CN101677951A - 三尖杉碱口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包括三尖杉碱和药学可接受的载体的口服剂型，所述载体选自蛋白质、碳水化合物和脂质，还提供了包括三尖杉碱和第二种活性剂的口服剂型，以及用这种口服制剂治疗受试者的方法。

Description

三尖杉碱口服剂型
技术领域
[0001]公开了包括三尖杉碱口服剂型的药物组合物和使用这种口服剂型来预防或治疗对三尖杉碱敏感的疾病、障碍、病况和综合征的给药方法。
背景技术
[0002]高三尖杉酯碱(HHT)是已经被用于治疗各种形式的癌症的一种三尖杉碱。在大多数情况下，HHT是静脉内或皮下给药的。包括患者依从性在内的与这种给药相关的困难是公知的。
发明内容
[0003]公开了包括治疗有效量的三尖杉碱和选自蛋白质、碳水化合物和脂质的载体的口服剂型。在口服剂型是液体或混悬液且包含单独的碳水化合物或仅包含碳水化合物和表面活性剂时，优选三尖杉碱内的胺被部分或完全质子化。所述口服剂型可以配制为溶液；混悬液；胶囊，包括硬壳胶囊和软壳胶囊；片剂，包括胃崩解的、可口服给药的、泡腾的和改进释放的片剂；颗粒；粉末；凝胶剂；可口服给药的薄膜；和本领域中已知的其它制剂。在一些实施方案中，口服剂型包括肠溶包衣。
[0004]在另一个实施方案中，所述口服剂型包括三尖杉碱、第二种活性剂、和可选的载体和/或赋形剂。所述第二种活性剂可以配制为与三尖杉碱分开的或与之组合的口服剂型。
[0005]在优选实施方案中，三尖杉碱包括高三尖杉酯碱(三尖杉碱4-甲基-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)丁二酸酯)。还已知高三尖杉酯碱的USAN命名为omacetaxine。在另外的优选实施方案中，所述三尖杉碱包括三尖杉碱类似物。
[0006]还公开了使用包含三尖杉碱的口服剂型治疗或预防三尖杉碱敏感性疾病的方法，所述疾病例如血管生成疾病。在所述疾病是疟疾时，优选口服剂型不是仅包含碳水化合物或仅包含碳水化合物和表面活性剂的液体或混悬液。在一个实施方案中，所述血管生成疾病是癌症。在另外的优选实施方案中，所述血管生成疾病是以微型肿瘤或微转移性癌细胞为特征的癌症。在另外的优选实施方案中，所述血管生成疾病是不同于癌症的血管生成疾病，例如炎性疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、和肺纤维化；糖尿病性视网膜病；或黄斑变性。
附图说明
[0007]图1显示三尖杉碱的一般化学结构。
[0008]图2显示高三尖杉酯碱的化学结构。
[0009]图3是对小鼠口服或皮下给药HHT时的HHT血浆浓度对时间的绘图。
具体实施方式
[0010]如本文中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文明确地限定不是这样。例如，描述“活性剂”时包括单独的活性剂以及组合形式的两种或更多种不同的活性剂。应该理解，本文的教导不限于本文中公开的特定的剂型、载体等，并因此可以变化。
一般定义
[0011]如本文中使用的，以下术语具有以下含义：
[0012]药物或药理学活性剂的术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒性的但是足以提供期望的效果的药物或活性剂的量。在本公开的口服剂型中，组合物中的一种活性成分的“有效量”是在用于与组合物的另一种活性剂组合使用时提供预期效果的该活性剂的量。“有效”的量随受试者而不同，取决于个体的年龄和一般状况、特定的一种或多种活性剂、并且在任何单独的情况中的适合的“有效”的量可以由本领域技术人员使用常规的实验来确定。
[0013]短语“药学可接受的”是指在医学判断的范围内适合用于人类而不引起不期望的生物学效应(例如，异常毒性、刺激性、过敏反应等)的部分或化合物。
[0014]短语“口服剂型”是指通过其中给药三尖杉碱(任选地与一种或多种另外的药物一起)的口腔对受试者给药的任何药物组合物。示例性的口服剂型包括片剂、胶囊、薄膜、粉末、小药囊、颗粒、溶液、固体、混悬液和本领域中已知的其它制剂。口服剂型可以是一、二、三、四、五或六个单元。在口服剂型具有多单元时，所有的单元被包含在单独的包装中(例如，瓶子或包装的其它形式例如泡罩包装)。在口服剂型是单个单元时，其可以是或者可以不是单独包装。在优选实施方案中，口服剂型是一个、两个或三个单元。在特别优选的实施方案中，所述口服剂型是一个单元。
[0015]如本文中使用的术语“单元”是指包括所述口服剂型的要被摄食的离散对象的个数。在一些实施方案中，口服剂型包含在一个胶囊内的三尖杉碱。这是单个单元，而与胶囊内部是否包括活性成分的多个离散颗粒无关。例如，在一些实施方案中，口服剂型包括三尖杉碱和包含在一个胶囊内的任选的第二种药物。这仍是单个单元。在一些实施方案中，口服剂型包括在一个胶囊中的三尖杉碱和在第二个胶囊中的第二种药物。这也是两单元口服剂型，例如两个胶囊或片剂，并且这种单元包含在单独的包装中。因此，术语“单元”是指患者摄食的对象，而不是指该对象的内部组分。
[0016]短语“活性成分”、“治疗剂”、“活性的”、或“活性剂”是指可以有效用于治疗目标障碍、疾病或病况的化学实体。
[0017]术语“基材”是指口服剂型中的药学可接受的颗粒材料，例如小珠、粒子、颗粒、团粒等。
[0018]本文中使用的术语“基本上不含”是指组合物不含该物质或包含对于组合物预定的任何已知目的而言低于治疗有效量的该物质。
[0019]本文中使用的术语“基本上所有”是指其中选自组合物的至少90％、至少93％、至少95％、至少98％、和至少99％的成员中的一个成员具有所描述特性的组合物。例如，如果组合物中的“基本上所有”的酸抑制剂被肠溶衣包衣，则组合物中的至少90％、或至少93％、或至少95％、或至少98％、或至少99％的酸抑制剂分子被包含在肠溶包衣中。
I.三尖杉碱
[0020]术语“三尖杉碱”是指从三尖杉科(CephalotaxUSfortuneiHook)[[citation？]]和其它相关物种(例如粗榧(CepholotaxUSsinensis Li)[[citation？]]、海南粗榧(C.hainanensis)和台湾三尖杉(C.wilsoniana)，包括蓖子三尖杉(C.oliveri mast)[[citation？]]和日本粗榧(C.harringtonia)(Powell，R.G.，(1972)J.Pharm Sci，61(8)：1227-1230))的皮、茎、叶和种子提取的生物碱。
[0021]如本文中使用的，术语三尖杉碱包括该化学家族的所有成员，包括东方万年青(Chinese evergreen)、三尖杉(CephalotaxUSfortunei)及其类似物的生物碱衍生物。三尖杉碱家族由图1中所述的化学结构来定义。
[0022]不限于图1中所述的结构，三尖杉碱类似物进一步定义为具有R1和R2的取代基或取代基团。R1和/或R2的实例包括酯，包括三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、脱氧三尖形酯碱、乙酰三尖杉碱等。表I列举了一些这种类似物的R1和R2的结构。R1和R2取代典型地用于改善生物活性、药学特征例如生物利用度或稳定性、或降低毒性。在一个实施方案中，R1和/或R2包括烷基取代基(例如，甲基、乙基、丙基等)。在另一个实施方案中，R1和/或R2包括酯(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基等)。然而，在本发明的范围内，R1和R2不限于上述的实例。
表I
Figure A20088001745600091
[0023]三尖杉碱的具体实例是高三尖杉酯碱，为三尖杉碱的4-甲基-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)丁二酸酯。其化学结构在图2中阐述。
II.三尖杉碱敏感性疾病、障碍、病况和综合征
[0024]有许多疾病、障碍、病况和综合征对三尖杉碱类敏感。这些疾病包括血管生成疾病和各种形式的白血病，包括白血病前期综合征。
A.血管生成疾病
[0025]在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱的口服剂型对患有血管生成疾病的宿主口服给药。三尖杉碱以足以抑制血管生成的量给药，从而抑制血管生成和血管生成疾病的进展。
