KR20090130129A

KR20090130129A - 세팔로탁신 경구 제형

Info

Publication number: KR20090130129A
Application number: KR1020097023728A
Authority: KR
Inventors: 데니스 브라운; 쇼냐 마이클스
Original assignee: 켐제닉스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2008-04-14
Publication date: 2009-12-17
Also published as: KR101506607B1; JP5550546B2; AU2008240044B2; WO2008128191A2; EP2146690B1; WO2008128191A3; JP2010523723A; CA2684219A1; CN101677951A; AU2008240044A1; US20180228813A1; US20110293676A1; US20090068236A1; CA2684219C; US20160193223A1; CN103285015B; EP2146690A2; CN103285015A

Abstract

본 발명은 세팔로탁신 및 단백질, 탄수화물 및 지질로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경구 제형, 세팔로탁신 및 제2 활성 성분을 포함하는 경구 제형을 제공할 뿐만 아니라 그러한 경구 제형으로 대상자를 치료하는 방법을 제공한다.

세팔로탁신, 경구 제형(oral dosage form)

Description

세팔로탁신 경구 제형{ORAL CEPHALOTAXINE DOSAGE FORMS}

세팔로탁신(cephalotaxine)의 경구 제형(oral dosage form)을 포함하는 약학 조성물, 및 세팔로탁신 민감성 질환, 장애, 증상 및 증후군을 예방 또는 치료하기 위해 그러한 경구 제형을 이용하는 투여 방법이 개시되어 있다.

호모하링토닌(HHT, homoharringtonine)은 다양한 형태의 암을 치료하는데 사용되어 온 세팔로탁신이다. 대부분의 경우, HHT는 정맥내 또는 피하 투여되고 있다. 환자 순응도(patient compliance)를 비롯한 그런 투여와 관련된 난점들이 잘 알려져 있다.

발명의 개요

치료적 유효량의 세팔로탁신, 및 단백질, 탄수화물 및 지질로 구성되는 군으로부터 선택된 담체를 포함하는 경구 제형이 개시되어 있다. 이 경구 제형이 지질 또는 현탁액이고 다만 탄수화물을 함유하거나 또는 다만 탄수화물 및 계면활성제를 함유할 때, 세팔로탁신 내의 아민은 일부 또는 전부 양성자화되는 것이 바람직하다. 경구 제형은 액제, 현탁제, 경질 쉘 캅셀제 및 연질 쉘 캅셀제를 비롯한 캅셀제, 위 붕해성, 경구 투여성, 비등성 및 변형 방출성(modified release) 정제를 비롯한 정제, 과립제, 산제, 겔제, 경구 투여성 필름제, 및 해당 기술 분야에 공지된 다른 제제로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 장용 코팅(enteric coating)을 포함한다.

다른 실시양태에서, 경구 제형은 세팔로탁신, 제2 활성제 및 임의로 담체(carrier) 및/또는 부형제(expcient)를 포함한다. 제2 활성 제제는 세팔로탁신과는 별도로 또는 세팔로탁신과 조합으로 경구 제형으로서 제제화될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 호모하링토닌(세팔로탁신, 4-메틸-2-히드록시-2-(4-히드록시-4-4-메틸 펜틸)부탄디옥에이트 에스테르)을 포함한다. 호모하링토닌은 또한 그 USAN 명칭인 오마세탁신(omacetaxine)으로도 공지되어 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 세팔로탁신 유사체를 포함한다.

세팔로탁신을 함유하는 경구 제형을 사용하여 세팔로탁신 민감성 질환, 예컨대 맥관형성성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 개시되어 있다. 그 질환이 말라리아일 때, 경구 제형은 다만 세팔로탁신을 함유하거나 다만 탄수화물 및 계면활성제를 함유하는 지질 또는 현탁액이 아닌 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 그 맥관형성성 질환이 암이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 맥관형성성 질환은 암을 제외한 맥관형성성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식 및 폐 섬유증을 비롯한 염증성 질환, 당뇨병성 망막증, 또는 황반 변성이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 세팔로탁신에 대한 일반 화학 구조식을 도시한 것이다.

도 2는 호모하링토닌에 대한 화학 구조식을 도시한 것이다.

도 3은 마우스에 HHT를 경구 및 피하 투여하는 경우 시간에 대한 HHT 혈청 농도의 플롯을 도시한 것이다.

발명의 상세한 설명

본원에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 지시하고 있지 않는 한 복수형 의미를 포함한다. 예를 들면, "활성 제제" 의미는 단일 활성 제제 뿐만 아니라 조합된 2 이상의 상이한 활성 제제를 포함한다. 본원의 교시 내용은 본원에 개시된 특정 제형, 담체 등에 국한되지 않고, 그 자체로 달라질 수 있다.

일반 정의

본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:

용어 약물 또는 약리학적 활성 제제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 약물 또는 제제의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 본원 개시내용의 경구 제형에서, 조합 중 하나 활성 제제의 "유효량"은 조합 중 다른 활성 제제와 조합하여 사용될 때 원하는 효과를 제공하기에 유효한 그 활성제의 양이다. "유효한" 양은 개체의 연령 및 전신 상태, 특정 활성 제제 또는 활성 제제들에 따라 대상자마다 달라지며, 그리고 임의의 개별적인 경우에서의 적당한 "유효한" 양은 일상적인 실험을 이용하여 해당 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

문구 "약학적으로 허용가능한"은 의학적 판단 영역 내에서 예를 들면 부적합한 독성, 자극, 알러지 반응 등과 같은 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기하는 일 없이 인간에 사용하기에 적합한 부분 또는 화합물을 의미한다.

문구 "경구 제형"은 세팔로탁신이 임의로 하나 이상의 추가 약물과 함께 투여되는 구강을 경유하여 대상자에게 투여된 임의의 약학 조성물을 의미한다. 예시적인 경구 제형은 정제, 캅셀제, 필름제, 산제, 샤세트제, 과립제, 액제, 고형제, 현탁제 및 해당 기술 분야에 공지된 다른 제제를 포함한다. 경구 제형이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 복수 유닛일 수 있다. 경구 제형이 복수개 유닛을 가질 때, 모든 유닛은 단일 패키지(예를 들면, 병이거나 또는 블리스터 팩과 같은 다른 패키징 형태) 내에 함유된다. 경구 제형이 단일 유닛일 때, 그것은 단일 패키지 내에 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 경구 제형이 1, 2 또는 3개 유닛이다. 특히 바람직한 실싱양태에서, 경구 제형이 1개 유닛이다.

본원에 사용된 바와 같이, 문구 "유닛"은 경구 제형을 포함하는, 섭취하고자 하는 불연속 물체의 수를 의미한다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 하나의 캅셀 내에 세팔로탁신을 함유한다. 이는, 캅셀의 내부가 활성 성분의 복수 불연속 과립을 포함하든 또는 포함하지 않든, 단일 유닛이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 경구 제형은 하나의 캅셀 내에 함유된 세팔로탁신 및 임의로 제2 약물을 포함한다. 이것도 또한 단일 유닛이다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 하나의 캅셀 내에 세팔로탁신을 그리고 제2 캅셀 내에 제2 약물을 포함한다. 이는 또한 2개 유닛 경구 제형. 예컨대 2개 캅셀제 또는 정제이므로, 그러한 유닛들은 단일 패키지 내에 함유된다. 따라서, 용어 "유닛"은 환자가 섭취하고자 하는 물체를 의미하며, 물체의 내부 성분을 의미하지 않는다.

문구 "활성 성분", "치료제", "활성제" 또는 "활성 제제"는 표적된 장애, 질환 또는 증상의 치료시 유효할 수 있는 화합물 엔트리를 의미한다.

용어 "기질(substrate)"은 경구 제형에서 비이드, 입자, 과립, 펠릿 등과 같은 약학적으로 허용가능한 미립자 물질을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 함유하지 않은"은 조성물이 의도한 임의의 공지된 목적을 위한 물질을 전혀 함유하지 않거나 그 물질을 치료적 유효량 미만으로 함유하는 조성물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본질적으로 모두"는 조성물의 구성원의 90% 이상, 93% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 및 99% 이상으로부터 선택된 구성원이 설명되는 특색을 갖는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 조성물내 산 억제제의 "본질적으로 모두"가 장용 코팅되는 경우, 조성물의 산 억제제 분자의 90% 이상, 또는 93% 이상, 또는 95% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상이 장용 코트 내에 함유된다.

I. 세팔로탁신

용어 "세팔로탁신"은 세팔로탁수스 포르투네이 훅(Cephalotaxus fortunei Hook)[[인용 ?]] 및 다른 관련된 종, 예컨대 C. 올리베리 마스트(C. Oliveri mast)[[인용 ?]] 및 C. 하링토니아(C. Harringtonia)을 비롯한 세팔로탁수스 시넨시스 리(Cephalotaxus sinensis Li)[[인용 ?]], C. 헤인아넨시스(C. hainanensis) 및 C. 윌소니아나(C. wilsoniana)의 표피, 줄기, 잎 및 종자로부터 추출된 알칼로이드를 의미한다(Powell, R.G., (1972) J. Pharm Sci., 61(18):1227-1230).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 세팔로탁신은 중국 상록수인 세팔로탁수스 포르투네이의 알칼로이드 유도체 및 이의 유사체를 포함한 화합물 부류의 모든 구성원을 포함한다. 세팔로탁신 부류는 도 1에 설명되어 있는 바와 같은 화학 구조식에 의해 정의된다.

세팔로탁신 유사체는 R1 및 R2에서 치환분 또는 치환기를 갖는 것으로 추가 정의되고, 하지만 도 1에 도시된 구조식에 국한되는 것이 아니다. R1 및/또는 R2의 예는 하링토닌, 이소하링토닌, 호모하링토닌, 데옥시하링토닌, 아세틸세팔로탁신 등을 비롯한 에스테르를 포함한다. 하기 표 I에는 이들 유사체 중 일부에 대한 R1 및 R2의 구조식이 열거되어 있다. R1 및 R2 치환은 전형적으로 생물학적 활성, 약학 특성, 예컨대 생체이용효율 또는 안정성을 개선시키거나 독성을 감소시키는데 이용된다. 하나의 실시양태에서, R1 및/또는 R2는 알킬 치환(예, 메틸, 에틸, 프로필 등)을 포함한다. 다른 실시양태에서, R1 및/또는 R2는 에스테르(예, 메톡시, 에톡시, 부톡시 등)를 포함한다. 하지만, R1 및 R2는 본 발명의 영역 내에서 상기 예에 국한되지 않는다.

