DE69109279T2 - Wässrige suspension als injektionszubereitung, verfahren zur herstellung derselben und verwendung für schmerzstillung. - Google Patents
Wässrige suspension als injektionszubereitung, verfahren zur herstellung derselben und verwendung für schmerzstillung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Suspension als Injektionszubereitung und ein Verfahren zur Herstel- Iung derselben und betrifft weiter die Verwendung der Zubereitung zur Schinerzstillung. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Zubereitung wie vorstehend ausgeführt, die ein wasserunlösliches Lokalanästhetikum und/oder narkotisches Analgetikum suspendiert in einem wäßrigen Medium umfaßt, wobei diese Zubereitung erfolgreich zur epiduralen und inthrathekalen Scnmerzstillung und/oder zur Leitungsanästhesie und Infiltrationsanästhesie eingesetzt werden kann.
- Mit "wasserunlöslich" ist im vorliegenden Fall gemeint, daß weniger als 0,01 g der Substanz in 1 ml Wasser löslich ist, für gewöhnlich weniger als 0,001 g. Gemäß der niederländischen Pharmacopeia (Aufl. VIII) werden solche Substanzen als schwerlöslich (0,001-0,01 g/ml), sehr schwer löslich (0,0001-0,001 g/ml) oder beinahe unlöslich (weniger als 0,0001 g/ml) bezeichnet.
- Das US-Patent 4 599 354 offenbart eine Zubereitung zur epiduralen Schmerzstillung, wobei diese Zubereitung auf einem wäßrigen Medium basiert, in dem ein wasserunlösliches Lokalanästhetikum, insbesondere der n-Butylester der p-Aminobenzoe-säure (im folgenden mit der Abkürzung BAB bezeichnet) suspendiert wurde. Das Wasser enthält Polyethylenglykol (PEG) als Suspendierungsmittel in einer Menge von bis zu 10 Gew.-%. Im gegebenen Beispiel werden 2,3 Gew.-% PEG eingesetzt. Weiter umfaßt die Zubereitung NaCl, um das wäßrige Medium isotonisch zu machen, und zusätzlich wurde etwas Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um einen pH-Wert von 4 einzustellen. In diesem Patent ist nichts über die Teilchengröße von BAB gesagt.
- In der Praxis läßt die Stabilität der bekannten Suspensionszubereitung viele Wünsche offen. Die Zubereitung muß innerhalb einer relativ kurzen Zeit verwendet werden, weil sonst Sedimentation und Agglomeration der Teilchen des Wirkstoffes beginnen, die bei Gebrauch zum Verstopfen der Injektionsnadeln oder Injektionskatheter führen können. Bei der Herstellung dieser Zubereitung taucht ein anderes Problem im Zusammenhang mit der Sterilisation auf. Die Sterilisation wird für gewöhnlich bei ungefähr 120ºC durchgeführt, einer Temperatur, die weit über dem Schmelzpunkt von BAB (57ºC) liegt. Daher schmilzt diese Verbindung, und beim Festwerden nach dem Abkühlen sollte sie heftig geschüttelt werden, um die Suspension wiederherzustellen. In der Praxis scheint die Stabilität wegen einer Veränderung im Bereich der Teilchendurchmessers und/oder des mittleren Teilchendurchmessers geringer als vor der Sterilisation zu sein, was vielleicht durch die Tatsache verursacht wird, daß relativ mehr größere Teilchen vorliegen.
- Das britische Patent 784 659 offenbart auch wäßrige Suspensionen medizinischer Wirkstoffe, in denen Polyalkylenglykole, zum Beispiel PEG, als Suspensionsmittel verwendet werden. Diese Suspensionen können parenteral verabreicht werden. Gemäß Seite 3, Zeilen 28-51 dieses Patents wird in einigen Beispielen empfohlen, zusätzlich zu diesem Suspensionsmittel ein nichtionisches Netzmittel zu verabreichen, zum Beispiel Polyoxy-Alkylenether, von teilweise höheren Fettsäuren von Polyhydroxyalkoholen, z.B. die Sorbitanderivate Tween 20 oder Tween 80, während weitere verschiedene andere Zusätze, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, isotonisches Mittel und/oder Puffer (Seite 3, Zeilen 76 und folgende) vorgeschlagen werden. Je größer die Zahl der zugegebenen Hilfsstoffe ist, desto größer ist das Risiko, daß Nebenwirkungen bei der Anwendung beim Menschen auftreten.