[0026]血管生成定义为新血管的形成和分化。其已经与许多疾病和病况相关，特别是与癌症、炎症、和某些视网膜障碍相关。血管生成疾病包括但不限于实体瘤、糖尿病性视网膜病、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、和肺纤维化)、黄斑变性、血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、不连接性骨折(nonunionfractures)、狼疮和其它结缔组织紊乱、奥韦综合征、粥样硬化斑块、银屑病、角膜移植新血管化、脓性肉芽肿、晶体后纤维增生症、硬皮病、肉芽发生、血管瘤、沙眼、血友病性关节、和血管粘连。
[0027]血管生成是形成新血管的过程，其对于包括生殖、发育、和创伤修复在内的正常身体活动来说是必不可少的。尽管该过程尚未得到完全了解，但是认为其涉及调节内皮细胞(毛细血管的主要细胞)生长的分子的复杂的相互作用。在正常情况下，这些分子似乎是长时间保持微脉管系统处于静止状态(即，没有毛细血管生长的状态)，可以持续数周或者有时候持续数十年。在必要时(例如在创伤修复期间)，同样的这些细胞可以在5天时间内经历快速的增殖和更新(Folkman，J.和Shing，Y.；J.Biol.Chem.，267(16)，10931-10934；和Folkman，J.和Klagsbrun，M.Science，235，442-447(1987)。
[0028]尽管血管生成在正常情况下是高度受调节的过程，但是许多疾病(表征为血管生成疾病)是由持续的不受调节的血管生成所驱动的。除非另有说明，不受调节的血管生成可以直接引起特定的疾病，或者加重已有的病理状况。例如，眼睛新血管化已经被牵连为致盲的最常见原因，并且控制大约20种眼睛疾病。在某些已有病况下，例如关节炎，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中，在视网膜中形成的新的毛细血管侵入玻璃体，出血，并致盲。实体瘤的生长和转移也依赖于血管生成(Folkman，J.，(1986)Cancer Research，46，467-473；Folkman，J.，(1989)J.National Cancer Institute，82，4-6，二者都被明确地并入本文作为参考)。已经表明，例如，增大超过2mm的肿瘤必须获得自己的血液供应，并通过诱导新的毛细血管生长来实现。一旦这些血管嵌入肿瘤，它们为肿瘤转移到不同位置(例如，肝脏、肺或骨)提供途径(Weidner，N.等人，(1991)The NewEngland Journal of Medicine，324(1)，1-8)。
[0029]在本发明的一个实施方案中，血管生成疾病是不同于实体瘤的疾病。在本发明的另一个实施方案中，血管生成疾病是实体瘤。
[0030]肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。实体瘤需要氧和营养素来存活和生长。没有血液供应，潜在的肿瘤或者死亡或者保持休眠状态。这些潜在的肿瘤可以是例如微型肿瘤或微转移癌细胞。“微型肿瘤”保持为稳定的细胞群，其中死亡的细胞被新的细胞所代替。微型肿瘤可以代表例如没有其它实体瘤的宿主中的实体瘤的起始。微型肿瘤还可以代表在微型肿瘤已经转移、已经被除去或根除的实体瘤之后存在于宿主中的肿瘤细胞。这些病况可以在癌性肿瘤症状缓解的宿主中发生。微转移性癌细胞是指尚未血管化而形成实体瘤的癌细胞。
[0031]微型肿瘤在被血管化之后变为迅速生长的肿瘤，并且可以在血管化的2周中最大为其原始体积的16,000倍。没有血液供应，则不会生长(Folkman，J.(1974)Tumor Angiogenesis，Adv.Cancer Res.19：331 358；Ausprunk，D.H.和Folkman，J.(1977)Migration andProliferation of Endothelial Cells in Preformed and NewlyFormed Blood Vessels During Tumor Angiogenesis，Microvasc.Res.14：53 65，二者都被明确地并入本文作为参考)。
[0032]除了为肿瘤提供营养素和氧气之外，血管生成允许实体肿瘤转移。新的血管提供了能够使细胞从实体瘤迁移到宿主的其它位置的途径，导致形成继发瘤。
[0033]因此，通过抑制血管生成，微型肿瘤的血管化被最小化，并且转移和瘤生长的进展得到抑制或阻止。
[0034]在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱对患有微型肿瘤的宿主给药。所述三尖杉碱以足以抑制血管生成并从而抑制微型肿瘤生长和转移的量给药。微型肿瘤可以代表以瘤生长为特征的疾病的早期发病。微型肿瘤可以是已经建立的实体瘤的转移的结果。
[0035]以过度的血管生长为特征的另一种疾病是糖尿病性视网膜病。最新的研究表明了响应于慢性高血糖症的眼睛中的肾素-血管紧张素系统(RAS)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的致病作用(Wilkinson-Berka J.L.等人，(2001)The Interaction Between theRenin-Angiotensin System and Vascular Endothelial GrowthFactor in the Pathogenesis of Retinal Neovascularization inDiabetes，J Vasc Res.，38(6)：527-35)。
[0036]在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱的口服剂型对患有糖尿病性视网膜病或处于罹患糖尿病性视网膜病危险之中的糖尿病宿主给药。三尖杉碱以足以抑制血管生成从而延缓糖尿病性视网膜病的进展的量给药。
[0037]血管生成已经与慢性炎性疾病有牵连，包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、和肺纤维化(Walsh，D.A.和Pearson′C.I.(2001)，Angiogenesis in the Pathogenesis of InflammatoryJoint and Lung Diseases，Arthritis Res.，(3)：147-153；Storgardl，C.M.等人，(1999)，Decreased Angiogenesis and Arthritic Diseasein Rabbits Treated with an vβ3 Antagonist，J Clin Invest，3(1)：47-54，每个文献都被明确地并入本文作为参考)。
[0038]在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱的口服剂型对患有炎性疾病的宿主给药。三尖杉碱以足以抑制血管生成从而延缓炎性疾病进展的量给药。在本发明的优选实施方案中，所述炎性疾病是类风湿性关节炎。在另一个优选实施方案中，所述炎性疾病是骨关节炎。在另一个优选实施方案中，所述炎性疾病是哮喘。在另一个优选实施方案中，所述炎性疾病是肺纤维化。
[0039]在本发明的另一个实施方案中，将三尖杉碱作为预防性处理对宿主给药。“预防性处理”是指对宿主给予三尖杉碱以预防血管生成疾病的发病或进展。在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱的口服剂型对宿主给药用于预防瘤生长或转移或以瘤生长或转移为特征的疾病的发病。这种处理在例如表现出瘤生长(例如癌性肿瘤)但是现在症状缓解的宿主中可能是需要的。
[0040]在另一个优选实施方案中，将三尖杉碱对宿主给药，以便预防不同于癌性肿瘤生长的血管生成疾病发病或进展。在一个实施方案中，将三尖杉碱对处于表现出炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、或肺纤维化)的危险之中的宿主给药。
[0041]在另一个优选实施方案中，将三尖杉碱作为预防性处理对患有糖尿病、或处于发展为糖尿病的危险之中的宿主给药，以便预防或抑制糖尿病性视网膜病的发病。在另一个优选实施方案中，将三尖杉碱作为预防性处理对处于表现出黄斑变性的危险之中的宿主(例如老年人)给药，以便预防或抑制黄斑变性的发病。
[0042]对于上述预防性处理，将三尖杉碱以足以抑制血管生成疾病的发病或进展的量给药。