[표 I]

세팔로탁신의 특정 예는 세팔로탁신, 4-메틸-2-히드록시-2-(4-히드록시-4-메틸 펜틸)의 부탄디옥에이트 에스테르인 호모하링토닌이다. 그 화학 구조식은 도 2에 도시되어 있다.

II. 세팔로탁신 민감성 질환, 장애, 증상 및 증후군

세팔로탁신에 민감성인 다수의 질환, 장애, 증상 및 증후군이 존재한다. 이들은 맥관형성성 질환 및 전백혈병 증후군(pre-leukemic syndrome)을 비롯한 다양한 형태의 백혈병을 포함한다.

A. 맥관형성성 질환

본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신의 경구 제형은 맥관형성성 질환을 지닌 숙주에게 경구 투여된다. 이 세팔로탁신은 혈관형성을 억제하기에 충분한 양으로 투여됨으로써 혈관형성(angiogenesis) 및 맥관형성성(angiogenic) 질환의 진행을 억제하게 된다.

혈관형성은 새로운 혈관의 형성 및 분화로서 정의된다. 이것은 다수의 질환 및 증상, 특히 암, 염증 및 특정 망막 장애에 연관되어 있다. 맥관형성성 질환은 고형 종양, 당뇨병성 망막증, 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식 및 폐 섬유증), 황반 변성, 섬유성 혈관종, 혈관신생성 녹내장, 동정맥 기형, 불유합성 골절(nonunion fracture), 루푸스 및 다른 결합 조직 장애, 오슬러-웨버 증후군, 죽상경화반, 건선, 각막 이식편 혈관신생, 화농성 육아종, 수정체후 섬유증식증, 경피증, 육아형성(granulation), 혈관종, 트라코마, 혈우병성 관절증, 및 혈관 유착(vascular adhesion)을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

새로운 혈관이 형성되는 과정인 혈관형성은 재생, 발달 및 상처 회복을 비롯한 정상적인 신체 활동에 필수적이다. 그 과정은 완전히 이해되고 있지 않지만, 내피 세포(모세 혈관의 주요 세포)의 성장을 조절하는 분자의 복잡한 상호작용을 수반하는 것으로 여겨진다. 정상 조건 하에서, 그러한 분자는 수 주간 또는 일부 경우 10년간 길게 지속될 수 있는 장기간 동안 정지 상태(즉, 모세관 비성장 중 하나)로 미소혈관계를 유지하는 것으로 보인다. 필요할 때(예컨대, 상처 회복 동안), 이러한 동일 세포는 급속한 증식 및 5일 기간내 턴오버를 수행할 수 있다(Folkman, J. and Shing, Y.; J. Biol. Chem., 267(16), 10931-10934, 및 Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235, 442-447(1987)).

혈관형성이 정상 조건 하에서 고도로 조절된 과정이지만, (맥관형성성 질환으로서 특성이 부여된) 수 많은 질환은 지속적인 비조절된 혈관형성에 의해 기인된다. 달리 언급하자면, 비조절된 혈관형성은 특정 질환을 직접 유발할 수 있거나, 또는 존재 중인 병리학적 증상을 악화시킬 수 있다. 예를 들면, 안구 혈관신생은 가장 일반적인 색맹 원인으로서 관련되어 있고, 대략 20가지 질환을 지배하고 있다. 특정한 존재 중인 증상, 예컨대 관절염에서, 새롭게 형성된 모세 혈관은 관절에 침입하여 연골을 파괴한다. 당뇨병에서, 망막 내에 형성된 새로운 모세관은 유리체에 침입하고, 출혈을 일으키며 그리고 색맹을 야기한다. 고형 종양의 성장 및 전이도 또한 혈관형성에 의존적이다(Folkman, J., (1986) Cancer Research, 46, 467-473, Folkman, J., (1989) J. National Cancer Institute, 82, 4-6, 이들 두 문헌은 본원에 명백히 참고 인용되어 있음). 예를 들면, 2 mm 초과로 확대되는 종양은 그 자체 혈액 공급을 얻어야 하므로, 새로운 모세혈관의 성장을 유도함으로써 혈액 공급을 얻고 있다. 일단 이러한 혈관이 종양 내에 매립된 후에, 그 혈관은 종양이 간, 폐 또는 골과 같은 상이한 부위로 전이되는 수단을 제공한다(Weidner, N. et al., (1991) The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8).

본 발명의 하나의 실시양태에서, 맥관형성성 질환은 고형 종양을 제외한 질환이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 맥관형성성 질환은 고형 종양이다.

종양의 성장 및 전이는 혈관형성에 의존적이다. 고형 종양은 생존 및 성장하기 위해서 산소 및 영양분을 필요로 한다. 혈액 공급이 없다면, 잠재적 종양이 죽거나 잠복 상태를 유지하게 된다. 이러한 잠재적 종양은, 예를 들면 미세종양(microtumor) 또는 미세전이(micrometastatic) 암 세포일 수 있다. "미세종양"은 죽어가는 세포가 새로운 세포로 대체되는 안정한 세포 집단으로서 유지된다. 미세종양은, 예를 들면 다른 고형 종양을 갖지 않은 숙주에서 고형 종양의 개시를 나타낼 수 있다. 또한, 미세종양은 이 미세종양을 전이한 고형 종양이 제거 또는 박멸된 후 숙주 내에 존재하는 잔류 종양 세포를 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 암성 종양에 대하여 완화 상태에 있는 숙주에서 일어날 수 있다. 미세전이 암 세포는 고형 종양을 형성하기에는 아직 혈관화되지 않은 암 세포를 의미한다.

미세종양은 이것이 혈관화될 때 급속하게 성장하는 종양이 되고, 혈관화된 후 2주에 원래 부피를 16,000배까지 팽창시킬 수 있다. 혈액 공급이 없는 경우, 어떠한 성장도 보이지 않는다(Folkman, J. (1974) Tumor Angiogenesis, Adv. Cancer Res. 19:331 358; Ausprunk, D.H. and Folkman, J. (1997) Migration and Proliferation of Endothelial Cells in Preformed and Newly Formed Blood Vessels During Angiogenesis, Microvasc. Res. 14:53 65, 이들 두 문헌은 본원에 명백히 참고 인용되어 있음).

종양에 영양분 및 산소를 제공하는 것 이외에도, 혈관형성은 고형 종양을 전이시킨다. 새로운 혈관은 세포가 고형 종양으로부터 숙주내 다른 부위로 이동하는 것을 가능하게 하는 경로를 제공하는데, 이는 결과적으로 제2 종양의 형성을 초래하게 된다.

따라서, 혈관형성을 억제함으로써, 미세종양의 혈관화가 최소화되고, 전이 및 종양 성장의 진행이 억제 또는 정지된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신은 미세종양을 지닌 숙주에게 투여된다. 세팔로탁신은 혈관형성을 억제하기에 충분한 양으로 투여됨으로써 그 미세종양의 성장 및 전이를 억제시키게 된다. 미세종양은 종양 성장을 특징으로 하는 질환의 초기 발병을 나타낼 수 있다. 미세종양은 확립된 고형 종양의 전이 결과일 수 있다.

과도한 혈관 성장을 특징으로 하는 다른 질환은 당뇨병성 망막증이다. 최근 연구는 만성 과혈당증에 반응하여 눈에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS: renin-angiotensin system) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 병원성 역할을 나타내고 있다(Wilkinson-Berka J.L., et al., (2001) The Interaction Between the Renin-Angiotensin System and Vascular Endothelial Growth Factor in the Pathogenesis of Retinal Neovascularization in Diabetes, J. Vasc Res., 38(6):527-35).

본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신의 경구 제형은 당뇨병성 망막증을 앓고 있거나 또는 그 당뇨병성 망막증을 앓을 위험이 있는 당뇨병을 지닌 숙주에게 투여된다. 세팔로탁신은 혈관형성을 억제하기에 충분한 양으로 투여됨으로써 당뇨병성 망막증의 진행을 지연시키게 된다.

혈관형성은 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식 및 폐 섬유종을 비롯한 만성 염증성 질환과 관련되어 있다(Walsh, D.A. and Pearson, C.I. (2001), Angiogenesis in the Pathogenesis of Inflammatory Joint and Lung Diseases, Arthritis Res., (3):147-153; Storgardl, C.M., et al., (1999) Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an vβ3 Aantagonist, J. Clin Invest, 3(1):47-54, 이들 각각은 본원에 명백히 참고 인용되어 있음).

본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신의 경구 제형은 염증성 질환을 지닌 숙주에게 투여된다. 세팔로탁신은 혈관형성을 억제하기에 충분한 양으로 투여됨으로써 염증성 질환의 진행을 지연시키게 된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 골관절염이다. 또 다른 추가의 바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 천식이다. 또 다른 추가의 바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 폐 섬유증이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 세팔로탁신은 예방적 치료제로서 투여된다. "예방적 치료제"란 맥관형성성 질환의 발병 또는 진행을 예방하기 위해서 숙주에게 세팔로탁신을 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신의 경구 제형은 종양 성장 또는 전이의 발병, 또는 이 종양 성장 또는 전이를 특징으로 하는 질환의 발병을 예방하기 위해서 숙주에게 투여된다. 그러한 치료제는 예를 들면 종양 성장, 예컨대 암성 종양을 나타내지만, 현재에는 완화 상태에 있는 숙주에 바람직할 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 암성 종양 성장 이외의 맥관형성성 질환의 발병 또는 진행을 예방하기 위해서 숙주에게 투여된다. 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신은 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식 또는 폐 섬유증을 나타낼 위험이 있는 숙주에게 투여된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 당뇨병성 망막증의 발병을 예방 또는 억제하는 예방적 치료제로서, 당뇨병에 걸리거나 당뇨병에 걸릴 위험이 있는 숙주에게 투여된다. 또다른 추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 황반 변성의 발병을 예방 또는 억제하는 예방적 치료제로서, 황반 변성을 나타낼 위험이 있는 숙주(예컨대, 노인)에게 투여된다.

상기 예방적 치료제의 경우, 세팔로탁신은 맥관형성성 질환의 발병 또는 진행을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 세팔로탁신 경구 제형은 0.05-5.0 mg/m² 범위로 숙주에게 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 0.1-3.0 mg/m² 범위로 숙주에게 투여된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 0.1-1.0 mg/m² 범위로 숙주에게 투여된다.