- "Dieses britische Patent offenbart auch, daß in den wäßrigen Suspensionen medizinischer Wirkstoffe, bei denen bin Polyalkylenglykol, z.B. PEG, als Suspensionsmittel verwendet wird, die Teilchen eine Größe kleiner als 80 um und bei Anwendungen für das Auge im wesentlichen alle Teilchen kleiner als 20 um und vorzugsweise kleiner als 10 um sein sollten.
- Es muß weiterhin angemerkt werden, daß das US-Patent 3 337 400 eine wäßrige Suspension eines wasserunlöslichen Glucocorticoids offenbart, in der ein wasserlösliches, injizierbares Lokalanästhetikum und ein Antibiotikum enthalten sind. Als zu verwendendes Suspensionsmittel wird zuerst PEG in Betracht gezogen (siehe Beispiele), während zusätzlich vorzugsweise ein isotonisches Mittel (Natriumchlorid, Dextrose und ähnliches) und ein Konservierungsmittel enthalten sind. Daher betrifft dieses Patent eine injizierbare wäßrige Suspension, in der drei Arzneistoffe kombiniert wurden, in der das Corticoid und möglicherweise auch das Antibiotikum in suspendierter Form vorliegt. Auf wasserunlösliche Anästhetika wird nicht verwiesen.
- Es muß auch darauf hingewiesen werden, daß die niederländische Patentanmeldung 6 709 708 pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von arteriosklerotischen, atherosklerotischen und ähnlichen Stoffwechselanomalien bei Säugetieren offenbart. Die offenbarten injizierbaren wäßrigen Lösungen für diesen Zweck umfassen ein organisches Lokalanästhetikum und einen Hydrolysehemmer für das Anästhetikum. Beispiele für den Hydrolyseheminer sind Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Dextran, Gelatine oder Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Vorzugsweise wird Polyvinylpyrrolidon verwendet. Der Gewichtsanteil des Hydrolyseherniners beträgt mindestens 3mal den Gewichtsanteil des Lokalanästhetikums in der Lösung.
- "In dieser niederländischen Patentaniueldung werden auch einige wasserunlösliche Lokalanästhetika, z.B. BAB, zur Anwendung in den Zubereitungen zur Behandlung von arteriosklerotischen, atherosklerotischen und ähnlichen Stoffwechselstörungen offenbart, aber nirgens in der Beschreibung der Patentanmeldung wird auf Suspensionen und den Weg, auf dem die Suspensionen für den angegebenen Zweck hergestellt werden könnten, verwiesen. In dieser Hinsicht trägt die niederländische Patentanmeldung 6709708 nichts zum Stand der Technik bei."
- Wenn Lokalanästhetika und/oder narkotische Analgetika zur epiduralen oder intrathekalen Schmerzstillung eingesetzt werden, ist die Injektion oder Verabreichung wasserlöslicher Anästhetika und/oder narkotischer Analgetika durch einen Katheter der einfachste Weg. Die Substanzen können in einem wäßrigen Medium, zum Beispiel in einer isotonischen Lösung, verabreicht werden. Jedoch ist ein Nachteil solcher Lösungen, daß sie ihre Aktivität schnell verlieren und die Verabreichung mehrere Male wiederholt oder kontinuierlich durchgeführt werden muß. Ahnliche Nachteile bestehen für wasserunlösliche Anästhetika, wenn sie in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Glycerol oder in einem Öl, in dem diese Substanzen löslich sind, verabreicht werden. Auch in diesem Fall verlieren die Substanzen ihre Aktivität relativ schnell, während zusätzlich ein großes Risiko besteht, daß sich die Wirkstoffe in einem größeren Umfang als wünschenswert ist, im Körper verteilen und/oder das Lösungsmittel zu ernsten Nebenwirkungen führt.