[0043]在本发明的一个实施方案中，将三尖杉碱口服剂型以0.05-5.0mg/m2的范围对宿主给药。在优选实施方案中，将三尖杉碱以0.1-3.0mg/m2的范围对宿主给药。在另一个优选实施方案中，将三尖杉碱以0.1-1.0mg/m2的范围对宿主给药。
[0044]根据用于抑制血管生成或用于抑制血管生成疾病的发病或进展的需要，三尖杉碱可以以每两周、每周、每天、每天两次、或更频繁地给药。
B.白血病
[0045]三尖杉碱的口服剂型还可以用于治疗白血病和白血病前期(pre-leukemia)病况。可以用三尖杉碱口服给药治疗的白血病包括慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)。
[0046]另外，可以通过将包括三尖杉碱的口服剂型对患有白血病前期综合征如骨髓增生异常综合征的患者给药来使用三尖杉碱预防白血病。
[0047]三尖杉碱口服剂型优选以0.05-5.0mg/m2的范围对宿主给药。在优选实施方案中，将三尖杉碱以0.1-3.0mg/m2的范围对宿主给药。在另一个优选实施方案中，将三尖杉碱以0.1-1.0mg/m2的范围对宿主给药。
[0048]根据用于治疗白血病或用于抑制白血病的发病或进展的需要，三尖杉碱可以以每两周、每周、每天、每天两次、或更频繁地给药。
III.第二种活性成分
[0049]可以将三尖杉碱口服剂型与其它活性化合物一起给药。所述第二种活性化合物可以通过口腔、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、眼睛(眼部)、肺(经鼻或经颊吸入)给药，或经鼻给药，但是对于任何给定情况的最适合给药途径取决于要治疗的病况的性质和严重程度和活性成分的性质。它们可以方便地作为单元剂型存在并且可以通过药剂学领域中的任何公知方法来制备。在口服给药时，这种第二活性成分可以配制为与三尖杉碱为同一单元剂型，或者作为本文中讨论的单独的单元剂型。
[0050]可以与三尖杉碱组合物联合给药的活性化合物的实例包括但不限于其它抗血管生成药例如酪氨酸激酶抑制剂、血管抑素、VEGF抑制剂例如
Figure A20088001745600141
(贝伐单抗)、内皮他丁、考布他汀、2-甲氧基-雌二醇、沙利度胺、紫杉烷类、抗代谢药例如甲氨蝶呤、皮质类固醇、秋水仙碱和类似物、针对血管生成靶标的抗体、干扰素、糖尿病调节剂例如胰岛素和胰岛素生长因子抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗关节炎药。
[0051]在一些实施方案中，口服剂型包括NSAID。具有NSAID活性的适合的化合物包括但不限于非选择性COX抑制剂、选择性COX-2抑制剂、选择性COX-1抑制剂、和COX-LOX抑制剂、以及其药学可接受的盐、异构体、对映体、溶剂合物、水合物、多晶型晶体形式(包括无定形、共晶体)、衍生物、前体药物。
[0052]示例性的NSAIDs包括但不限于塞来昔布(CelebrexTM)；罗非昔布(VioxxTM)、依托昔布(ArcoxiaTM)、美洛昔康(MobicTM)、伐地考昔、双氯芬酸(VoltarenTM、CataflamTM)、依托度酸(LodineTM)、舒林酸(ClinoriTM)、阿司匹林、阿氯芬酸、芬氯酸、二氟尼柳(DolobidTM)、贝诺酯、磷柳酸、水杨酸(包括阿司匹林、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙、和水杨酸钠)；布洛芬(Motrin)、酮洛芬、卡洛芬、芬布芬、氟比洛芬、奥沙普秦、舒洛芬、噻洛芬酸、非诺洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、氟芬那酸、甲灭酸、甲氯灭酸、尼氟灭酸、双水杨酯、rolmerin、芬替酸、噻氯咪索、羟布宗、保泰松、阿扎丙宗、非普拉宗、舒多昔康、伊索昔康、替诺昔康、吡罗昔康(FeldeneTM)、吲哚美辛(IndocinTM)、萘丁美酮(RelafenTM)、萘普生(NaprosynTM)、托美丁、鲁米昔布、帕瑞考昔、Licofelone(ML3000)，包括其药学可接受的盐、异构体、对映体、衍生物、前体药物、晶体多晶型物、无定形变体、共晶体、溶剂合物、水合物、及它们的组合。
[0053]活性成分可以在三尖杉碱组合物给药之前、期间或之后对所述宿主给药。在本发明的一个实施方案中，在给药之前将所述活性成分与三尖杉碱混合并对宿主给予混合物。在另一个实施方案中，将活性成分和三尖杉碱分开但是同时对宿主给药。在另一个实施方案中，所述活性成分在三尖杉碱之前给药。在优选实施方案中，所述第二活性成分在三尖杉碱之前、且在该活性成分仍系统性存在于宿主体内时给药。在另一个实施方案中，所述活性成分在三尖杉碱之后给药。在优选实施方案中，所述活性成分在三尖杉碱之后、且在三尖杉碱仍系统地存在于宿主体内时给药。
IV.口服剂型
[0054]本公开提供了口服剂型及其用途。在一个实施方案中，所述口服剂型包括三尖杉碱和药学可接受的载体。所述口服剂型可以还包括一种或多种赋形剂或稀释剂。在许多情况中，与不含载体的口服剂型相比，该载体可提高三尖杉碱口服剂型的生物利用度。
A.药学可接受的载体
[0055]药学可接受的载体选自蛋白质、碳水化合物、脂质及其组合物。可以在适当的稀释剂中将三尖杉碱与载体合并，以形成溶液或混悬液。这种液体制剂可以是粘性的或非粘性的，取决于量和所用的载体。优选液体制剂每毫升包含0.1-5mg的三尖杉碱，更优选每毫升包含1-3mg的三尖杉碱。
[0056]所述液体制剂可以直接使用，或者可以另外配制为适当的胶囊或凝胶胶囊。或者，所述液体制剂可以通过本领域技术人员已知的方法转化为固体。这种固体剂型可以作为粉末使用，或者配制为颗粒、胶囊、片剂、或薄膜，其任一种都可以制成定时释放制剂。
[0057]或者，可以将固体三尖杉碱与固体载体合并，作为粉末使用或配制为颗粒、胶囊、片剂、或薄膜，其任一种都可以制成定时释放制剂。
(i)蛋白质
[0058]可以将任何药学可接受的蛋白质用作载体。特别优选的蛋白质包括乳蛋白质类，例如酪蛋白、酪蛋白酸钠、乳清、低乳糖乳清(reduced lactose whey)、乳清蛋白浓缩物、明胶、大豆蛋白(经过分离的)、琼脂、褐藻蛋白、红藻蛋白、面包酵母提取物，和白蛋白类，例如牛血清白蛋白或人血清白蛋白。对于非粘性液体制剂，其浓度为约1mg/ml-100mg/ml；对于粘性液体制剂，其浓度为约10mg/ml-1000mg/ml。对于固体剂型，蛋白质的量为约10mg/mg三尖杉碱-300mg/mg三尖杉碱，更优选为约20mg/mg三尖杉碱-200mg/mg三尖杉碱。
(ii)碳水化合物
[0059]可以将任何药学可接受的碳水化合物用作载体。特别优选的碳水化合物包括纤维素类，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、醋酸纤维素和乙基纤维素；淀粉类，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、酸改性的淀粉、预胶化淀粉、和非改性淀粉；藻酸盐类，例如藻酸铵、海藻酸钠、和藻酸钙；谷蛋白类，例如玉米谷蛋白和小麦谷蛋白，树胶类，例如阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、印度胶、瓜尔豆胶、刺梧桐胶(苹婆胶)、和树胶(黄蓍胶)；不溶解的葡糖异构酶的酶制备物；糖类，例如玉米糖、转化糖、玉米糖浆、高果糖谷物糖浆、和葡糖酸钠。对于非粘性液体制剂，其浓度为约1mg/ml-100mg/ml；对于粘性液体制剂，其浓度为约10mg/ml-1000mg/ml。对于固体剂型，碳水化合物的量为约10mg/mg三尖杉碱-300mg/mg三尖杉碱，更优选为约20mg/mg三尖杉碱-200mg/mg三尖杉碱。
(iii)脂质
[0060]可以将任何药学可接受的脂质用作载体。特别优选的脂质包括生育酚类，例如α生育酚乙酸酯；油酸；油类，例如椰子油(精制的)、大豆油(氢化的)和菜籽油；棕榈酸铝；硫代二丙酸二月桂酯；酶改性的卵磷脂、硬脂酸钙、酶改性的脂肪、甘油棕榈酸硬脂酸酯；卵磷脂；甘油单酯和甘油二酯，甘油和蜡类例如蜂蜡(黄色和白色)、小烛树蜡和巴西棕榈蜡和植物油。对于非粘性液体制剂，其浓度为约1mg/ml-100mg/ml；对于粘性液体制剂，其浓度为约10mg/ml-100mg/ml。对于固体剂型，脂质的量为约10mg/mg三尖杉碱-300mg/mg三尖杉碱，更优选为约20mg/mg三尖杉碱-200mg/mg三尖杉碱。
(iv)载体组合