세팔로탁신은 혈관형성을 억제하거나 또는 맥관형성 질환의 발병 또는 진행을 억제하는 것을 필요로 할 때 2주마다, 주마다, 1일마다, 1일 2회, 또는 보다 더 자주 투여될 수 있다.

B. 백혈병

세팔로탁신의 경구 제형은 또한 백혈병 또는 전백혈병 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 세팔로탁신의 경구 투여에 의해 치료될 수 있는 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 급성 전골수성 백혈병(APL)을 포함한다.

또한, 세팔로탁신은 세팔록탁신을 포함하는 경구 제형을 전백혈병 증후군, 예컨대 골수이형성 증후군을 지닌 환자에게 투여함으로써 백혈병을 예방하는데 사용될 수 있다.

세팔로탁신 경구 제형은 0.05-5.0 mg/m² 범위로 투여되는 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 0.1-3.0 mg/m² 범위로 숙주에게 투여된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 세팔로탁신은 0.1-1.0 mg/m² 범위로 숙주에게 투여된다.

세팔로탁신은 백혈병을 치료하거나 또는 백혈병의 발병 또는 진행을 억제하는 것을 필요로 할 때 2주마다, 1주마다, 1일마다, 1일 2회, 또는 보다 더 자주 경구 투여될 수 있다.

III. 제2 활성 성분

세팔로탁신 경구 제형은 다른 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그러한 제2 활성 화합물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 안구(안과), 폐(비강 또는 구강 흡입), 또는 비강 투여를 통해 투여될 수 있지만, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료 중 증상의 성질 및 중증도에 따라 그리고 활성 성분의 성질에 따라 좌우된다. 제2 활성 화합물은 통상적으로 유닛 제형으로 제공될 수 있으며, 그리고 제약 산업의 기술 분야에 잘 알려진 방법 중 어느 방법에 의해서든지 제조될 수 있다. 경구 투여될 때, 그러한 제2 활성 성분은 본원에 설명된 유닛 제형 또는 별도 유닛 제형으로서 세팔로탁신과 함께 제제화될 수 있다.

세팔로탁신 조성물과 동시 투여될 수 있는 활성 화합물의 예는 다른 항맥관형성제, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 안지오스타틴, VEGF 억제제, 예컨대 Avastin(등록상표)(bevacizumab), 엔도스타틴, 콤브레타스타틴, 2-메톡시-에스트라디올, 탈리도마이드, 탁산, 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트, 코로티코스테로이드, 콜히친 및 유사체, 맥관형성성 표적에 대한 항체, 인터페론, 당뇨병 조절제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 성장 인자 억제제, 비스테로이드성 항염증제 NSAID, 및 항관절염제를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.

일부 실시양태에서, 경구 제형은 NSAID를 포함한다. NSAID 활성을 갖는 적합한 화합물은 비선택성 COX 억제제, 선택성 COX-2 억제제, 선택성 COX-1 억제제, 및 COX-LOX 억제제 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 비결정질 형태를 비롯한 다형 결정질 형태, 공결정(co-crystal), 유도체, 프로드러그를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

예시적 NSAID는 셀레콕시브(Celebrex^TM), 로페콕시브(Vioxx^TM), 에토리콕시브(Arcoxia^TM), 멜록시캠(Mobic^TM), 발데콕시브, 디클로페낙(Voltaren^TM, Cataflam^TM), 에토돌락(Lodine^TM), 술린닥(Clinori^TM), 아스피린, 알클로페낙, 펜클로페낙, 디플루니살(Dolobid^TM), 베노릴레이트, 포스포살, 아세틸살리실산, 나트륨 아세틸살리실산, 칼슘 아세틸살리실산 및 나트륨 살리실레이트를 비롯한 살리실산, 이부프로펜(Motrin), 케토프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 수프로펜, 티아프로펜산, 페노프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산, 니플룸산, 살살레이트, 롤메린, 펜티아작, 틸로미솔, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 아파존, 페프라존, 수독시캄, 이속시캄, 테녹시캄, 피록시캄(Feldene^TM), 인도메타신(Indocin^TM), 나부메톤(Relafen^TM), 나프록센(Naprosyn^TM), 톨메틴, 루미라콕시브, 파레콕시브, 리코펠론(ML3000)을, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 유도체, 프로드러그, 결정질 다형, 비결정질 변형, 공결정, 용매화물, 수화물 및 조합을 비롯하여 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

활성 성분은 세팔로탁신 조성물의 투여 이전에, 도중에 또는 이후에 숙주에게 투여될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 활성 성분은 투여 전에 세팔로탁신과 혼합되고, 이 혼합물이 숙주에게 투여된다. 추가 실시양태에서, 활성 성분 및 세팔로탁신은 개별적으로 하지만 동시적으로 숙주에게 투여된다. 또다른 추가 실시양태에서, 활성 성분은 세팔로탁신 전에 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성 성분은 세팔로탁신 전에 투여되고, 동시에 활성 성분은 숙주 내에 전신적으로 여전히 존재해 있다. 또다른 추가의 실시양태에서, 활성 성분은 세팔로탁신 후에 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 세팔로탁신 후에 투여되고, 동시에 세팔로탁신은 숙주 내에 전신적으로 여전히 존재해 있다.

IV. 경구 제형

본 발명은 경구 제형 및 이의 용도를 개시하고 있다. 하나의 실시양태에서, 그 경구 제형은 세팔로탁신 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 경구 제형은 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체는 동일 담체를 함유하지 않은 경구 제형과 비교할 때 세팔로탁신 경구 제형의 생체이용효율을 증가시킨다.

A. 약학적으로 허용가능한 담체

약학적으로 허용가능한 담체는 단백질, 탄수화물, 지질 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 세팔로탁신은 적당한 희석제 중의 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 그러한 액상 제제는 사용되 담체 및 양에 따라 점성 또는 비점성일 수 있다. 액상 제제는 ml 당 0.1 내지 5 mg의 세팔로탁신을 함유하는 것이 바람직하고, 1 ml 당 1 내지 3 mg의 세팔로탁신을 함유하는 것이 보다 바람직하다.

그 액상 제제는 적당한 캅셀제 또는 겔 캅셀제에 사용될 수 있거나, 또는 그러한 적당한 캅셀제 또는 겔 캅셀제로 추가 제제화될 수 있다. 대안으로, 액상 제제는 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 고형제로 전환될 수 있다. 그러한 고형 제제는 산제로서 사용될 수 있거나, 또는 과립제, 캅셀제, 정제 또는 필름제로 제제화될 수 있으며, 이들 중 임의의 하나는 경시적 방출 제제로서 제조될 수 있다.

대안으로, 고형 세팔로탁신은 고형 담체와 조합되어 산제로서 사용될 수 있거나 또는 과립제, 캅셀제, 정제 또는 필름제로 제제화될 수 있으며, 이들 중 임의의 하나는 경시적 방출 제제로서 제조될 수 있다.

(i) 단백질

임의의 약학적으로 허용가능한 단백질이 담체로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 단백질은 우유 단백질, 예컨대 카제인, 나트륨 카제인에이트, 유청(whey), 저 유당 유청(reduced lactose whey), 유청 단백질 농축물, 대두 단백질(단리된 것), 아가-아가(agar-agar), 갈조류 단백질, 홍조류 단백질, 제빵 효모 추출물 및 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민을 포함한다. 그 농도는 비점성 액상 제제의 경우 약 1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 점성 액상 제제의 경우 약 10 mg/ml 내지 1000 mg/ml이다. 고형 제제의 경우, 단백질의 양은 세팔로탁신 1 mg 당 약 10 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 300 mg인 것이 바람직하고, 세팔로탁신 1 mg 당 약 20 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 200 mg인 것이 보다 바람직하다.

(ii) 탄수화물

임의의 약학적으로 허용가능한 탄수화물이 담체로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 탄수화물은 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 셀룰로스, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 밀 전분, 산 변성(acid modified) 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch) 및 비변성(unmodified) 전분, 알기네이트, 예컨대 암모늄 알기네이트, 나트륨 알기네이트 및 칼슘 알기네이트, 글루텐, 예컨대 옥수수 글루텐 및 밀 글루텐, 검, 예컨대 아카시아 검(아라비아 검), 가티 검, 구아 검, 카라야 검(스테르쿨리아 검) 및 트라가칸트 검, 불용성 글루코스 이소머라제 효소 제제, 당(sugar), 예컨대 옥수수 당, 전화당(invert sugar), 옥수수 시럽, 고 과당 옥수수 시럽 및 나트륨 글루코네이트를 포함한다. 그 농도는 비점성 액상 제제의 경우 약 1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 점성 액상 제제의 경우 약 10 mg/ml 내지 1000 mg/ml이다. 고형 제제의 경우, 탄수화물의 양은 세팔로탁신 1 mg 당 약 10 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 300 mg인 것이 바람직하고, 세팔로탁신 1 mg 당 약 20 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 200 mg인 것이 보다 바람직하다.

(iii) 지질

임의의 약학적으로 허용가능한 지질이 담체로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 지질은 토코페롤, 예컨대 α-토코페롤 아세테이트, 올레산, 오일, 예컨대 코코넛 오일(정제된 것), 대두유(수소화된 것), 및 평지씨유, 알루미늄 팔미테이트, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 효소 변성(enzyme-modified) 레시틴, 칼슘 스테아레이트, 효소 변성 지방, 글리세릴 팔리토스테아레이트, 레시틴, 모노- 및 디-글리세라이드, 글리세린 및 왁스, 예컨대 비스왁스(황색 및 백색), 칸델릴라 왁스 및 카르나우바 왁스 및 식물성 오일을 포함한다. 그 농도는 비점성 액상 제제의 경우 약 1 mg/ml 내지 100 mg/ml이고, 점성 액상 제제의 경우 약 10 mg/ml 내지 100 mg/ml이다. 고형 종양의 경우, 지질의 양은 세팔로탁신 1 mg 당 약 10 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 300 mg인 것이 바람직하고, 세팔로탁신 1 mg 당 약 20 mg 내지 세팔로탁신 1 mg 당 200 mg인 것이 보다 바람직하다.

(iv) 담체 조합

단백질, 탄수화물 및 지질 담체 중 2 이상은 경구 제형을 제조하기 위해서 세팔로탁신과 조합될 수 있다. 이는 2 이상의 상이한 단백질, 탄수화물 또는 지질을 포함할 수 있거나, 또는 단백질, 탄수화물 또는 지질로 구성되는 군으로부터 선택된 2 이상의 담체의 조합을 포함할 수 있다.