- Eine geeignete injizierbare Suspension des Wirkstoffs hat den Vorteil, das seine Wirkung stark verlängert wird, weil sich der Wirkstoff sehr langsam von der Injektionsstelle in das umliegende Gewebe verteilt und deswegen für einen langen Zeitraum wirksam sein kann. Jedoch werfen Herstellung und Verwendung einer Suspension des Wirkstoffs die vorstehend genannten Probleme bezüglich der Stabilität und der möglichen Nebenwirkungen der Hilfsstoffe auf. Zum Beispiel scheint PEG neurotoxisch zu sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung können diese Probleme gelöst oder merklich verringert werden.
- Die Erfinder fanden überraschenderweise, daß sehr stabile Suspensionen wasserunlöslicher Lokalanästhetika und/oder narkotischer Analgetika durch Suspendieren dieser Substanzen mit geeigneten Teilchengrößen in einem wäßrigen Medium, zum Beispiel Wasser oder einer isotonischen Salzlösung, in Gegenwart einer relativ geringen Menge eines oder mehrerer nichtionischer Tenside als einziges Mittel zur Stabilisierung der Suspension, insbesondere Sorbitanderivate, wie die Polyoxyethylensorbitanderivate von Fettsäuren, bekannt auch unter der generischen Bezeichnung Polysorbate, gefolgt von einer Nummer, die die spezielle Zusammensetzung angibt, hergestellt werden können.
- Die Erfindung betrifft daher so hergestellte neue Suspensionen.
- Als wasserunlösliche Anästhetika müssen zuerst diejenigen vom Estertyp betrachtet werden, zum Beispiel die Alkylester der p-Aminobenzoesäure, wie BAB, PAB (n-Propylester der p-Aminobenzoesäure) und EAB (Ethylester der p-Aminobenzoesäure, Benzocain). BAB wird im Zusammenhang mit der epiduralen Schmerzstillung bevorzugt. Auch andere wasserunlösliche Lokalanästhetika vom Estertyp und vom Amidtyp ebenso wie deren wasserunlösliche Salze können zur Herstellung stabiler wäßriger Suspensionen gemäß der Erfindung verwendet werden, wie die Lidocainbase, Tetracainbase, Bupivacainbase und wasserunlösliche Salze dieser Basen, wie Picrate und Iodide.
- Als wasserunlösliche narcotische Analgetica können die natürlichen und (halb-)synthetischen Opioide ebenso wie deren wasserunlösliche Salze zur Herstellung stabiler wäßriger Suspensionen gemäß der Erfindung verwendet werden, wie Morphin, Buprenorphin und Fentanyl.
- Die Lokalanästhetika, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen stabilen wäßrigen Suspension verwendet werden können, werden wegen ihrer Verwendung zur Schmerzstillung auch als Lokalanalgetika bezeichnet.
- Die wasserunlöslichen Lokalanästetika und/oder narkotischen Analgetika sollten einen geeigneten Teilchendurchmesser haben, d.h., die Teilchen sollten hauptsächlich (d.h. zu mehr als 99%) einen Durchmesser von weniger als 100 um haben. Mehr als 90% der Teilchen sollten einen Durchmesser von weniger als 50 um haben, und der mittlere Teichendurchmesser sollte unter 20 um betragen.
- Die Menge des wasserunlöslichen Lokalanästhetikums und/oder narkotischen Analgetikums in der Suspension kann von 1 bis 15 Gew.-% variieren und beträgt vorzugsweise ungefähr 10 Gew.-%, d.h., 0,1 g/ml.
- Überraschenderweise ist nur eine geringe Menge des nicht-ionischen Tensids nötig, um eine stabile wäßrige Suspension des wasserunlöslichen Lokalanästhetikums und/oder narkotischen Analgetikums mit dieser Teilchengröße zu erhalten, d.h. weniger als 1 Gew.-%. In fast allen Fällen kann der Prozentsatz wesentlich geringer sein und eine Menge von weniger als 0,4 Gew.-% wird ausreichen und vorzugsweise liegt sie im Bereich von 0,01 bis 0,2 Gew.-%. Die Menge kann natürlich mit der Menge des zu suspendierenden Wirkstoffs variieren.