[0061]可以将蛋白质、碳水化合物和脂质载体的两种或更多种与三尖杉碱组合以形成口服剂型。这种组合可以包括两种或更多种不同的蛋白质、碳水化合物或脂质，或选自蛋白质、碳水化合物或脂质的两种或更多种载体的组合。
B.赋形剂
[0062]包括三尖杉碱和载体的口服剂型还可以包括药学可接受的赋形剂，其中有一些也可以落入上述载体的分类中。如果赋形剂是蛋白质、碳水化合物或脂质且提高生物利用度，则这种赋形剂被认为是上述的载体。
[0063]赋形剂尤其包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、乳化剂、湿润剂、缓冲剂、增塑剂、稀释剂、包衣例如肠溶衣、颜料或着色剂、流动活性剂、助流剂、包底衣材料。常见的粘合剂尤其包括淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素和PVP(例如聚维酮K 29-32)。填充剂尤其包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇和磷酸氢钙。润滑剂尤其包括聚乙二醇(例如PEG6000)、蓖麻油、氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和滑石粉。用于控制口服制剂溶出和分散的崩解剂尤其包括改性淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮或交联羧甲纤维素钠。乳化剂和润湿剂包括各种表面活性剂(离子型和非离子型和天然或合成来源)，例如，磷脂、聚山梨酯、卵磷脂、聚氧丙烯、聚乙二醇、吐温、普郎尼克和十二烷基硫酸钠。例如，药用级糖可以用于奥美拉唑烷基或颗粒剂的核芯；磷酸氢二钠作为缓冲剂和稀释剂；碳酸钙作为碱性物质和用于包底衣的隔离剂或粉末；十二烷基硫酸钠作为表面活性剂；羟丙甲纤维素作为粘结剂或包衣；甲基丙烯酸共聚物作为肠溶包衣；邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂；滑石粉作为润滑剂/助流剂；二氧化钛作为颜料或着色剂；淀粉作为崩解剂或核芯；胶体二氧化硅作为流动活性剂或助流剂。
[0064]除了上述的可接受的赋形剂之外，可以在本发明的口服剂型中包括各种添加剂。这些添加剂包括但不限于药学可接受的调味剂、甜味剂、稳定剂、防腐剂、抗微生物剂、流动助剂、着色剂、抗氧化剂、湿润剂、表面活性剂、乳化剂、外流抑制剂和本领域技术人员已知的其它赋形剂。
[0065]当存在时，甜味剂或调味剂优选基于口服剂型总重量为约0.1-约80重量％的量。适合的甜味剂或调味剂为本领域中公知的。示例性的甜味剂包括但不限于葡萄糖、聚葡萄糖、甘露醇、糖精、山梨醇、蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛K、或木糖醇。
[0066]口服剂型任选地包含药学可接受的着色剂、水溶性染料或颜料。典型的着色剂尤其包括合成的铁氧化物，例如，FD&C红和FD&C蓝。口服剂型任选地包含药学可接受的遮光剂，包括但不限于滑石粉。
[0067]在本文中公开了各种口服剂型，对于本领域技术人员来说是显而易见的。代表性的制剂技术尤其在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(2006)和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Kibbe，A.H.ed.，Washington DC，American PharmaceuticalAssociation(2000)中讨论，各自被全文并入本文作为参考，或者在Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，Lieberman，Herbert A.，Lachman，Leon等人，eds.，Marcel Dekker Inc.(1998)中讨论。本发明的示例性口服剂型包括固体、片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、混悬液、薄膜和本领域中已知的其它制剂。每种口服剂型可以任选地包括肠溶包衣。口服剂型可以作为单个单元或作为多单元提供。口服剂型可以提供在包、瓶子、泡罩、药囊、和其它类型的容器中，并在适当的情况下伴随有干燥剂以提供防潮。口服剂型还可以存在于提供计量剂量的装置中。
[0068]在特定的实施方案中，口服剂型包括约0.1mg-5mg的三尖杉碱。在另一个示例性实施方案中，口服剂型包括约1mg-3mg的三尖杉碱。在另一个示例性实施方案中，口服剂型是胶囊或片剂。
[0069]联合药物组合物是本领域中已知的，参见例如美国专利US 6,926,907、US 6,599,529、US 6,365,184、US 6,869,615、US 6,184,220、US 6,284,269，US 6,682,747、US 6,613,354和US 6,740,340。可以将三尖杉碱、载体、第二活性成分和可选的赋形剂压缩为片剂。在一些实施方案中，所述片剂可以包括一种或多种肠溶包衣。具有口服剂型、联合药物和/或肠溶包衣的各种片剂制剂是本领域中已知的，参见例如美国专利US 6,613,354和US 6,740,340。
(i)颗粒
[0070]在一些实施方案中，本文中所述的口服剂型中的一种或多种活性成分位于颗粒、丸剂或小珠上和/或嵌入在颗粒、丸剂或小珠内部。这些颗粒可以包含选定百分比的一种或多种活性成分，其质量上的余量由无活性成分构成。这些无活性成分的实例包括但不限于糖、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、甲基丙烯酸共聚物、纤维素酸性邻苯二甲酸酯、羟甲基丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。
[0071]构成颗粒重量的活性成分的重量百分比称为药物加载水平。对于口服剂型的活性成分而言，药物加载水平是平均值。一些颗粒可以不含或者包含很少的活性成分，而其它颗粒可以包含比所述百分比更大量的活性成分。对于期望物理尺寸较小的口服剂型而言，需要提高药物加载水平。更高的药物加载水平允许口服剂型的物理尺寸减小。
[0072]在另一个示例性实施方案中，三尖杉碱和载体存在于颗粒中和/或存在于颗粒上。在又一个示例性实施方案中，三尖杉碱和载体存在于颗粒中或颗粒上，且颗粒具有肠溶包衣。在示例性实施方案中，本文中所述的口服剂型中的颗粒中和/或颗粒上的三尖杉碱的药物加载水平为约1％-约50％。在另一个示例性实施方案中，三尖杉碱的药物加载水平为约5％-约25％。在又一个示例性实施方案中，三尖杉碱的药物加载水平为约6％-约15％。在又一个示例性实施方案中，三尖杉碱的药物加载水平为约7％-约13％。在又一个示例性实施方案中，三尖杉碱的药物加载水平为约8％-约12％。
(ii)肠溶包衣
[0073]在一些实施方案中，本文中所述口服剂型的一种或多种活性成分被肠溶包衣。在其它实施方案中，本文中所述口服剂型的一个或多个单元被肠溶包衣。在另一个示例性实施方案中，基本上所有的三尖杉碱和载体被肠溶包衣。通常，肠溶材料是在酸性环境(例如，胃中)不溶解的，但是溶解于近中性的环境，例如小肠。由于肠溶性能，包衣材料可以在基本上未溶解的情况下通过胃，并且可以在肠道的下段部分中释放。在一些实施方案中，肠溶包衣在5-7.5的pH溶解。
[0074]在一些实施方案中，口服剂型包括在被并入到口服剂型中之前就被肠溶包衣的颗粒。在使用第二种活性成分的一些实施方案中，三尖杉碱被肠溶包衣，第二种活性成分也被肠溶包衣。在其它实施方案中，三尖杉碱被肠溶包衣，而第二种活性成分没有肠溶包衣。在其它实施方案中，肠溶包衣既覆盖三尖杉碱和所述第二种活性成分二者，又覆盖口服剂型的任何其它成分(例如载体和任选的赋形剂)。在一些实施方案中，三尖杉碱为肠溶包衣的多颗粒单元形式，而第二种活性成分为颗粒形式或者为改进释放配制的单元的形式例如为肠溶包衣覆层的单元或用控制释放层覆层的单元。多颗粒单元的实例是丸剂、颗粒、或小珠。
[0075]各种肠溶包衣材料为本领域中已知的，许多是市售的。在本发明中使用的示例性肠溶衣可以是本领域技术人员已知的任何肠溶包衣材料，参见例如美国专利US 6,855,702和US 6,605,300。肠溶包衣材料通常包括具有肠溶性能的聚合物。适合的非限制性实例包括甲基丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素-邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、或这些组分的混合物、或其它适合的肠溶材料。