B. 부형제

세팔로탁신 및 담체를 포함하는 경구 제형은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이들 중 일부는 또한 상기 설명된 바와 같은 담체의 카테고리 내에 속하기도 한다. 부형제가 단백질, 탄수화물 또는 지질이고 생체이용효율을 증가시키는 경우, 그러한 부형제는 상기 설명된 바와 같은 담체로서 간주된다.

부형제는 특히 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 완충제, 가소제, 희석제, 코팅, 예를 들면 장용 코팅, 안료 또는 착색제, 유동제(flow agent), 유동화제(glidant), 서브코팅 물질을 포함한다. 일반적인 결합제는 특히 전분, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 PVP(예를 들면, 포비돈 K 29-32)를 포함한다. 충전제는 특히 락토스, 마이크로결정질 셀룰로스, 만니톨 및 인산일수소칼슘을 포함한다. 활택제는 특히 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 600), 캐스타 오일, 수소화 캐스타 오일, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 경구 제제의 용해 및 분산을 제어하는 붕해제는 특히 변성 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 유화제 및 습윤제는 다양한 계면활성제, 이온성 및 비이온성 천연 또는 합성 기원, 예를 들면 인지질, 폴리소르베이트, 레시틴, 옥시프로필렌 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 트윈, 플루로닉스(pluoronics) 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 예를 들면, 제약 등급 당이 오메프라졸 펠릿 또는 과립의 경우 코어에 사용될 수 있고; 이염기성 인산나트륨이 완충제 및 희석제로서 사용될 수 있으며; 탄산칼슘이 알칼리 물질 및 산포제(dusting agent) 또는 서브코팅을 위한 분말로서 사용될 수 있고; 나트륨 라우릴 설페이트가 계면활성제로서 사용될 수 있으며; 히프로멜로스가 결합제 또는 코팅으로서 사용될 수 있고; 메타크릴산 공중합체가 장용 코팅으로서 사용될 수 있으며; 디에틸 프탈레이트가 가소제로서 사용될 수 있고; 탈크가 활택제/유동화로서 사용될 수 있으며; 이산화티탄이 안료 또는 착색제로서 사용될 수 있고; 전분이 붕해제 또는 코어로서 사용될 수 있고; 콜로이드성 실리카가 유동제 또는 유동화제로서 사용될 수 있다.

상기 설명된 허용가능한 부형제 이외에도, 다양한 첨가제가 본 발명의 경구 제형에 포함될 수 있다. 그 첨가제는 약학적으로 허용가능한 향미제, 감미제, 안정화제, 보존제, 항미생물제, 유동 조제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 계면활성제, 유화제, 유출 억제제, 및 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 부형제를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

감미제 또는 향미제는, 존재할 때, 경구 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 적합한 감미제 또는 향미제는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예시적인 감미제는 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 만니톨, 사카린, 소르비톨, 수크로스, 아스파탐, 아세술팜 K 또는 자일리톨을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

경구 제형은 약학적으로 허용가능한 착색제, 수용성 염료 또는 안료를 임의로 함유한다. 전형적인 착색제는 특히 합성 철 산화물, 예를 들면 FD&C Red 및 FD&C Blue를 포함한다. 경구 제형은 탈크(이에 국한되는 것은 아님)를 비롯한 약학적으로 허용가능한 불투명화제를 임의로 함유한다.

다양한 경구 제형이 본원에 개시되어 있으며, 해당 기술 분야의 당업자에게 자명하다. 대표적인 제제화 기법은 특히 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^th Ed., Mack Publishing Co., Easton PA(2006) 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^th Ed., Kibbe, A.H. ed., Washington DC, American Pharmaceutical Association(2000), 이들 두 문헌은 전체가 본원에 참고 인용되어 있음)에 교시되어 있거나, 또는 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, Leon, et al., eds., Marcel Dekker Inc.(1998))에 교시되어 있다. 본 발명의 예시적인 경구 제형은 고형제, 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 필름제 및 해당 기술 분야에 공지된 다른 제제를 포함할 수 있다. 경구 제형 각각은 장용 코팅을 임의로 포함할 수 있다. 경구 제형은 단일 유닛으로 또는 복수 유닛으로 제공될 수 있다. 경구 제형은 패킷, 병, 블리스터, 사세트 및 다른 유형의 용기 내에 제공될 수 있으며, 필요한 경우, 수분 보호를 제공하기 위해서 건조제가 수반될 수 있다. 경구 제형은 또한 측정된 투여량을 제공하기 위한 장치 내에 제공될 수 있다.

특정 실시양태에서, 경구 제형은 약 0.1 mg 내지 5 mg의 세팔로탁신을 포함한다. 또다른 예시적 실시양태에서, 경구 제형은 약 1 mg 내지 3 mg의 세팔로탁신을 포함한다. 또다른 예시적 실시양태에서, 경구 제형은 캅셀제 또는 정제이다.

조합 약학 조성물은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제6,926,907호, 제6,599,529호, 제6,599,529호, 제6,365,184호, 제6,869,615호, 제6,184,220호, 6,284,269호, 제6,682,747호, 제6,613,354호 및 제6,740,340호를 참조할 수 있다. 세팔로탁신, 담체, 제2 활성 성분 및 임의의 부형제는 정제로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 장용 코팅을 포함할 수 있다. 경구 제형, 조합 약제 및/또는 장용 코팅과 함께 다양한 정제 제제는 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제5,613,354호 및 제6,740,340호를 참조할 수 있다.

(i) 과립제

일부 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형내 하나 이상의 활성 성분은 과립, 펠릿 또는 비이드 상에 위치되어 있고/있거나, 그 과립, 펠릿 또는 비이드 내에 매립되어 있다. 이 과립은 하나 이상의 활성 성분의 선택된 백분율을, 불활성 성분들로 구성되는 잔량과 함께 함유할 수 있다. 이러한 불활성 성분의 예는 당, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 산 프탈레이트, 히드록시메틸프로필셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스 및 히프로멜로스를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

과립의 중량을 구성하는 활성 성분의 중량 백분율은 약물 로딩 수준(drug loading level)으로서 공지되어 있다. 경구 제형내 활성 성분에 대한 약물 로딩 수준이 평균치이다. 과립 중 일부는 활성 성분을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않고, 반면에 다른 것들은 언급된 백분율보다 더 많은 양을 함유할 수 있다. 물리적으로 보다 적은 경구 제형이 필요로 하는 정도까지, 약물 로딩 수준은 증가시킬 필요가 있다. 보다 높은 약물 로딩 수준은 경구 제형의 물리적 크기를 감소시키는 것을 가능하게 한다.

다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신 및 담체는 과립 내에 존재하고/존재하거나, 그 과립 내에 존재한다. 또다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신 및 담체는 과립 내에 존재하고/존재하거나, 그 과립 상에 존재하며, 그 과립은 장용 코팅을 갖는다. 예시적 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형내 과립 내에서 및/또는 그 과립 상에서 세팔로탁신의 약물 로딩 수준은 약 1% 내지 약 50%이다. 다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신의 약물 로딩 수준은 약 5% 내지 약 25%이다. 또다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신의 약물 로딩 수준은 약 6% 내지 약 15%이다. 또다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신의 약물 로딩 수준은 약 7% 내지 약 13%이다. 또다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신의 약물 로딩 수준은 약 8% 내지 약 12%이다.

(ii) 장용 코팅

일부 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형내 하나 이상의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형의 하나 이상의 유닛이 장용 코팅된다. 다른 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신 및 담체의 본질적으로 모두가 장용 코팅될 수 있다. 일반적으로, 장용 물질(enteric material)은 산성 환경, 예컨대 위에서 불용성이지만, 거의 중성 환경, 예컨대 소장에서 용해성이다. 장용 특성 때문에, 코팅된 물질은 본질적으로 미용해된 상태로 위를 통과할 수 있고, 장관의 하부에서 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 5 내지 7.5의 pH에서 용해된다.

일부 실시양태에서, 경구 제형은 경구 제형 내로 혼입하기 전에 장용 코팅된 과립을 포함할 수 있다. 제2 활성 성분이 사용되는 일부 실시양태에서, 세팔로탁신은 장용 코팅되고, 제2 활성 성분은 또한 장용 코팅된다. 다른 실시양태에서, 세팔로탁신은 장용 코팅되고, 제2 활성 성분은 장용 코팅되지 않는다. 다른 실시양태에서, 장용 코트는 세팔로탁신 및 제2 활성 성분, 그리고 경구 제형의 임의 다른 성분, 예컨대 담체 및 임의 부형제를 피복한다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신은 장용 코팅된 다미립자 유닛의 형태로 존재하고, 제2 활성 성분은 과립의 형태로 존재하거나, 대안으로 변형 방출 제제화된 유닛, 예컨대 장용 코팅 층상화된 유닛 또는 방출 제어 층에 의해 층상화된 유닛의 형태로 존재한다. 다미립자 유닛의 예로는 펠릿, 과립 또는 비이드가 있다.

다양한 장용 물질은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 그 중 다수는 상업적으로 이용가능하다. 본 발명에 유용한 예시적 장용 코팅은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 임의의 장용 물질일 수 있으며, 예를 들면 미국 특허 제6,855,702호 및 제6,605,300호를 참조할 수 있다. 장용 물질은 보통 장용 특성을 지닌 중합체를 포함한다. 적합한 비제한적 예는 메타크릴산 공중합체, 예컨대 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 쉘락, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들 성분의 혼합물 또는 다른 적합한 장용 물질을 포함한다.

일부 실시양태에서, 장요 코팅 층(들)은 표준 코팅 기법을 이용하여 도포한다. 이 장용 코팅은 해당 기술 분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대 분무 또는 층상화를 이용하여 도포하며, 예를 들면 미국 특허 제4,287,221호 및 제6,605,300호를 참조할 수 있다. 장용 코팅의 두께는 코팅 물질의 성질 및 경구 제형 성분의 원하는 래그 타임 또는 방출 지연에 기초하여 설계된다. 장용 코팅(들)은 적합한 코팅 기법을 이용하여 경구 제형의 외부 표면에 또는 임의 코팅에 도포한다. 장용 코팅 층 물질은 코팅을 위해서 수 중에 또는 적합한 유기 용매 중에 분산 또는 용해될 수 이다.

