(2-hydroksyetylo 1,3-ditiolan, 4-(l-metylo-l-hydroksyetylo 1,3-ditiolan, 4-(l,l- dwumetylo-2-hydroksyetylo)- 1,3-ditiolan, 4-(5-hydroksypentylo)-1,3-ditiolan oraz 4-(6-hydroksyheks- ylo)-l,3-ditiolan, przy czym otrzymuje sie je z odpowiednich hydroksyalkano-ditioli o wzorze 7. Przykladem hydroksyalkanoditiolu o wzorze 7 jest l,2-dwumerkapto-3-propanol, l,2-dwumerkapto-4-but# nol, l,2-dwumerkapto-3-metylo-4-butanol, l,2-dwumerkapto-5-pentanol, l,2-dwumerkapto-3,3-dwumetylo-4-bu tanol, l,2-dwumerkapto-6-heksanol, l,2-dwumerkapto-7-heptanol oraz l,2-dwumerkapto-8-oktanoL Hydroksypodstawione 1,3-oksatiany i hydroksyalkilo-podstawione 1,3-oksatiolany odpowiadajace w ogól¬ nosci wzorowi 4 wytwarza sie dogodnie przez kondensacje odpowiedniego tiolo-podstawionego alkanodiolu z formaldehydem (paraformaldehydem) w obecnosci katalizatora kwasowego, takiego jak stezony kwas chloro¬ wodorowy lub kwas p-toluenosulfonowy (sposób podany przez R.M. Robertsa i wspólpracowników, J.Org.Chem. 23 983 (1958). Stosujac jako tio-podstawione alkanodiole zwiazki o wzorze 8, w którym Q jest liczba calkowita do 1 do 7, otrzymuje sie odpowiednie 5-hydroksyalkilo-1,3-oksatiolany, takie jak 5-(2-hydroksyetylo)- 1,3-oksa- tiolan, 5-(3-hydroksypropylo)- 1,3-oksatiolan, 5-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- 1,3-oksatiolan, 5-(5-hydro- ksypentylo) 1,3-oksatiolan, 5-(6- hydroksyheksylo)- 1,3-oksatiolan, itp. Zwiazki o wzorze 13 sa dobrze znane, np. l-merkapto-2,4-butanodiol, l-merkapto-2,5-propanodiol, l-merkapto-3,3-dwumetylo-2,4-butanodiol, 1-merkap- to-2,7-heptanodiol, l-merkapto-2,8-oktanodiol, itp.101 373 5 Korzystnie jest, jesli odczynnik siarkowy o wzorze 4 stosowany do wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 2 jest mieszanina zasadniczo równych porcji 5-hydroksy-1,3-oksatianu i 5-hydroksynictylo- 1,3-oksatio- lanu. Wymieniona mieszanine uzyskuje sie przez kondensacje l-mcrkapto-2,3-propanodiolu z formaldehydem zgodnie z opisanym wyzej sposobem R.M.Robertsa i wspólpracowników. Uzycie mieszaniny 5-hydroksy-1,3-oksatianu i 5-hydroksy-metyto-l,3-oksatiolanu jako reagenta o wzorze 4 zaleca sie z uwagi na wysoka wydajnosc mieszaniny odpowiednich zwiazków o wzorze 2. Tak uzyskana mieszanina zwiazków o wzorze 2 jest w szczególnosci mieszanina odpowiedniego alkilo-N-acylo-2,3,4-trój-0-acy- lo-7-dezoksy-7(S(3*acetoksy- metoksy-2-hydroksymetylotioa-tioliiikosaminidu i aikilo-N-acyJo-2,3,4-0-acylo 7-dezoksy-7(S)-2-acetoksymetoksy- 3-hydroksymetylotio)- a-tiolinosaminidu. Poszczególne skladniki o wzorze 2 opisanej wyzej mieszaniny produktów mozna poddac hydrazynolizie stosujac konwencjonalna technike, taka jak np. procedure hydrazynolizy omówiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3671647, uzyskujac wydajnosci ilosciowe odpowiedniego alkilo-7(S)-(2,3-dwuhydroksypropylotio)- 7-dezoksy-a-tiolinkosa- minidu. Ten ostatni zwiazek jest uzytecznym produktem przejsciowym j rzy wytwarzaniu odpowiedniego chlorowodorku linkomycypy, przydatnego jako srodek antybakteryjny (opis patentowy Iranu nr 10395). Wyjsciowe zwiazki azyrydynowe o wzorze 3, w którym Acj oznacza w szczególnosci grupe karboksyacyIo¬ wa, sa zwiazkami dobrze znanymi, (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3671647 i 3702322 oraz Iranu nr nr 10395 i 1046Ó). Wyjsciowe zwiazki azyrydynowe o wzorze 3, w którym Aci oznacza w szczególnosci rodnik acylowy 4-alkilo-podstawionego kwasu 1-2-pirolidynokarboksylowego, to jest zwiazek o wzorze 9, w którym G, R5, R4, Ymaja wyzej podane znaczenia, a linia wezykowa laczaca R5 zreszta czasteczki wskazuje, ze grupa R5 moze byc albo w polozeniu cis (ponizej plaszczyzny pierscienia zawierajacego azot) albo w polozeniu trans (powyzej plaszczyzny pierscienia zawierajacego azot, natomiast linia wezykowa laczaca grupe metylowa i Hz atomem wegla w polozeniu 7 wskazuje, ze niektóre ze zwiazków istnieja w odmianach epimerycznyeh o konfiguracji zarówno 6(R), 7(R), jak i 6(R), 7(S), to jest posiadaja strukture przedstawiona ogólnymi wzorami 10 i 11, sa zwiazkami nowymi. Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Przyklad I. Metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)- (2-acetoksymetylotio)- etylotio-<*- tiolinkosaminid. Odpowiednie naczynie reakcyjne napelnia sie 5,0 gramami (1 równowaznik molowy) metylo-2,3,4-trój-0 acetylo-6(R),7(Racetyloazyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy- a-tiolinkosaminidu (przygotowanego zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie 19, czesc 19—A, opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3671647), 50 gramami 1,3-ditiolanu i 5,25 gramami (5,0 ml, 7 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie przez okolo 20 godzin na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze okolo 100°C. Po tym czasie mieszanine reakcyjna destyluje sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem 7 mm slupa rteci. Stala pozostalosc poddaje sie rozdzialowi miedzy wode i chlorek metylenu, po czym warstwe organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda. Przemyty roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, a nastepnie wysuszony material poddaje przeciwpradowemu rozdzialowi w ukladzie etanol-woda-octan etylu-cykloheksan (1:1:1:3) otrzy¬ mujac metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezota^ o - wartosci K = 0,98. Po rekrystalizacji z ukladu octan etylu-Skeilysolve B (zasadniczo n-heksan o temperaturze wrzenia 60-68°C, produkowany przez SkellysoWe Oil Co. Inc. (otrzymuje sie 5,83 gramów (83% teorii) produktu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 164-165°C, D25 = + 167° (C 0,97 CHC13). Analiza dla C22H35NO10S3( w procentach): obliczono: C46,38 H6,19 S 16,89 Ciezar molowy 569 znaleziono: C 46,07 H 6,18 N 2,29 S 16,85 ciezar molowy 569 (widmo masowe, M+). Analogicznie, postepujac jak wyzej, lecz zastepujac uzyty tu 1,3-ditiolan równymi ilosciami molowymi nastepujacych zwiazków siarki o wzorze 4 i 1,3-oksatian, 5-hydroksy-1,3-ditian, 4-hydroksymetylo-l,3-ditiolan i4-(6-hydroksyheksylol,3-ditiolan, otrzymuje sie odpowiednio metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezo- ksy-7(SH3-acetoksymetoksy -propylotio- <*- tiolinkosaminid, metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo- 7-dezoksy- 7(S (3-acetoksymetylotio-2-hydroksypropylotio)- a-tiolinkosaminid, mieszanine metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- acetylo-7-dezoksy-7(S)-(2-acetoksymetylot io- 3-hydroksy- propylotio) 2,3,4-trój-O- acetylo-7-dezoksy-7(S)-(3-acetoksymetylotio-l- hydroksypropylotio 2f«-triolinkosaminidu oraz mieszanine metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy -7(S(2-acetoksymetylotio-8-hydroksyoktylotio)-a- tiolinkosaminidu i metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo- 7-dezoksy-7(S)-(l -acetoksymetylotio-8-hydroksyokty- lo-2-tio)-a-tiolinkosaminidu. Powyzsze mieszaniny izomerów rozdzielaja sie latwo na skladniki, czesciowo sposobami konwencjonalnymi, takimi jak technika chromatograficzna, jesli rozdzielanie jest konieczne.6 101 373 Przyklad II. Metylo-N-acetylo-2,3,4-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)-( 3-acetoksymetylotio)- propylotio-a- tiolinkosaminid. W odpowiednim naczyniu reakcyjnym umieszcza sie 5,0 gramów (1 równowaznik molowy) metylo-2,3,4- trój-O-acetylo-ó(R), 7(R)-acetyloazyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidu (patrz wyzej) i 50 gramów 1,3-ditianu, po czym mieszanine ogrzewa sie az do stopienia. Z kolei do stopionej mieszaniny dodaje sie 5,25 gramów (5,0 ml, 7 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego, a nastepnie miesza sie ja przez okolo 20 godzin ogrzewajac na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze 100°C. Po tym czasie mieszanine pozostawia sie do schlodzenia, dodaje 75 ml metanolu i usuwa przez filtracje 24,5 gramów wytraconego krystalicznego ditianu. Przesacz odparowuje sie do sucha na wyparce obrotowej w temperaturze 40°C pod cisnieniem 7 mm slupa rteci. Sucha pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na zelu krzemionkowym (3 kg kolumna 10,5 X 72 cm) stosujac uklad octan etylu- Skellysolve-B, 1 :1 w celu usuniecia reszty nieprzereagowa- nego 1,3-ditianu (calkowita ilosc eluatu 9,5 litrów). Z kolei czynnik wymywajacy zamienia sie na octan etylu w celu przemycia kolumny. Chromatografia cienkowarstwowa koncowego eluatu wykazuje glówny material ze sladami domieszek o nizszym Rf. Rozdzial przeciwpradowy eluatu koncowego przy pomocy ukladu etanol-woda-octan etylu-cykloheksan (1:1:1: 3) daje metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)- (3-acetoksymetylotio)-propylotio-a-tio- linkosaminid o wartosci K = 1,29. Rekrystalizacja z ukladu octan etylu-Skellysolve-B (1 :1) daje 4,97 gramów (69% teorii) produktu w postaci bezbarwnych slupów o temperaturze topnienia 131,5—132,5°C, D25 = + 164° (C.0,94,CHC13). Analiza dla C2 3H3 7 NOi 0S3 (w procentach): Obliczono: C 47,32 H6,39 N 2,40 . S 16,48; ciezar molowy 583 znaleziono: C47,49 H6,40 N2,04 S 16,20 ciezar molowy 583 (widmo masowe M+). Przyklad III. Metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)-(2- acetoksymetoksy) -etylotio-a- linkosamid. W odpowiednim naczyniu umieszczono 5,0 gramów (1 równowaznik molowy) metylo-2,3,4-trój-0-acetylo- 6(R)-,7(R)-acetyloazyrydyno- 6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidu (patrz wyzej), 50 gramów 1,3-oksatiola- nu i 5,25 gramów (5,0 ml, 7 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego. Uzyskana mieszanine ogrzewa sie przez okolo 20 godzin na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze okolo 100°C. Po uplywie tego czasu mieszanine reakcyjna destyluje sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem 7 mm slupa rteci. Stala pozostalosc rozdziela sie miedzy wode i chlorek metylenu. Po oddzieleniu warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda. Przemyty roztwór suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Pozostalosc otrzymana z wysuszonego roztworu przez usuniecie rozpuszczalnika rozdziela sie przeciwpradowo w ukladzie etanol-woda-octan etylu-cykloheksan (1:1:1:2) otrzymujac metylo-N-r acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7( S)-(2-acetoksymetoksy) etylotio-a-tiolinkosaminid o wartosci K = 0,70. Przez krystalizacje z ukladu octan etylu-Skellysolve—B (1 : 1) otrzymuje sie 5,7 gramów (83% teorii) produktu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 148-149°C,2^ = + 158°(C. 1,01 ,CHC13). Analiza dla C2 2 H3 5 NOlxS2 (w procentach): obliczono: C47,72 H 6,37 N2,53 S 11,58 ciezar molowy 583 znaleziono: C47,91 H 6,50 N 2,40 S 11,37 ciezar molowy 553 (widmo masowe, M+). Przyklad IV. Metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7 (S( 3-acetoksymetoksy-2-hydroksy- propylo)- tio-a-tiolinkosaminid i metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)- (2-acetoksymetyoksy-3- hydroksypropylo)tio-a-tiolinkosaminid. Do 50 gramów mieszaniny 5-hydroksy-l,3-oksatianu i 5-hydroksymetylOrl,3-oksatiolanu otrzymanej we¬ dlug przepisu 1 (patrz wyzej) dodaje sie mieszajac 10,0 gramów metylo-2,3,4-trój-0-acetylo-6(R), 7(R)-acetyloazy rydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidu (patrz wyzej) i;5,25 gramów (5,0 ml, 3,5 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego. Otrzymany roztwór ogrzewa sie przez okolo 20 godzin na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze okolo 100°C. Z kolei material lotny usuwa sie przez destylacje w temperaturze 100°C pod cisnieniem ponizej 1 mm slupa rteci. Stala pozostalosc rozdziela sie miedzy wode i chlorek metylenu, a nastepnie wyciag z chlorku metylenu po przemyciu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Usuniecie rozpuszczalnika daje stala pozostalosc, która poddaje sie rozdzialowi przeciwpradowemu101373 7 w ukladzie etanol-woda-octan etylu-cykloheksan (1:1:1:0,5) otrzymujac 3,75 gramów (52% teorii) mieszani¬ ny metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)- (3-acetoksymetoksy)-2-hydroksypropylotio-a-tiolinko- saminidu imetylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy -7(S)-(2-acetoksymetoksy-3-hydroksypropylo) tiolinkosaniinidu o wartosci K = 1,14. Gdy zawarte materialy daja juz dobrze zdefiniowane piki, to chromatogra¬ fia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc 2 materialów zawartych w przyblizeniu w równych ilosciach. Przyklad V. Metylo-N-(l-karbobenzoksy-trans-4-propylo-L-prolilo)- 7-dezoksy-7 (S)-( 2-acetoksymeto- ksy)-etylotio-tiolinkosaminid. Do 5,0 gramów metylo-N-(l-karbobenzoksy-trans-4-propylo-L-prolilo)-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7- dezo- ksy-a-tiolinkosaminidu (przygotowanego jak w przykladzie I, patrz wyzej) dodaje sie 50 gramów 1,3-oksatiolanu i 4,2 gramy (4,0 ml, 7 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego. Otrzymany roztwór ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 100°C przez 20 godzin z mieszaniem magnetycznym. Po uplywie tego czasu chromatografia cienkowarstowa (zel krzemionkowy, uklad metanol-chlo- roform 1 :7) próbki mieszaniny reakcyjnej wykazuje brak wyjsciowego materialu tiolinkosaminidowego (Rf = 0,51) i pojawienie sie nowego produktu (Rf = 0,57). Otrzymana mieszanine reakcyjna chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (1200 gramów), kolumna o wymiarach 5,8 X 93 cm). Wymywanie prowadzi sie przy pomocy ukladu octan etylu Skellysolve B (3 :1) tak dlugo, az zbierze sie 1500 ml eluatu, po czym uklad zmienia sie na uklad octan etylu-Skellysolve B-metanol (3:1:0,2) zbierajac starannie frakcje po 50 ml. Polaczenie frakcji o numerach 261—340 i usuniecie rozpuszczalnika w standardowych warunkach daje 4,10 gramów (63% teorii) metylo-N-(l-karbobenzoksy-trans-4-propylo-l-prolilo)- 7-dezoksy-7(S)- (2-acetoksymeto- ksy)-etylotio-tio-linkosaminidu w postaci syropu. Strukture produktu potwierdza sie przy pomocy spektroskopii magnetycznego rezonansu jadrowego, która wykazuje charakterystyczne pasma dla podstawionego lancuchu bocznego, jak równiez przy pomocy spektroskopii w podczerwieni, która wykazuje pasma charakterystyczne przy 1740 cm"1 i 1660 cm"1. Przyklad VI. Do 3,75 gramów mieszaniny metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7(S)-(2-acetoksymetoksy-3- hydroksypropylo)tio<*-tiolinokosaminidu i metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- acetylo-7-dezoksy-7(S)-(3-acetoksyme- toksy-2- hydroksypropylo)-tio-a-tiolinkosaminidu otrzymanej w przykladzie IV (patrz wyzej) dodaje sie 100 gra¬ mów wodzianu hydrazyny. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie umiarkowanie przez okolo 22 godziny pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze 140° C. Po uplywie tego czasu nadmiar wodzianu hydrazyny oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc krystalizuje z 10 ml mieszaniny metanol-ace- tonitryl otrzymujac 2,21 gramów [100% teorii, 26% teorii w odniesieniu do wyjsciowego] metylo-N-acetylo- 2,3,4-trój-O- acetylo-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidu metylo-7-dezoksy-7(S)- (2,3- dwuhydroksypropylotio)-a-tiolinksaminidu u w postaci bezbarwnych slupów o temperaturze topnienia 158-159°C. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-tiolinkosaminidu o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, B oznacza atom wodoru lub grupe hydroksyalkilowa, njest liczba calkowita równa O, gdy B oznacza grupe hydroksyalkilowa i njest równe O lub 1, gdy B oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, gdy Act oznacza grupe acetylowa lub oznacza atom tlenu lub siarki gdy ACi oznacza rodnik acylowy o wzorze 1, w którym G oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe karbobenzoksylowa a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, D oznacza rodnik acetylowy, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa a Y oznacza grupe karboksyacylowa lub atom wodoru, znamienny tym, ze alkilo-N-acylo-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7- dezoksy-a-tiolinkosaminid o wzorze 3, w którym Aci, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem octowym oraz ze zwiazkiem siarki o wzorze 4, w którym X, A, B i n maja wyzej podane znaczenie.