[0076]在一些实施方案中，使用标准包衣技术来施加肠溶包衣层。肠溶包衣使用本领域中已知的多种方法来施加，例如喷雾或层压。参见例如美国专利US 4,287,221和US 6,605,300。肠溶包衣的厚度是基于包衣材料的性质和期望的口服剂型从成分中的释放的滞后时间或延迟来设计的。可以使用适合的包衣技术将肠溶包衣施用于口服剂型的外表面，或施用于包衣。肠溶包衣成层材料可以分散或溶解于水或用于包衣的适合的有机溶剂中。
[0077]在一些实施方案中，肠溶包衣包含有效量的药学可接受的增塑剂，以获得期望的机械性质，例如肠溶包衣层的挠性。这种增塑剂例如但不限于三醋汀、柠檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯或其它增塑剂。增塑剂的量对于特殊情况时进行优化。优选增塑剂的量高于肠溶包衣聚合物的10重量％，优选15-50重量％，更优选20-50重量％。还可以在肠溶包衣层中包含添加剂例如分散剂、着色剂、颜料、抗粘着剂。可以添加其它化合物来提高膜厚度或不透明度，以及用于减少酸性胃液扩散到药物剂型中。
[0078]如本领域技术人员所理解的，可以为肠溶包衣的口服剂型施用外包衣层，例如作为保护层、调味剂等。适合的外包衣层材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。还可以在外包衣层中包含添加剂例如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘剂和抗静电剂，诸如例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。
(iii)胶囊
[0079]在示例性实施方案中，本文中所述的口服剂型可以作为可口服给药的胶囊提供，例如，硬胶囊或软胶囊，或者本领域中已知的其它胶囊化剂型例如HPMC胶囊。所述胶囊壁可以包括通常用于制药工业的任何多种材料，包括例如但不限于明胶、角叉菜胶、聚糖(例如，琼脂、羟丙甲基纤维素、羟基乙基纤维素、果胶、淀粉等或其混合物)。适合的硬胶囊由Capsugel提供。适合的HPMC胶囊由Shinogi提供。
[0080]可口服给药的胶囊可以包括三尖杉碱或三尖杉碱类似物以及可选的第二种活性成分的基材(substrates)、混悬液、或水溶液。例如，硬胶囊可以填充三尖杉碱或三尖杉碱类似物在基于蜡和/或脂质的制剂中的粉末、温热的溶液或混悬液，其在冷却到室温时在胶囊中固化。软胶囊可以填充三尖杉碱或三尖杉碱类似物和可选的第二种活性成分在油和/或脂质和/或溶剂例如PEG或丙二醇中的溶液或混悬液。
[0081]可以将三尖杉碱或三尖杉碱类似物和可选的第二种活性成分干法混合并填充到胶囊中。胶囊可以包括增塑剂，例如甘油、三醋汀、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸酯、和邻苯二甲酸酯，以便在期望时赋予形式和挠性。
[0082]在一些实施方案中，可口服给药的胶囊包括肠溶包衣。在一些实施方案中，包含三尖杉碱或三尖杉碱类似物和任选的第二种活性成分的基材(例如，颗粒)在被装入胶囊之前进行肠溶包衣。在一些实施方案中，三尖杉碱或三尖杉碱类似物为肠溶包衣的多颗粒形式，而第二种活性成分为颗粒形式或者为改进释放配制的单元的形式，例如肠溶包衣覆层的单元或用控制释放层覆层的单元。
[0083]在特定的实施方案种，所述胶囊包括约0.1-5mg、优选约0.5-2mg的三尖杉碱。
(iv)常规的片剂
[0084]本文中所述的口服剂型可以是常规的压片形式。参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。在示例性实施方案种，可以将三尖杉碱和载体彼此密切混合并压片为常规的片剂。在使用第二种活性成分的那些实施方案中，可以将三尖杉碱和第二种活性成分彼此密切混合并压制为常规的片剂。
[0085]压片的剂型可以包括肠溶包衣的三尖杉碱和第二种活性成分，而第二种活性成分任选地构成压制片的活性成分的其余部分。
[0086]或者，可以将三尖杉碱和第二种活性成分彼此密切混合并压片为常规的片剂，并将整个片剂肠溶包衣。在这种结构中，片剂包含所需量的三尖杉碱和第二种活性成分，以及适当的赋形剂，并且任选地包含帮助溶解的试剂、润滑剂、填充剂等。这里，可以将整个片剂肠溶包衣。
(v)多层片
[0087]另一种适合的剂型是多层片。在多层片中，可以将第一种组分压缩为一个层，而第二种组分随后作为多层片的第二层添加。任选地，可以在添加第二层之前或在添加肠溶包衣之前添加一个或多个亚包衣层或屏障包衣。
[0088]在特定的实施方案中，多层片包括一个包含三尖杉碱的部分，任选地与适当的赋形剂、帮助溶解的试剂、润滑剂、填充剂等组合。片剂的第二部分包括第二种活性成分，任选地与其它赋形剂、增溶剂、润滑剂、填充剂等组合。在一些实施方案中，三尖杉碱或第二种活性成分可以被肠溶包衣。或者，可以将多层片的一个层、或整个片剂肠溶包衣。
[0089]在一些实施方案中，多层片包括处于片剂核芯的三尖杉碱，而由第二活性成分覆盖所述核芯。在一些实施方案中，第二种活性成分处于片剂核芯中，而由三尖杉碱覆盖所述核芯。在一些实施方案中，三尖杉碱可以是肠溶包衣的颗粒。或者，在一些实施方案中，多层片包括处于片剂核芯中的第二种活性成分，而由三尖杉碱覆盖所述核芯，并且整个片剂被肠溶包衣。
(vi)控制释放
[0090]在一些实施方案中，本文中所述的口服剂型使用一种或多种控制释放剂提供一种或多种活性成分的控制释放。多种控释药物组合物是本领域中已知的，参见例如，美国专利US 6,861,072和US6,905,708。术语“控制释放”是指一种或多种活性成分以预先选择的或期望的速率释放。这种速率取决于应用而变化。合乎需要的速率包括快速或立即释放特征以及延迟释放、持续释放、或连续释放。释放模式的组合，特别地考虑了例如在活性成分的最初释放之后进行更低水平的持续释放。
(vii)泡腾剂
[0091]另外，活性剂可以被包括在泡腾剂型中。可以使用一种或多种泡腾剂作为崩解剂和/或用于增强本发明组合物的感官特性。在存在于本发明组合物中用于促进剂型崩解时，优选一种或多种泡腾剂以组合物重量的约30％-约75％、优选约45％-约70％、例如约60％的总量存在。
[0092]在一些实施方案中，以低于有效促进剂型崩解的量存在于剂型中的泡腾剂提供活性成分在含水介质中的改善的分散性。不束缚于理论，在胃肠道中，泡腾剂可以有效加速一种或多种活性成分从剂型分散，从而进一步增强吸收和治疗作用的快速起效。在存在于本发明的剂型中用于促进胃肠道内分散而不是增强崩解时，优选泡腾剂以组合物重量的约1％-约20％、更优选约2.5％-约15％、进一步优选约5％-约10％的量存在。
[0093]泡腾剂是包括一种或多种化合物的试剂，所述一种或多种化合物共同或分别起作用，在与水接触时放出气体。放出的气体通常是氧气或二氧化碳。优选泡腾剂包括在水的存在下反应产生二氧化碳气体的酸和碱。优选地，所述碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，而酸包括脂肪族羧酸。
[0094]可以用于本发明泡腾剂的组分的适合的碱的非限制性实例包括碳酸盐(例如，碳酸钙)、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)、倍半碳酸盐、及其混合物。
[0095]可以用于本发明泡腾剂的组分的适合的酸的非限制性实例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、这些酸的酸酐、这些酸的酸性盐、及其混合物。
[0096]片剂的其它组分可以包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
(viii)可口服给药的片剂
[0097]可以使用可口服给药的片剂作为单独的单元，或作为多单元口服剂型或作为多单元口服剂型的一部分。在示例性实施方案中，可口服给药的片剂的单个单元可以包括抗血小板药、和酸抑制剂，参见例如美国专利6,723,348、6,692,771、6,365,182、6,221,392、6,899,899、和7,008,640。在一些实施方案中，所述可口服给药的片剂包括三尖杉碱和任选的载体。还可以使用药学可接受的赋形剂，包括但不限于表面活性剂和用于改善溶解或吸收的试剂例如碳酸氢钠。
(ix)可咀嚼片剂