일부 실시양태에서, 장용 코팅은 원하는 기계적 특성, 예컨대 장용 코팅 층의 가요성을 얻기 위해서 유효량의 약학적으로 허용가능한 가소제를 함유한다. 그러한 가소제는, 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세박에이트, 세틸 알콜, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 가소제의 양은 구체적인 상황에 따라 최적화된다. 가소제의 양은 장용 코팅 중합체(들)의 10 중량% 이상, 바람직하게는 15-50%, 보다 바람직하게는 20-50%인 것이 바람직하다. 분산제, 착색제, 안료, 점착화 방지제와 같은 첨가제가 또한 장용 코팅(들) 내에 포함될 수 있다. 필름 두께 또는 불투명도를 증가시키기 위해서 그리고 제형 내로의 산성 위액의 확산을 감소시키기 위해서 다른 화합물이 첨가될 수 있다.

해당 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 오버코팅이 장용 코팅된 경구 제형에, 예를 들면 보호 층, 향미제 등으로서 도포될 수 있다. 적합한 오버코팅 물질은 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착화 방지제, 및 정전기 방지제, 실예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄, 탈크와 같은 첨가제 및 다른 첨가제가 오버코팅 층(들) 내에 포함될 수 있다.

(iii) 캅셀제

예시적 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형은 해당 기술 분야에 공지된 경구 투여성 캅셀제, 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제로서 또는 다른 캡슐화 제형, 예컨대 HPMC 캅셀제로서 제공될 수 있다. 그 캅셀 벽은 약학 산업에서 통상적으로 사용된, 예를 들면 젤라틴, 카라기닌, 폴리사카라이드(예를 들면, 한천, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 펙틴, 전분 등 또는 이들의 혼합물)(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한, 다양한 물질 중 어느 것이든 포함할 수 있다. 적합한 경질 젤라틴 캅셀이 캅수겔(Capsugel)에 의해 공급되고, 적합한 HPMC 캅셀이 시노기(Shinogi)에 의해 공급된다.

경구 투여성 캅셀은 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체 및 임의로 제2 활성 성분으로 된 기질, 현탁액 또는 수용액을 포함할 수 있다. 예를 들면, 경질 젤라틴 캅셀은 실온으로 냉각될 때 캅셀 내에서 고화되는 왁스계 및/또는 액체계 제제 중의 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체의 분말, 가온 용액 또는 현탁액에 의해 충전될 수 있다. 연질 겔 캅셀은 오일 및/또는 지질 및/또는 용매, 예컨대 PEG 또는 프로필렌 글리콜 중의 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체 및 임의로 제2 활성 성분의 용액 또는 현탁액에 의해 충전될 수 있다.

세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체 및 임의로 제2 활성 성분은 건식 혼합되어 캅셀 내로 충전될 수 있다. 캅셀은 필요한 경우 형태 및 가요성을 부여하기 위해서 가소제, 예컨대 글리세린, 트리아세틴, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 시트레이트, 및 프탈레이트를 포함할 수 있다.

일부 실싱양태에서, 경구 투여성 캅셀제는 장용 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체 및 임의로 제2 활성 성분을 함유하는 기질, 예컨대 과립은 캡슐 내에 충전되기 전에 장용 코팅된다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체는 장용 코팅된 다미립자 유닛의 형태로 존재하고, 제2 활성 성분은 과립 형태로 존재하거나 대안으로 변형 방출 제제화된 유닛, 예컨대 장용 코팅 층상화된 유닛 또는 방출 제어 층에 의해 층상화된 유닛의 형태로 존재한다.

특정 실시양태에서, 캅셀제는 약 0.1 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 2 mg의 세팔로탁신을 포함한다.

(iv) 통상적인 정제

본원에 설명된 경구 제형은 통상적인 압축된 정제의 형태로 존재할 수 있다. 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing)을 참조할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 세팔로탁신 및 담체는 서로 친밀하게 혼합하여 통상적인 정제로 압축할 수 있다. 제2 활성 성분을 사용하는 실시양태에서, 세팔로탁신 및 제2 활성 성분은 서로 친밀하게 혼합하여 통상적인 정제로 압축할 수 있다.

정제 제형은 장용 코팅된 세팔로탁신을, 압축된 정제의 나머지 활성 성분을 임의로 구성하는 제2 활성 성분과 함께 포함할 수 있다.

대안으로, 세팔로탁신 및 임의로 제2 활성 성분은 서로 친밀하게 혼합하여 통상적인 정제로 압축할 수 있으며, 전체 정제는 장용 코팅할 수 있다. 이러한 구성에서, 정제는 세팔로탁신 및 제2 활성 성분을 요구된 투여량으로 적당한 부형제, 및 임의로 용해 보조제, 활택제, 충전제 등과 함께 함유한다. 여기서, 전체 정제는 장용 코팅될 수 있다.

(v) 다층 정제

또다른 적합한 제형이 다층 정제이다. 다층 정제에서, 제1 성분은 하나의 층으로 압축될 수 있고, 이어서 제2 성분은 다층 정제의 제2 층으로서 첨가된다. 임의로, 하나 이상의 서브코트 또는 베리어 코트가 제2 층 전에 또는 장용 코팅 첨가 전에 첨가될 수 있다.

특정 실시양태에서, 다층 정제는 세팔로탁신을, 임의로는 적당한 부형제, 용해 보조제, 활택제, 충전제 등과 조합된 것을 함유하는 제1 부분을 포함한다. 정제의 제2 부분은 제2 활성 성분을, 임의로는 다른 부형제, 용해 보조제, 활택제, 충전제 등과 조합된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신 또는 제2 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 대안으로, 다층 정제의 하나의 층 또는 전체 정제가 장용 코팅될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다층 정제는 정제의 코어에 세팔로탁신을 포함하고, 제2 활성 성분은 그 코어를 피복한다. 일부 실시양태에서, 제2 활성 성분은 정제의 코어에 존재하고, 세팔로탁신은 그 코어를 피복한다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신은 장용 코팅된 과립일 수 있다. 대안으로, 일부 실시양태에서, 다층 정제는 정제의 코어에 제2 활성 성분을 포함하고, 세팔로탁신은 그 코어를 피복하며, 여기서 전체 정제는 장용 코팅된다.

(iv) 방출 제어

일부 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형은 하나 이상의 방출 제어 제제를 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 방출 제어를 제공한다. 다양한 방출 제어 약학 조성물은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제6,861,072호 및 제6,905,708호를 참조할 수 있다. 용어 "방출 제어"는 예비 선택된 속도 또는 원하는 속도로 하나 이상의 활성 성분을 방출한다는 것을 의미한다. 이 속도는 적용에 따라 달라진다. 바람직한 속도는 신속 방출 또는 급속 방출 프로필 뿐만 아니라 지연 방출, 지속 방출 또는 순차 방출 프로필을 포함한다. 방출 패턴의 조합, 예컨대 활성 성분의 초기 방출과 후속되는 보다 낮은 농도의 지속 방출이 특별히 고려된다.

(viii) 비등성 정제

활성 성분은 또한 비등성(effervescent) 제형 내에 포함될 수 있다. 하나 이상의 비등성 제제가 붕해제로서 사용될 수 있고/있거나, 본 발명의 조성물의 관능적 특성을 강화시키는데 사용될 수 있다. 제형의 붕해를 촉진하기 위해서 본 발명의 조성물 내에 존재할 때, 하나 이상의 비등성 제제는 조성물의 약 30 중량% 내지 약 75 중량%, 바람직하게는 약 45 중량% 내지 약 70 중량%, 예를 들면 약 60%의 총량으로 존재하는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 제형의 붕해를 촉진하기에 유효한 것보다 더 적은 양으로 제형 내에 존재하는 비등성 제제는 수성 매질 중의 활성제의 개선된 분산을 제공한다. 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 비등성 제제는 위장관에서 제형으로부터 하나 이상의 활성 성분의 분산을 가속화시키고, 이로써 흡수 및 치료 효과의 급속한 개시를 추가로 강화시키는데 유효할 수 있는 것으로 의도된다. 위장관 분산을 촉진시키지만 붕해를 강화시키지 않기 위해서 본 발명의 제형 내에 존재할 때, 비등성 제제는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 2.5 중량% 내지 약 15 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

비등성 제제는 함께 또는 개별적으로 작용하여 물과 접촉시 기체를 발생하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제제이다. 그 발생된 기체는 일반적으로 산소 또는 이산화탄소이다. 바람직한 비등성 제제는 물의 존재 하에 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시키는 산 및 염기를 포함한다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함하고, 산은 지방족 카르복실산을 포함한다.

본 발명에 유용한 비등성 제제의 성분으로서 적합한 염기의 예는 탄산염(예를 들면, 탄산칼슘), 중탄산염(예를 들면, 중탄산나트륨), 세스퀴탄산염 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에 유용한 비등성 제제의 성분으로서 적합한 산의 예는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 그러한 산들의 산 무수물, 그러한 산들의 산 염, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

정제의 다른 성분은 마이크로결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

(viii) 경구 투여성 정제

경구 투여성 정제가, 단일 유닛 또는 멀티유닛 경구 제형으로서 또는 멀티유닛 경구 제형의 부분으로서 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 단일 유닛의 경구 투여성 정제는 항혈소판제 및 산 억제제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 미국 특허 제6,723,348호, 제6,692,771호, 제6,365,182호, 제6,221,392호, 제6,899,899호 및 제7,008,640호를 참조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여성 정제는 세팔로탁신 및 임의로 담체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제가 또한 사용될 수 있고, 계면활성제 및 용해 또는 흡수를 개선시키는 제제, 예컨대 중탄산나트륨을 포함할 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

(ix) 저작성 정제

예시적 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형은 저작성 정제로 존재할 수 있다. 저작성 정제는 보통 제제 내에 기분 좋은 맛 부여 물질, 예컨대 만니톨을 다량으로 함유하고, 해당 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들면 미국 특허 제7,014,862호 및 제7,008,640호를 참조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 저작성 정제는 세팔로탁신 및 임의로 담체를 포함한다. 그 저작성 정제는 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

(x) 경구 투여성 필름제

예시적인 실시양태에서, 본원에 설명된 경구 제형은 경구 투여성 필름제의 형태로 존재할 수 있다. 그 필림제내 활성 성분(들)의 양은 필름의 유형, 필름의 두께 및 표면적에 따라 좌우된다.