[0098]在示例性实施方案中，本文中所述的口服剂型可以是可咀嚼的片剂。可咀嚼片剂通常在制剂中包含大量的具有令人愉快的味道的物质，例如甘露醇，并且是本领域中已知的，参见例如美国专利US 7,014,862和US 7,008,640。在特定的实施方案中，可咀嚼片剂包括三尖杉碱和任选的载体。所述可咀嚼片剂还可以包括一种或多种赋形剂。
(x)可口服给药的薄膜
[0099]在示例性实施方案中，本文中所述的口服剂型可以是可口服给药的薄膜的形式。特别地考虑了薄膜中活性成分的量取决于薄膜的类型、厚度和薄膜的表面面积。
[00100]考虑了本文中所述的可口服给药的薄膜可以包括单个膜层或多个膜层。例如，可能期望形成包括三尖杉碱的可口服给药的薄膜或多层薄膜，所述多层薄膜包括包含三尖杉碱和任选的载体和/或赋形剂的第一薄膜和可以在所述第一薄膜上成层的包括第二活性成分的第二薄膜。一种或多种所述薄膜可以赋予制剂改进的释放特征。
[00101]在一些实施方案中，所述可口服给药的薄膜包括三尖杉碱和第二种活性成分。
[00102]可口服给药的薄膜及生产这种薄膜的方法是本领域中公知的。参见例如：美国专利4,136,145、4,713,243、5,166,233、5,700,478、5,800,832，5,948,430、6,419,903，6,177,096、6,284,264、6,596,298、6,656,493、6,709,671、6,824,829、6,923,981；和美国专利申请公布：US2001/0046511、US2001/0022964、US2002/0131990、US2003/0107149、US2004/0151756，US2004/0241242、US2004/0247649、US2004/0258896、US2005/0184427、US2005/0196358、US2005/0075432和US2005/0037055。
[00103]所述可口服给药的薄膜可以如例如美国专利6,709,671中所述制备。将多元醇、表面活性剂、增塑剂、和除水溶性聚合物或水可分散性聚合物之外的可能的其它成分溶解于与它们相容的充分量的溶剂中。相容的溶剂的实例包括水、醇或其混合物。在形成透明溶液之后，可以在搅拌下和必要时在加热下缓慢添加水可分散的聚合物或水可分散的聚合物的混合物，直到形成澄清的和均质的溶液，随后加入单独的三尖杉碱或其与载体、赋形剂和/或第二种活性成分和调味剂的组合。将溶液涂布在适合的载体材料上并干燥，以形成薄膜。
[00104]在一些实施方案中，所述可口服给药的薄膜可以如美国专利申请2005/0184427中所述制备。简而言之，可以将所需组分合并，以形成多组分基质，包括聚合物、水、和三尖杉碱和任选的载体、赋形剂和/或所需的第二种活性成分，并通过本领域中已知的任何方法将所述组合形成为薄片或薄膜，例如通过对多组分基质进行挤出、涂覆、延展、浇铸或拉伸。如果期望多层的薄膜，可以通过将组分的超过一种的组合共同挤出来形成，所述组合的各组分可以相同或不同。还可以通过将各组分的组合涂布、延展、或浇铸在已经形成的薄膜层上来形成多层薄膜。
[00105]如上所述，可以将三尖杉碱和任选的第二种活性成分与成膜溶液混合，以形成期望的可口服给药的薄膜。活性成分可以以不溶性固体粒子的形式一起和/或作为可溶性活性成分均匀地分散在成膜溶液中。在一些实施方案中，向成膜溶液添加包含三尖杉碱和任选的第二种活性成分的颗粒。
[00106]在一些实施方案中，可以将三尖杉碱以颗粒形式与包含第二种活性成分的肠溶包衣的颗粒一起添加到成膜聚合物溶液中。在一些实施方案中，可以将第二种活性成分以颗粒形式与包含三尖杉碱的肠溶包衣的颗粒一起添加到成膜聚合物溶液中。
[00107]在一些实施方案中，可以将三尖杉碱和任选的第二种活性成分以液体形式并入在成膜混合物中，例如作为溶液或混悬液而不是薄膜包衣的固体颗粒。
[00108]可口服给药的薄膜通常包括一种或多种聚合物以及需要的填充剂。成膜聚合物为本领域中公知的。参见例如美国专利申请11/092217。通常，聚合物可以是水溶性的、水不溶性的、水可膨胀的或其组合。在一些实施方案中，聚合物可以包括纤维素或纤维素衍生物。适合的水溶性聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉、海藻酸钠、聚乙二醇、阿拉伯胶、金合欢胶、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物、淀粉、及其组合。适合的水不溶性聚合物的非限制性实例包括醋酸纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。
[00109]在可口服给药的薄膜中的肠溶包衣的活性成分的浓度应该适合于治疗利益而不会在口中引起不良感觉，例如沙砾感。在可口服给药的薄膜中的肠溶包衣的三尖杉碱和任选的第二种活性成分的量取决于活性剂的类型，并且通常是约0.01-约20％，到高达30％(w/w)，并且在需要时该量可以更高，以实现期望的效果。
[00110]在一些实施方案中，可口服给药的薄膜使用一种或多种控制释放剂提供一种或多种活性成分的控制释放。在一些实施方案中，通过提供合并有随时间从薄膜释放的一种或多种活性成分的基本上水不溶性的薄膜来实现控制释放。在一些实施方案中，可以使用各种不同的水溶性或水不溶性聚合物，并且任选地在组合中包含生物可降解的聚合物。
[00111]在一些实施方案中，用于本发明的一种或多种活性成分可以以控释剂型并入到薄膜中。例如，活性成分可以用聚合物例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯包衣。
[00112]可以将另外的组分并入到包含三尖杉碱的薄膜中，所述另外的组分包括但不限于着色剂、调味剂、香料、嗽口水组分、防腐剂、甜味剂、维生素、抗氧化剂、及其组合。另外的组分可以包括但不限于用于使混合物内的各组分区分开来的表面活性剂和增塑剂；多元醇；和热固性凝胶剂例如果胶、角叉菜胶、和明胶，它们可以帮助保持组分的分散。可以添加柠檬酸或其它适合的试剂来刺激唾液产生和促进薄膜在口腔中的快速溶解、和/或为肠溶包衣的质子泵抑制剂提供酸性的环境。
[00113]在一些实施方案中，溶解的薄膜可以粘附于口腔，从而释放口服剂型的活性成分。在一些实施方案中，溶解的薄膜可以粘附于口腔，从而在口腔中局部释放一些活性成分。
[00114]任选地，所述可口服给药的薄膜制剂可以包含增塑剂、表面活性剂、着色剂、甜味剂、调味剂、增味剂、和/或通常用于改进意欲应用于口腔的制剂的味道的其它赋形剂的组合。
[00115]本文中提供的可口服给药的薄膜可以容纳大宽围量的活性成分。如本领域技术人员所理解的，并入在薄膜中的活性成分的量部分取决于薄膜的类型、聚合物、薄膜面积、和薄膜的厚度。在一些实施方案中，活性成分的量占薄膜的约0.01-约50％(w/w)，但是如果需要该量还可以更高，以实现预期的效果。
(xi)作为分开的单元的活性成分
[00116]在一些实施方案中，包装可以包括治疗有效量的三尖杉碱的单元以及治疗有效量的第二种活性剂的单独(分开)的单元。在一些实施方案中，口服剂型可以在包装中提供，其中在相同口服剂型或包装或容器中，一种或多种三尖杉碱和第二种活性成分被提供在分开的单元中，用于共同给药。适当地，三尖杉碱和第二种活性成分各自的单元可以是片剂、胶囊、薄膜、粉末、颗粒、溶液、固体、混悬液、和/或其它可接受的口服剂型。例如，一个单元可以包含三尖杉碱但不含第二种活性成分，而包装中的另一个单元可以包含第二种活性成分而不含三尖杉碱。这些组合可以提供在例如收缩包装在一起的包装例如试剂盒、泡罩包装、小包或瓶子中，其中各组分的一个以上的剂型被提供在用于共同给药的同一分配单元中。
[00117]在一些实施方案中，提供了试剂盒，其中泡罩包装的一个或多个片包括三尖杉碱剂型，并且泡罩包装的一个或多个片包括第二种活性成分的剂型。在一些实施方案中，所述试剂盒包括泡罩包装的多个片，其中每个片包括至少一个包括一个或多个三尖杉碱剂型的泡罩包装和至少一个包括第二种活性成分的剂型的泡罩包装。对于三尖杉碱和第二种活性成分各自的剂型选自片剂、胶囊、薄膜、粉末、颗粒、溶液、固体、混悬液、和/或其它可接受的口服剂型。
[00118]所述口服剂型可以包装在密封的、气密的和防潮的包装中，以保护活性成分免于暴露于环境和免于由于与环境相互作用而引起氧化、水解、挥发。包装的口服剂型可以包含典型地用于处方治疗的药物的足量供应。取决于特定治疗的不同，可以将一系列的单元剂量(例如3-90天的量)根据处方的方案和治疗包装在一起。
[00119]通过本文中提供的口服剂型可以实现多种利益。例如，可以在没有水的情况下给药可口服给药的片剂、咀嚼片、和口服薄膜条制剂。不需要水的这些给药方法还特别适合于流动的群体。本文中提供的口服剂型对于吞咽药物有困难的受试者特别具有吸引力，例如儿童、老人、以及在兽医学实践中。例如，包括片剂和薄膜在内的被置于舌下区域的剂型适合于非肠溶包衣的酸抑制剂，因为舌下剂型的吸收通常是快速的且避免了首过代谢。
[00120]另外，本文中提供的口服剂型提供精确的剂量。例如，在口服薄膜条制剂中，剂量可以通过薄膜的尺寸和原始聚合物/水或聚合物/溶剂组合中的活性成分浓度来确定。
V.用法
[00121]本文中提供了预防或治疗受试者的对三尖杉碱敏感的疾病或综合征的方法，包括口服给予作为单独单元的或作为多单元的治疗有效量的三尖杉碱。
[00122]还公开了预防或治疗受试者的对三尖杉碱敏感的疾病或综合征的方法，包括口服给予作为单独单元的或作为多单元的治疗有效量的三尖杉碱，以及共同给予第二种活性成分。
[00123]术语“共同给药”是指将一种或多种三尖杉碱和任选的第二种活性成分大约同时或接近连续地给药，使得它们的效果大约同时或基本上重叠地发生。尽管不限定特定的时间，共同给药可以在60、30、15、10、5、或1分钟或更短的时间内。
[00124]本文中提供了抑制在其它方面不需要这种治疗的受试者的对三尖杉碱敏感的疾病或综合征的方法，包括口服给予包括治疗有效量的三尖杉碱和任选的第二种活性成分的口服剂型。
[00125]本文中所述的口服制剂和方法可以对需要治疗的任何受试者给予，包括但不限于人，包括患者；陪伴动物，包括但不限于狗、猫、雪貂、和禽类；作为食物来源的动物，包括但不限于牛、猪、和羊；和动物园动物，例如猴子和其它灵长类动物，以及其它类似的动物物种。
[00126]在另一个实施方案中，本发明提供预防或降低对三尖杉碱敏感的疾病、障碍或综合征的严重程度、持续时间、和/或症状的方法，包括对患者口服给予单独的三尖杉碱口服剂型或三尖杉碱与第二种活性成分组合的口服剂型。
[00127]在另一个实施方案中，本发明提供预防或降低对三尖杉碱敏感的疾病、障碍或综合征的严重程度、持续时间、和/或症状的方法，包括对患者口服共同给予三尖杉碱或三尖杉碱类似物与第二种活性成分的口服剂型。
[00128]已经提供了前述的对本发明的具体实施方案的说明，用于例证和描述的目的。它们并非意在彻底的或用于将本发明限制于所公开的明确的形式，根据上述教导，可能存在显而易见的许多变体和变化。选择和描述的实施方案是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使得本领域技术人员能够最好地利用本发明和各实施方案以及考虑到的适合于特定的应用的各种变体。本发明的范围由权利要求及其等价物限定。
[00129]本说明书中引用的所有专利、专利申请、出版物、和参考文献都被明确地并入本文作为参考，如同每个单独的出版物或专利申请被明确地和分别地表明被并入本文作为参考一样。
实施例
[00130]可以在考虑到以下实施例的情况下进一步理解本发明教导的各个方面，不应将以下实施例以任何方式看作是对本发明教导的范围的限制。
实施例1
[00131]为了评价开发高三尖杉酯碱的口服制剂的可能性，在小鼠中进行了药代动力学研究。将高三尖杉酯碱以2个剂量口服或皮下途径给予雄性的CD-1小鼠。在单次给药之后，从尾静脉收集血液并分析高三尖杉酯碱含量。通过Murigenics(Berkeley，CA)进行动物剂量给药，并通过PHARMout(Sunnyvale，CA)进行血浆分析。与皮下递送相比，取决于给予的剂量，在口服递送之后的高三尖杉酯碱的生物利用度是76-77％。这个生物利用度被认为是非常好的。
[00132]高三尖杉酯碱由Stragen for ChemGenexPharmaceuticals生产。将5mg冻干的高三尖杉酯碱在玻璃小瓶中提供，其在室温下是稳定的。媒介物是随试验试剂一起提供的在分开的小瓶中的0.9％氯化钠。使用27只雄性CD-1小鼠，8-10周龄(CharlesRiver Laboratories)来进行这项研究。使用24只小鼠进行剂量给药，3只小鼠作为空白对照。
[00133]在研究当天，向5mg小瓶添加5ml盐水，制成1mg/mlHHT的储备溶液。为每只小鼠给药的量以体重为基础，使用4ml/kg的剂量体积。剂量给药根据表1进行。
表1
组别 动物数 试验品   剂量水平(mg/kg) 途径
  1   6   HHT   0.41   p.o.
  2   6   HHT   0.41   s.c.
  3   6   HHT   1.6   p.o.
  4   6   HHT   1.6   s.c.
[00134]对试验受试动物给药一次。酶阻断剂在两个分开的管(A&B)中提供。在临收集血液之前，将A和B的各20μL等分到小管中(得到40μL的酶抑制剂)。
[00135]在0时间点从3只空白小鼠收集血液。将每只动物的大约50μL全血(每个时间点n＝3只小鼠)收集到肝素化的毛细管中。将肝素化的血液转移到包含40μL酶抑制剂的管中。为样品清楚地标注PK时间点和组别。在离心之前将血液储存在冰上。每个剂量处理6只小鼠，但是将每个时间点的3只小鼠的血液合并，使得每个小鼠在每隔一个时间点被收集血液。在给予高三尖杉酯碱之后的以下时间点进行收集：0、15分钟、30分钟、2小时、4小时、和8小时。在T＝0从空白小鼠收集三个样品。每个剂量收集5个样品，对应于给予高三尖杉酯碱之后的以下时间点：15分钟、30分钟、2小时、4小时、和8小时。每个给药途径试验2个剂量，试验了两种给药途径，因此，总共从接受治疗的小鼠收集20个样品。将血浆管离心以制备血浆，冷冻到-80℃并在干冰上运输到PHARMout以进行生物学分析。在最后的血液收集时间之后观察所有的动物7天。
[00136]从得自供应商的时间开始每天两次(在早晨和晚上)观察动物的死亡和发病，直到按计划在最后的血液收集之后的7天处死。在剂量给药之前，将每只动物从其笼中取出，观察健康欠佳和异常行为的征兆。在给药之前将所有的动物称重。另外，在给药之后的大约10-20分钟观察每只动物的不良事件，例如抽搐或死亡。在实验期间没有观察到死亡率或发病征兆。
[00137]没有记录到意外的处死或死亡。在完成抽血之后第7天通过CO2处死动物。
[00138]通过PHARMout分析血浆样品的HHT含量，结果列在表2中，并表示在图3中并在表3中进行总结。使用WINNONLIN NCA模型分析这些数据。与皮下给药相比，在410μg/kg的低剂量，口服给药使得在血浆中检测到76％的药物。类似地，相对于皮下剂量，1600μg/kg的高口服剂量得到77％的口服生物利用度。对于410和1600μg/kg口服剂量而言，口服剂量的Cmax分别为4和30ng/mL。与此相比，皮下给药得到20和54ng/mL的Cmax剂量。较低的Cmax可以产生较少的毒性，这表明三尖杉碱的口服制剂可以具有优于皮下制剂的安全性优点。另外，口服剂量的Tmax和T1/2高于皮下剂量，表明与皮下剂量给药相比，口服给药可以在更长的时间内达到治疗药物水平。这些结果强烈地提示，开发高三尖杉酯碱的口服剂型不仅能够改善患者的便利性和依从性，而且可以改善治疗结果和减少毒性。
表2小鼠肝素钠血浆样品中的HHT的浓度(ng/mL)
  组别   时间点(分钟)   浓度(ng/mL)
  对照    -   BQL
  1   15   3.54
  1   30   3.59
  1   60   3.85
  1   120   4.29
  1   240   1.81
  1   480   1.65
  2   15   20.4
  2   30   11.2
  2   60   6.20
  2   120   3.59
  2   240   2.44
  2   480   BQL
  3   15   6.58
  3   30   8.87
  3   60   29.9
  3   120   9.18
  3   240   5.52
  3   480   4.19
  4   15   54.4
  4   30   15.4
  4   60   35.3
  4   120   6.38
  4   240   7.72
  4   480   3.10
BQL：低于量化极限(1.00ng/mL)
表3 HHT药代动力学——PO对SC
途径   剂量ug/kg   剂量mg/m2   Cmaxng/mL Tmax   t-1/2   AUCng/mL*min   BApo/sc％ 评价
  po   410   1.2   4   120   297   1217   76％   非常好的BA
  sc   410   1.2   20   15   215   1599