본원에 설명된 경구 투여성 필름제는 단일 필름 층 또는 복수 필름 층을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 세팔로탁신을 포함하는 경구 투여성 필름 또는 세팔로탁신 및 임의로 담체 및/또는 부형제를 함유한 제1 필름 및 이 제1 필름 상에 층상화될 수 있는 제2 활성 성분을 함유한 제2 필름을 포함하는 다층 필름제를 형성시키는 것이 바람직할 수 있다. 필름 중 하나 이상은 제제에 변형 방출 특성을 부여할 수 있다.

일부 실시양태에서, 경구 투여성 필름제는 세팔로타신 및 제2 활성 성분을 포함한다.

경구 투여성 필름제 및 그러한 필름제의 제조 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,136,145호, 제4,713,243호, 제5,166,233호, 제5,700,478호, 제5,800,832호, 제5,948,430호, 제6,419,903호, 제6,177,096호, 제6,284,264호, 제6,596,298호, 제6,656,493호, 제6,709,671호, 제6,824,829호, 제6,923,981호 및 미국 특허 출원 공개 제US 2001/0046511호, 제US 2001/0022964호, 제US 2002/0131990호, 제US 2003/0107149호, 제US 2004/0151756호, 제US 2004/0241242호, 제US 2004/0247649호, 제US 2004/0258896호, 제US 2005/0184427호, 제US 2005/0196358호, 제US 2005/0075432호 및 제US 2005/0037055호를 참조할 수 있다.

경구 투여성 필름제는 예를 들면 미국 특허 제6,709,671호에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 폴리알콜, 계면활성제, 가소제 및 수용성 또는 수분산성 중합체를 제외한 가능한 다른 성분은 이들과 상용성인 용매의 충분한 양 중에 용해된다. 적합한 상용성 용매의 예는 물, 알콜 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 투명 용액이 형성된 후, 수분산성 중합체 또는 수분산성 중합체 혼합물은 교반하면서 서서히 첨가하고, 필요한 경우, 투명한 균질 용액이 얻어질 때까지 가열하고, 이어서 세팔로탁신만을 첨가하거나 세팔로탁신을 담체, 부형제 및/또는 제2 활성 성분 및 향미제와 조합하여 첨가한다. 용액은 적당한 담체 물질 상에 코팅하고, 건조시켜 필름을 형성시킨다.

일부 실시양태에서, 경구 투여성 필름제는 미국 특허 출원 제2005/0184427호에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 요약하건대, 중합체, 물 및 세팔로탁신 임 임의로 담체, 부형제 및/또는 제2 활성 성분을 필요에 따라 포함하는, 필요한 성분들을 조합하여 다성분 매트릭스를 형성시키고, 이 조합물을 해당 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 그 다성분 매트릭스를 압출, 코팅, 전연, 주조 또는 인발함으로써, 시이트 또는 필름으로 형성시킨다. 다층 필름제가 필요한 경우, 이는 동일하거나 상이한 조성을 가질 수 있는 하나 이상의 성분 조합물을 공압출함으로써 형성될 수 있다. 다층 필름제는 또한 미리 형성된 필름 층 상에 성분 조합물을 코팅, 전연 또는 주조함으로써 형성될 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 세팔로탁신 및 임의로 제2 활성 성분은 필름 형성 용액과 혼합하여 원하는 경구 투여성 필름제를 형성시킬 수 있다. 활성 성분은 불용성 고형 입자의 형태로서 및/또는 용해성 활성 성분으로서 필름 형성 용액 중에 균일하게 분산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세팔로탁신 및 임의로 제2 활성 성분을 함유하는 과립이 그 필름 형성 용액에 첨가된다.

일부 실시양태에서, 세팔로탁신은 제2 활성 성분을 함유한 장용 코팅된 과립과 함께 과립의 형태로 필름 형성 중합체 용액에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 활성 성분은 세팔로탁신을 함유한 장용 코팅된 과립과 함께 과립의 형태로 필름 형성 중합체 용액에 첨가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 세팔로틱신 및 임의로 제2 활성 성분은 액상 형태, 예컨대 필름 코팅된 고형 입자보다는 오히려 용액 또는 현탁액으로 필름 형성 혼합물 내로 혼입될 수 있다.

경구 투여성 필름제는 일반적으로 하나 이상의 중합체 뿐만 아니라 충전제를 필요에 따라 포함한다. 필름 형성 중합체는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 출원 제11/092217호를 참조할 수 있다. 일반적으로, 중합체는 수용성, 불수용성, 수팽윤성 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체를 포함할 수 있다. 수용성 중합체의 예는 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 풀루란소듐 아기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아카시아 검, 아라비아 검, 산탄 검, 트라간칸트 검, 구아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 공중합체, 전분, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 수불용성 중합체의 적합한 예는 셀룰로스 아세테이트, 히들고시프로필 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 프탈레이트 에틸 셀룰로스, 프탈레이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

경구 투여성 필름제내 장용 코팅된 활성 성분(들)의 농도는 입 안에서 불리한 감각, 예컨대 모래 같은 느낌(grittiness)을 야기하는 일 없이 치료적 이익에 적합해야 한다. 경구 투여성 필름제 내의 장용 코팅된 세팔로탁신 및 임의의 제2 활성 성분의 양은 활성제의 유형에 따라 좌우되고, 보통 약 0.01% 내지 약 20%, 높게는 30%(w/w)이며, 필요한 경우, 원하는 효과를 달성하기 위해서 보다 높을 수 있다.

일부 실시양태에서, 경구 투여성 필름제는 하나 이상의 방출 제어 제제를 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 방출 제어를 제공한다. 일부 실시양태에서, 방출 제어는 경시적으로 그 필름제로부터 방출되는 하나 이상의 활성 성분을 혼입하는 실질적으로 수불용성 필름제를 제공함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다양한 상이한 수용성 또는 불수용성 중합체가 사용될 수 있으며, 임의로 생분해성 중합체를 조합으로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용된 하나 이상의 활성 성분은 방출 제어 형태로 필름제 내에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스 또는 폴리메타크릴레이트에 의해 코팅될 수 있다.

착색제, 향미제, 향료, 구강세척 성분, 보존제, 감미제, 비타민, 항산화제 및 이들의 조합(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 추가 성분이 세팔로탁신 함유 필름제 내로 혼입될 수 있다. 추가 성분은 혼합물 내의 성분들을 구획하기 위한 계면활성제 및 가소제; 폴리알콜; 및 성분들의 분산을 유지하는데 도움을 줄 수 있는 열경화성 겔, 예컨대 펙틴, 카라기닌 및 젤라틴을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 시트르산, 또는 다른 적합한 제제가 타액 생성을 자극하고 구강내 필름제의 급속한 용해를 용이하게 하고/하거나, 장용 코팅된 양성자 펌프 억제제에 산성 환경을 제공하는데 첨가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 용해되는 필름제는 구강에 부착됨으로써 경구 제형의 활성 성분을 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그 용해되는 필름제는 구강에 부착됨으로써 구강에서 국소적으로 활성 성분의 일부를 방출할 수 있다.

임의로, 경구 투여성 필름 제제는 가소제, 계면활성제, 착색제, 감미제, 향미제, 향미 강화제 및/또는 구강에 적용하도록 의도된 제제의 맛을 변경시키는데 통상적으로 사용된 다른 부형제의 조합물을 함유할 수 있다.

본원에 제공된 경구 투여성 필름제는 광범위한 양의 활성 성분을 수용할 수 있다. 해당 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 그 필름제 내에 혼입된 활성 성분의 양은 부분적으로 필름의 유형, 중합체, 필름 표면적 및 필름 두께에 따라 좌우된다. 일부 실시양태에서, 필름에 대한 활성 성분(들)의 양은 약 0.01% 내지 약 50%(w/w)이지만, 필요한 경우 원하는 효과를 달성하기 위해서 더 높을 수 있다.

(xi) 개별 유닛내 활성 성분

일부 실시양태에서, 패키지는 치료적 유효량의 세팔로탁신의 유닛 및 치료적 유효량의 제2 활성 성분의 개별 유닛을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 하나 이상 세팔로탁신 및 제2 활성 성분이 동시 투여를 위해서 동일 경구 제형의 개별 유닛 내에 또는 패키지 또는 용기 내에 제공되는 패키징으로 제공될 수 있다. 적합하게는, 세팔로탁신 및 제2 활성 성분 각각에 대한 유닛은 정제, 캅셀제, 필름제, 산제, 과립제, 액제, 고형제, 현탁제 및/또는 다른 허용가능한 경구 제형일 수 있다. 예를 들면, 유닛 중 하나는 세팔로탁신을 함유할 수 있지만, 제2 활성 성분을 함유할 수 없고, 패키징에서 유닛의 다른 하나는 제2 활성 성분을 함유할 수 있지만, 세팔로탁신을 함유할 수 없다. 이러한 조합은, 예를 들면 다양한 성분들의 하나 이상의 제형이 동시 투여하기 위해서 동일 분배 유닛 내에 제공되도록 함께 수축 포장된(shrink-wrapped) 패키징, 예컨대 키트, 블리스터 팩, 팩킷 또는 병으로 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, 블리스터 팩의 하나 이상의 시이트가 세팔로탁신의 제형을 포함하고 블리스터 팩의 하나 이상의 시이트가 제2 활성 성분의 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 블리스터 팩의 복수 시이트를 포함하고, 여기서 각 시이트는 하나 이상 세팔로탁신의 제형을 포함하는 하나 이상의 블리스터 팩 및 제2 활성 성분의 제형을 포함하는 하나 이상의 블리스터 팩을 포함한다. 세팔로탁신 및 제2 활성 성분 각각에 대한 제형은 정제, 캅셀제, 필름제, 산제, 과립제, 액제, 고형제, 현탁제 및 다른 허용가능한 경구 제형으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

경구 제형은 활성 성분을 환경 노출로부터 그리고 환경과의 상호작용으로 초래되는 산화, 가수분해, 휘발로부터 보호하기 위해서 밀봉된 공기 및 수분 내성 패키지 내로 패키징될 수 있다. 패키징된 경구 제형은 의도된 요법에 전형적으로 처방된 약제의 충전 공급물(fill supply)을 함유할 수 있다. 일련의 유닛 투여량은 처방된 섭생 또는 치료법에 따라 함께 패키징될 수 있으며, 예를 들면, 특정 요법에 좌우되긴 하지만, 3-90일 공급물로 패키징될 수 있다.