  po   1600   4.8   30   60   341   3966   77％   非常好的BA
  sc   1600   4.8   54   15   306   5087
实施例2
[00139]为C3H小鼠腹侧皮下接种2×105辐射诱发纤维肉瘤细胞(RIF-1)，以产生实验肿瘤。在肿瘤达到～100mm3时，口服(PO)或腹膜内(IP)给予试验试剂(100μL)。每个处理组使用4只小鼠。使用游标卡尺每周测量肿瘤3次，并根据下式计算肿瘤体积(V)：
V = π 6 × D 1 × D 2 × D 3
[00140]其中D1-3是指以毫米(mm)计的垂直直径。肿瘤体积四倍化时间被定义为接受治疗的和未经治疗的肿瘤生长到其最初处理体积的四倍(4x)所需的时间(天数)。肿瘤生长延迟比例(T/C)被定义为接受治疗的肿瘤(T)与未经治疗的对照肿瘤(C)的4x生长时间的比例。
递送系统
  粘性的   非粘性的
  蛋白质类   蛋白质类
  PDV1：10％明胶   PDV2：牛血清白蛋白
  脂质类   盐水类
  LDV1：部分氢化的植物油   SDV1：盐水
  LDV2：硬脂醇
  碳水化合物类
  CDV1：蜂蜜
  CDV2：羟丙基纤维素
  组合
  LDV1：PDV1(1∶1)
[00141]表4示出了用非粘性高三尖杉酯碱口服制剂治疗RIF-1肿瘤的结果。表4中的结果表明，在口服给药之后，在蛋白质递送媒介物PDV2中的HHT效力优于在盐水递送媒介物SDV1中的HHT效力。
表4
处理 肿瘤数 途径   剂量(mg/kg)   达到4x的天数(平均值±SE) T/C 中值 延迟
  未经治疗的   8   --   --   7.1±0.5   0.0   6.8   0.00
  HHT-SDV1   8   IP   4   7.5±0.2   1.1   7.5   0.69
  HHT-SDV1   8   PO   4   8.1±0.4   1.1   7.6   0.74
  HHT-PDV2   8   PO   4   8.9±0.5   1.3   8.6   1.71
[00142]表5示出了用粘性的高三尖杉酯碱口服制剂治疗RIF-1肿瘤的结果。表5中的结果表明，在粘性的蛋白质递送媒介物PDV1中的HHT效力优于在粘性的脂质和碳水化合物递送媒介物二者中的HHT效力。在CDV2中的HHT的重复给药增强了抗肿瘤效力。
表5
处理 肿瘤数 途径   剂量(mg/kg)   达到4x的天数(平均值±SE) T/C 中值 延迟
  未经治疗的   8   --   --   7.1±0.5   0.0   6.8   0.00
  HHT-PDV1   8   PO   4   9.2±0.7   1.3   9.4   2.57
  HHT-LDV1   8   PO   4   8.6±0.4   1.2   8.7   1.81
  HHT-LDV2   8   PO   4   8.0±0.3   1.1   8.1   1.27
  HHT-CDV1   8   PO   4   7.9±0.3   1.1   7.9   1.01
  HHT-CDV2   8   PO   4   7.7±0.3   1.1   7.8   0.92
  HHT-CDV3   8   PO   4   7.8±0.5   1.1   7.5   0.63
  HHT-CDV2   8   PO   4x3*   9.9±0.4   1.4   9.8   2.95
*制剂在第0、1和2天给予
[00143]表6示出了用组合的蛋白质和脂质递送媒介物治疗RIF-1肿瘤的结果。将脂质和蛋白质递送媒介物组合没有降低其单独系统自身的效力。
表6
处理 肿瘤数 途径 剂量(mg/kg)   达到4x的天数(平均值±SE) T/C 中值 延迟
  未经治疗的   8   --   --   5.4±0.3   0.0   5.2   0.00
  HHT-SDV1   8   PO   4   6.3±0.2   1.2   6.3   1.02
  HHT-LDV1   8   PO   4   7.1±1.0   1.3   6.2   0.95
  HHT-PDV1   7/8   PO   4   6.4±0.3   1.2   6.1   0.88
  HHT-LDV1：PDV1(1∶1)   8   PO   4   7.2±0.9   1.3   6.2   0.94
[00144]在盐水递送媒介物中递送的高三尖杉酯碱在对RIF-1肿瘤模型口服给药和IP(腹膜内)给药之后表现出相似的效力。使用蛋白质和脂质观察到口服递送之后的效力改善。利用蛋白质类赋形剂(不论是粘性的或是非粘性的)开发高三尖杉酯碱的口服制剂改善了口服给药的高三尖杉酯碱的效力。
[00145]应该理解，本文中所述的实施例和实施方案只是用于说明性的目的，并且根据其教导，本领域技术人员可以想到各种变体或变化，并被包括在本申请的精神实质和范围内以及权利要求的范围内。本文中引用的所有出版物、专利、和专利申请都被全文并入本文作为参考用于所有目的。

Claims (20)

1.口服剂型，包括治疗有效量的三尖杉碱和药学可接受的载体，所述载体选自蛋白质、碳水化合物、脂质或其组合，条件是，当所述载体是碳水化合物时，所述三尖杉碱的氮被质子化。
2.权利要求1的口服剂型，其中所述蛋白质选自酪蛋白酸钠、明胶、酪蛋白、大豆蛋白(分离的)、琼脂、褐藻蛋白、红藻蛋白、乳清、低乳糖乳清、乳清蛋白浓缩物、面包酵母提取物和白蛋白。
3.权利要求1的口服剂型，其中所述碳水化合物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡糖酸钠、羧甲基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、醋酸纤维素、乙基纤维素、淀粉(酸改性的)、淀粉(预胶化的)、淀粉(未改性的)、藻酸铵、藻酸钙、玉米谷蛋白、小麦谷蛋白、阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、印度胶、瓜尔豆胶、刺梧桐胶(苹婆胶)、树胶(黄蓍胶)、不溶解的葡糖异构酶的酶制备物、海藻酸钠、玉米糖、转化糖、玉米糖浆、高果糖谷物糖浆、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。
4.权利要求7的口服剂型，其中所述脂质选自甘油、生育酚类、α生育酚乙酸酯、椰子油(精制的)、油酸、大豆油(氢化的)、棕榈酸铝、硫代二丙酸二月桂酯、酶改性的卵磷脂、硬脂酸钙、酶改性的脂肪、甘油棕榈酸硬脂酸酯、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、菜籽油、α生育酚类、蜂蜡(黄色和白色)、小烛树蜡、巴西棕榈蜡和植物油。
5.权利要求1的口服剂型，为片剂、胶囊、薄膜、粉末、颗粒、溶液、固体或混悬液的形式。
6.权利要求1的口服剂型，其中所述三尖杉碱是高三尖杉酯碱。
7.权利要求1的口服剂型，还包括肠溶包衣。
8.权利要求1的口服剂型，还包括药学可接受的赋形剂。
9.权利要求1的口服剂型，为单元剂型。
10.权利要求9的口服剂型，其中所述单元剂型选自液体、粉末、片剂和胶囊。
11.权利要求14的口服剂型，其中所述液体选自乳剂和水溶液。
12.口服剂型，包括治疗有效量的三尖杉碱和治疗有效量的第二种活性剂。
13.权利要求12的口服剂型，其中所述第二种活性剂选自抗血管生成药、抗代谢物、干扰素、糖尿病调节剂、抗炎药和抗关节炎药。
14.权利要求12的口服剂型，其中所述口服剂型为两单元形式，其中第一单元包括所述三尖杉碱，第二单元包括所述第二种活性剂。
15.三尖杉碱在制备口服给药的药物中的用途，所述药物用于治疗或预防患者的对三尖杉碱敏感的疾病，条件是所述对三尖杉碱敏感的疾病不是疟疾。
16.权利要求15的用途，其中所述药物包括第二种活性剂。
17.权利要求16的用途，其中所述第二种活性剂是口服剂型。
18.权利要求16的用途，其中所述第二种活性剂选自抗血管生成药、抗代谢物、干扰素、糖尿病调节剂、抗炎药和抗关节炎药。
19.权利要求16的用途，其中将所述第二种活性剂与所述三尖杉碱一起对所述患者共同给药。
20.权利要求15的用途，其中所述对三尖杉碱敏感的疾病是血管生成疾病、白血病或白血病前期综合征。
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