다수의 이점은 본원에 제공된 경구 제형으로부터 유도된다. 예를 들면, 경구 투여성 정제, 저작성 정제 및 경구 필름 스트립 제제가 물 없이 투여될 수 있다. 이러한 약물 투여 방법은, 물에 대한 필요성 없이, 또한 이동 사회에 매우 잘 적합하기도 한다. 본원에 제공된 경구 제형은 삼키는데 어려움을 갖는 대상자, 예컨대 어린이, 노인에서 그리고 또한 수의학적 실시에서 매우 매력적일 수 있다. 예를 들면, 설하 부분에 놓인, 정제 및 필름제를 비롯한, 제형은, 설하 제형으로부터 흡수가 일반적으로 신속하고 초회 대사를 생략하기 때문에, 비장용 코팅된 산 억제제에 적합하다.

게다가, 본원에 제공된 경구 제형은 정밀한 투여 용량을 제공한다. 예를 들면, 경구 필름 스트립 제제에서, 투여 용량은 필름의 크기 및 초기 중합체/물 또는 중합체/용매 조합물 중의 활성 성분(들)의 농도에 의해 결정될 수 있다.

V. 이용 방법

본원에는 단일 유닛 또는 복수 유닛으로서 치료적 유효량의 세팔로탁신을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 세팔로탁신 민감성 질환 또는 증후군을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 단일 유닛 또는 복수 유닛으로서 치료적 유효량의 세팔로탁신을 경구 투여하는 단계 및 제2 활성 성분을 동시 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 세팔로탁신 민감성 질환 또는 증후군을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

용어 "동시 투여"는 하나 이상의 세팔로탁신 및 임의로 제2 활성 성분이 대략 동시적으로 또는 가까운 순서로 투여되어 그들 효과가 대략 동시적으로 발생되거나 실질적으로 중복된다는 것을 의미한다. 특정 시간이 요구되지 않지만, 동시 투여는 60 분, 30 분, 10 분, 5 분 또는 1 분 또는 그 이내에 이루어질 수 있다.

본원에는 세팔로탁신 민감성 질환 또는 증후군의 억제 치료가 특히 필요한 대상자에서 그러한 세팔로탁신 민감성 질환 또는 증후군을 억제하는 방법에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 세팔로탁신 및 임의로 제2 활성 성분을 포함하는 경구 제형을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 경구 제형 및 방법은, 환자를 비롯한 인간, 개, 고양이, 흰족제비 및 새(이에 국한되는 것은 아님)를 비롯한 반려 동물, 소, 돼지 및 양(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 식품 공급원 동물, 동물원 동물, 예컨대 원숭이와 다른 영장동물 및 다른 유사 동물 종을 비롯한, 요법이 필요한 임의의 대상자에서 실시될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 세팔로탁신 민감성 질환, 장애 또는 증후군의 중증도, 지속기간 및/또는 징후를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세팔로탁신 단독 또는 제2 활성 성분과 조합으로 된 경구 제형을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 세팔로탁신 민감성 질환, 장애 또는 증후군의 중증도, 지속기간 및/또는 징후를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세팔로탁신 또는 세팔로탁신 유사체 및 제2 활성 성분으로 된 경구 제형을 환자에게 경구적으로 동시 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 특정 실시양태에 관한 전술한 설명은 예시 및 설명을 목적으로 제공된 것이다. 그 실시양태는 소모적인 것으로 의도되지 않거나, 또는 본 발명을 개시된 정확한 형태에 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 명백히 많은 변형예 및 변경예가 상기 교시내용에 비추어 볼 때 가능하다. 그 실시양태는 본 발명의 원리 및 그 실제 적용을 최고로 설명하고, 이로써 해당 기술 분야의 당업자에게 본 발명 및 다양한 실시양태를 다양한 변형예와 함께 고려한 특정 용도에 적합하도록 최고 이용하는 것을 가능하게 하기 위해서, 선택 및 설명된 것이다. 본 발명의 영역은 본원에 첨부된 청구 범위 및 그 등가물에 의해 한정되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 공개물, 및 참고문헌은 마치 각 개별 공개물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고 인용된 바와 같은 동일한 정도로 명백히 참고 인용되어 있다.

본 발명의 교시내용의 양태는 다음의 실시예에 비추어 볼 때 더욱더 이해될 수 있으며, 그 실시예는 본 발명의 교시내용의 영역을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

호모하링토닌의 경구 제형의 개발 가능성을 평가하기 위해서, 약력학적 연구를 마우스에서 수행하였다. 호모하링토닌을 숫컷 CD-1 마우스에 경구 또는 피하 경로에 의해 2회 투여량으로 투여하였다. 단일 투여 후, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 호모하링토닌 함량에 대하여 분석하였다. 동물 투약은 Murigenics(캘리포니아주, 버클리 소재)가 수행하였고, 혈청 분석은 PHARMout(캘리포니아주, 서니베일 소재)가 수행하였다. 경구 전달 후, 호모하링토닌의 생체이용효율은, 투여된 투여량에 따라 좌우되긴 하지만, 피하 전달과 비교했을 때, 76-77%이었다. 이 생체이용효율은 매우 우수한 것으로 간주된다.

호모하링토닌은 ChemGenex Pharmaceuticals을 위하여 Stragen이 제조하였다. 동결 건조된 호모하링토닌 5 mg을 유리 바이알에 제공하였고, 실온에서 안정하게 하였다. 비히클은 별도의 바이알 내에 시험 제제와 공급된 0.9% 염화나트륨이었다. 8-10주령인 27마리 CD-1 마우스(Charles River Laboratories)를 본 연구에 사용하였다. 24마리 마우스를 투약에 사용하였고, 3마리를 비투약 대조군(navie control)으로서 사용하였다.

연구 시작 일에, 식염수 5 ml를 5 mg 바이알에 첨가하여 1 mg/mL HHT의 스톡을 제조하였다. 각 마이스에 대하여 투여된 양은 체중으로 기초하여 4 ml/kg의 투여량 부피를 사용하였다. 투약은 하기 표 1에 따라 수행하였다.

[표 1]

군	동물 수	시험 물품	투여량 수준(mg/kg)	경로
1	6	HHT	0.41	p.o
2	6	HHT	0.41	s.c
3	6	HHT	1.6	p.o
4	6	HHT	1.6	s.c

시험 대상자에게 1회 투약하였다. 효소 블록커를 2개의 개별 튜브(A 및 B)로 제공하였다. 채혈 직전에, A 및 B 각각 20 μL를 소형 튜브 내로 분취하였다(효소 억제제 40 μL를 산출하기 위한 것임).

3마리 비투약 마우스로부터 0 시점에 대하여 혈액을 채혈하였다. 동물 당(n=3 마리/시점) 전혈 대략 50 μL를 헤파린 처리된 모세관 튜브 내로 채혈하였다. 헤파린 처리된 혈액을 40 μL의 효소 억제제 를 함유하는 튜브 내로 옮겼다. 샘플을 PK 시점 및 군으로 선명하게 표시하였다. 혈액을 원심분리 때까지 얼음 상 에 보관하였다. 각 투여량에서 6마리 마우스를 처리하였지만, 혈액을 시점 당 3마리 마우스로부터 수집함으로써 각 마우스는 다른 시점마다 채혈하였다. 호모하링토닌의 투여 후, 다음의 시점: 0, 15분, 30분, 2 시간, 4 시간 및 8시간이 존재하였다. 비투약 마우스로부터 T=0에 대하여 3개의 샘플을 수집하였다. 호모하링토닌의 투여 후 시점, 15분, 30분, 2 시간, 4 시간 및 8 시간에 해당하는, 각 투여량에 대한 5개 샘플을 수집하였다. 각 경로에 대하여 2개의 투여량 및 2개의 투여 경로가 존재하였고, 따라서 처리된 마우스로부터 총 20개 샘플이 존재하였다. 혈장 튜브를 회전시켜 혈장을 제조하고, -80℃로 동결시키고, 드라이아이스 상에 선적하여 생물분석 후처리를 위해 PHARMout로 보냈다. 최종 채혈 시점 후 7일 동안 모든 동물을 관찰하였다.

최종 채혈 후 계획된 희생 7일까지 벤더로부터 도착시 시작하는 사망율 및 이환율에 대하여 1일 2회(아침 및 저녁) 동물을 관찰하였다. 투약 전에, 각각 동물을 우리로부터 꺼내어 불량한 건강 및 비정상 행동의 신호에 대하여 관찰하였다. 투약 전에 모든 동물에게서 체중을 측정하였다. 게다가, 각 동물은 투여 실시 후 대략 10분 내지 20분 동안 불운한 사건, 예컨대 경련 또는 치사에 대하여 관찰하였다. 실험 지속시간에 걸쳐 어떠한 사망율 또는 이환율 신호도 관찰되지 않았다.

어떠한 미계획된 희생 또는 치사도 기록되지 않았다. 동물은 채혈 종료 후 7일에 CO₂로 희생시켰다.

혈장 샘플을 PHARMout에서 HHT 함량에 대하여 분석하였고, 그 결과를 표 2에 열거하였고, 도 3에 도시하였으며, 표 3에 요약하였다. 이들 데이터는 WINNONLIN NCA 모델을 사용하여 분석하였다. 410 μg/kg의 저 투여량에서, 경구 투약은 피하 투약과 비교할 때 결과적으로 약물의 76%가 혈장 중에 검출되는 것으로 나타났다. 유사하게도, 1600 μg/kg의 고 투여량은 결과적으로 피하 투여량에 기초할 때 77% 경구 생체이용효율을 나타내었다. 경구 투여량의 C_max는 410 및 1600 μg/kg 경구 투여량 각각에 대하여 4 및 30 ng/mL이었다. 대조적으로, 피하 투여량은 20 및 50 ng/mL의 C_max 투여량을 제공하였다. 보다 낮은 C_max는 결과적으로 보다 더 적은 독성을 나타낼 수 있는데, 이는 세팔로탁신의 경구 제제가 피하 제제에 비하여 안전성 이점을 가질 수 있다는 것을 시시한다. 추가로, T_max 및 T_1/2는 피하 투여량의 경우보다 경구 투여량의 경우에 더 높았는데, 이는 치료적 약물 수준이 피하 투약과 비교할 때 경구 투약 후 보다 긴 기간 동안 달성될 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 결과들은 호모하링토닌의 경구 제형의 개발이 환자 편리성 및 순응도를 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라 치료적 결과를 개선시킬 수 있고 독성을 감소시킬 수 있다는 점을 강력하게 시사하고 있다.

[표 2]

마우스 나트륨 헤파린 혈장 샘플내 HHT 농도(ng/mL)

군	시점(분)	농도(ng/mL)
대조군	-	BQL
1	15	3.54
1	30	3.59
1	60	3.85
1	120	4.29
1	240	1.81
1	480	1.65

2	15	20.4
2	30	11.2
2	60	6.20
2	120	3.59
2	240	2.44
2	480	BQL

3	15	6.58
3	30	8.87
3	60	29.9
3	120	9.18
3	240	5.52
3	480	4.19

4	15	54.4
4	30	15.4
4	60	35.5
4	120	6.38
4	240	7.72
4	480	3.10
BQL: 정량화 한계(1.00 ng/mL) 이하

[표 3]

HHT 약력학: PO 대 SC

경로	투여량 μg/kg	투여량 mg/m²	C_max ng/mL	T_max	t_1/2	AUC ng/mL^* 분	BA po/sc %	코멘트
po	410	1.2	4	120	297	1217	76%	매우 우수한 BA
sc	410	1.2	20	15	215	1599
po	1600	4.8	30	60	341	3966	77%	매우 우수한 BA
sc	1600	4.8	54	15	306	5087

실시예 2

C3H 마우스는 2 ×10⁵개의 방사선 유도된 섬유성 육종 세포(RIF-1)를 사용하 여 측부에 피하 접종하여 실험 종양을 생성시켰다. 종양이 ~100 mm³에 도달 할 때, 시험 제제(100 μL)를 경구(PO) 투여하거나 복강내(IP) 투여하였다. 4마리 마우스를 각 처리군에 사용하였다. 종양은 베르니어(Vernier) 캘리퍼를 사용하여 1주 3회 측정하였고, 종양 부피(V)는 하기 수학식에 따라 계산하였다.

상기 식 중, D₁ _-3은 밀리미터(mn)로 측정된 수직 직경이다. 종양 부피의 4배 소요 시간은 처리 및 미처리 종양이 초기 처리 부피의 4배(4×)로 성장하는 시간(일수)로서 정의하였다. 종양 성장 지연 비율(T/C)은 처리(T) 종양 및 미처리(C) 종양의 4× 성장 시간의 비율로서 정의하였다.

전달 시스템

점성	비점성
단백질계	단백질계
PDV1: 10% 젤라틴	PDV2: 소 혈청 알부민
지질계	지질계
LDV1: 부분 수소화 식물성 오일	SDV1: 식염수
LDV2: 스테아릴 알콜
탄수화물계
CDV1: 당밀(honey)
CDV2: 히드록시프로필셀룰로스
조합
LDV1:PDV1(1:1)

표 4는 비점성 경구 호모하링토닌 제제에 의한 RIF-1 종양의 처리시 결과를 나타낸 것이다. 표 4의 결과는 경구 투여 후 단백질 전달 비히클, PDV2 중의 HHT 효능이 식염수 전달 비히클, SDV1에 비하여 매우 우수하였다는 점을 나타낸다.

[표 4]

처리	종양 수	경로	투여량 (mg/kg)	4×에 이르는 일수 (평균±SE)	T/C	중앙값	지연
미처리	8	-	-	7.1 ± 0.5	0.0	6.8	0.00
HHT-SDV1	8	IP	4	7.5 ± 0.2	1.1	7.5	0.69
HHT-SDV1	8	PO	4	8.1 ± 0.4	1.1	7.6	0.74
HHT-PDV2	8	PO	4	8.9 ± 0.5	1.3	8.6	1.71

표 5는 점성 경구 호모하링토닌 제제에 의한 RIF-1의 처리시 결과를 나타낸 것이다. 표 5의 결과는 점성 단백질 전달 비히클, PDV1 중의 HHT 효능이 점성 지질 및 탄수화물 전달 비히클 양자에 비하여 매우 우수하였다는 점을 나타낸다. CDV2 중의 HHT의 반복 투여는 항종양 효능을 증강시켰다.

[표 5]

처리	종양 수	경로	투여량 (mg/kg)	4×에 이르는 일수 (평균±SE)	T/C	중앙값	지연
미처리	8	-	-	7.1 ± 0.5	0.0	6.8	0.00
HHT-PDV1	8	PO	4	9.2 ± 0.7	1.3	9.4	2.57
HHT-LDV1	8	PO	4	8.6 ± 0.4	1.1	8.7	1.81
HHT-LDV2	8	PO	4	8.0 ± 0.3	1.2	8.1	1.27
HHT-CDV1	8	PO	4	7.9 ± 0.3	1.1	7.9	1.01
HHT-CDV2	8	PO	4	7.7 ± 0.3	1.1	7.8	0.92
HHT-CDV3	8	PO	4	7.8 ± 0.5	1.1	7.5	0.63
HHT-CDV2	8	PO	4 × 3^*	9.9 ± 0.4	1.4	9.8	2.95

^* 0일, 1일 및 2일에 투여된 제제

표 6은 단백질 전달 비히클과 지질 전달 비히클의 조합에 의한 RIF-1 종양의 처리시 결과를 나타낸 것이다. 지질 전달 비히클과 단백질 전달 비히클의 조합은 그 자체로 어느 한쪽 시스템의 효능을 감소시키지 않았다.

[표 6]

처리	종양 수	경로	투여량 (mg/kg)	4×에 이르는 일수 (평균±SE)	T/C	중앙값	지연
미처리	8	-	-	5.4 ± 0.3	0.0	5.2	0.00
HHT-SDV1	8	PO	4	6.3 ± 0.2	1.2	6.3	1.02
HHT-LDV1	8	PO	4	7.1 ± 1.0	1.3	6.2	0.95
HHT-PDV1	7/8	PO	4	6.4 ± 0.3	1.2	6.1	0.88
HHT-LDV1:PDV1(1:1)	8	PO	4	7.2 ± 0.9	1.3	6.2	0.94

식염수 전달 비히클 중의 투여된 호모하링토닌은 경구 및 IP 투여 후 RIF-1 종양 모델에서 유사한 효능을 나타낸다. 경구 투여 후 효능의 개선이 단백질 및 지질의 사용시 나타났다. 점성 및 비점성 여부에 상관 없이 단백질계 부형제 비히클을 이용하여 호모하링토닌에 대한 경구 제형을 개발하는 것은 경구 투여된 호모하링토닌의 효능을 개선시킨다.

본원에 설명된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적인 것이라는 점 그리고 다양한 변형예 및 변경예는 그러한 실시예 및 실시양태에 비추어 볼 때 해당 기술 분야의 당업자에게 제시될 수 있으며 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구 범위의 영역 내에 속할 것이라는 점을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고 인용되어 있다.

Claims

치료적 유효량의 세팔로탁신, 및 단백질, 탄수화물, 지질 또는 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 단 상기 담체가 탄수화물인 경우, 상기 세팔로탁신의 질소는 양성자화되어야 하는 것인 경구 제형(oral dosage form).
제1항에 있어서, 상기 단백질은 나트륨 카제인에이트, 젤라틴, 카제인, 대두 단백질(단리된 것), 아가-아가(agar-agar), 갈조류 단백질, 홍조류 단백질, 유청(whey), 저 유당 유청(reduced lactose whey), 유청 단백질 농축물, 제빵 효모 추출물 및 알부민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 탄수화물은 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 글루코네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 밀 전분, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 전분(산성 변성된 것), 전분(전호화된 것), 전분(비변성된 것), 암모늄 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 옥수수 글루텐, 밀 글루텐, 아카시아 검(아라비아 검), 가티 검, 구아 검, 카라야 검(스테르쿨리아 검), 트라가칸트 검, 불용성 글루코스 이소머라제 효소 제제, 나트륨 알기네이트, 옥수수 당, 전화당(invert sugar), 옥수수 시럽, 고 과당 옥수수 시럽, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것인 경구 제형.
제7항에 있어서, 상기 지질은 글리세린, 토코페롤, α-토코페롤 아세테이트, 코코넛 오일(정제된 것), 올레산, 대두유(수소화된 것), 알루미늄 팔미테이트, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 효소 변성 레시틴, 칼슘 스테아레이트, 효소 변성 지방, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 레시틴 모노- 및 디-글리세라이드, 평지씨유, α-토코페롤, 비스왁스(황색 및 백색), 칸델리라 왁스, 카르나우바 왁스 및 식물성 오일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 정제, 캅셀제, 필름제, 산제, 과립제, 액제, 고형제 또는 현탁제의 형태로 존재하는 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 세팔로탁신이 호모하링토닌인 경구 제형.
제1항에 있어서, 장용 코팅(enteric coating)을 추가로 포함하는 경구 제형.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 경구 제형.
제1항에 있어서, 유닛 제형(unit dosage form)으로 존재하는 경구 제형.
제9항에 있어서, 상기 유닛 제형은 액제, 산제, 정제 및 캅셀제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경구 제형.
제14항에 있어서, 상기 액제는 에멸션 및 수용액으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경구 제형.
치료적 유효량의 세팔로탁신 및 치료적 유효량의 제2 활성 제제를 포함하는 경구 제형.
제12항에 있어서, 상기 제2 활성 제제는 항맥관형성제, 항대사산물, 인터페론, 당뇨병 조절제, 항염증성 제제 및 항천식제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경구 제형.
제12항에 있어서, 상기 경구 제형은 2개의 유닛으로 존재하고, 제1 유닛은 상기 세팔로탁신을 포함하고, 제2 유닛은 상기 제2 활성 제제를 포함하는 것인 경구 제형.
환자에서 세팔로탁신 민감성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 경구 투여용 약제의 제조에서 적용되고, 단 상기 세팔로탁신 민감성 질환은 말라리아가 아니어 야 하는 것인 세팔로탁신의 용도
제15항에 있어서, 상기 약제는 제2 활성 제제를 포함하는 것인 용도.
제16항에 있어서, 상기 제2 활성 제제가 경구 제형인 용도.
제16항에 있어서, 상기 제2 활성 제제는 항맥관형성제, 항대사산물, 인터페론, 당뇨병 조절제, 항염증성 제제 및 항천식제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제16항에 있어서, 상기 제2 활성 제제는 상기 환자에게 상기 세팔로탁신과 동시 투여되는 것인 용도.
제15항에 있어서, 상기 세팔로탁신 민감성 질환이 맥관형성성 질환, 백혈병 또는 전백혈병 증후군인 용도.