- Als Beispiel: eine stabile Suspension kann aus 1 g BAB oder Morphin in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von ungefähr 15 um unter Verwendung von 10 ml einer physiologischen Salzlösung (0,9 Gew.-% NaCl), die 2,5 mg Polysorbat 80 (ungefähr 0,025 Gew.-%) enthält, hergestellt werden.
- Bevorzugte nicht-ionische Tenside sind Polyoxyethylenether von Polyhydroxyalkoholen, die teilweise mit höheren Fettsäurten verestert sind. Beispiele dafür sind die Sorbitanderivate Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80 und Polysorbat 85. Insbesondere Polysorbat 80 gibt hervorragende Ergebnisse.
- Auch Polyhydroxyalkohole, die (teilweise) mit höheren Fettsäuren verestert sind, wie Sorbitolderivate, können eingesetzt werden.
- Der ph-Wert der Suspension eines gemäß der Erfindung erhaltenen Lokalanästhetikums liegt für gewöhnlich im Bereich von 3 bis 7, und meistens ist keine Einstellung nötig, bevor die Suspension zur schmerzstillung verwendet wird. Im vorstehenden veranschaulichenden Beispiel einer BAB-Suspension mit Polysorbat 80 in einer physiologischen Salzlösung ist der ph-Wert 6,5, und keine Einstellung wird benötigt. Bei Verwendung einer verdünnten Glucoselösung statt einer physiologischen Salzlösung als wäßriges Medium wird ihr ph-Wert, falls nötig, auf 5,5 eingestellt.
- Der ph-Wert der Suspensionen eines narkotischen Analgetikums wird auf den ph-Wert eingestellt, bei dem optimale Stabilität der Suspension erhalten wird. Dieser Wert unterscheidet sich für jedes narkotische Analgetikum. Für eine Suspension von Morphin wird der ph-Wert auf einen Wert im Bereich zwischen 9-11 eingestellt.
- Bei Suspensionen, in denen ein Lokalanästhetikum und ein Opioidanalgetikum kombiniert werden, variiert der optimale ph-Wert gemäß den verwendeten Substanzen. Durch Variieren des ph-Werts in diesen Suspensionen können die absoluten und relativen Mindestkonzentrationen des gelösten Lokalanästhetikums und narkotischen Analgetikums manipuliert werden.
- Die erfindungsgemäßen Suspensionen können auf unterschiedlichen Wegen hergestellt werden. Wenn das Ausgangsmaterial, d.h., das Lokalanästhetikum und/oder narkotische Analgetikum in Pulverform, nicht die benötigte Teilchengröße hat, wird das Pulver gemahlen, bis es die vorstehend angegebene Teilchengrößenverteilung aufweist. Anschließend wird der Wirkstoff in Pulverform mit der benötigten Menge wäßrigen Mediums gemischt und einige Zeit gerührt. Das wäßrige Medium ist beispielsweise eine physiologische Salzlösung (0,9 Gew.-% NaCl), zu der schon die benötigte Menge des nicht-ionischen Tensids gegeben wurde. Phiolen können mit der so erhaltenen Suspension gefüllt und verschlossen werden.
- Wenn die verschlossenen Phiolen durch Erhitzen (20 min bei 120ºC) sterilisiert werden müssen, ergibt sich das vorstehend beschriebene Problem, daß die suspendierten Teilchen des Anästhetikums schmelzen und ganz oder teilweise zusammenfließen. Trotz heftigem Schütteln beim Kühlen ist es nicht möglich, eine Suspension mit ausreichender Stabilität wiederzuerhalten. Es wurde gefunden, daß die ursprüngliche stabile Suspension wiedergewonnen werden kann, wenn die so erhaltene Suspension bis zu einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts des wäßrigen Mediums weiter abgekühlt wird, zum Beispiel in einer Gefriertruhe bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis -25ºC, zum Beispiel -18ºC, eingefroren wird, und die gefrorene Mischung anschließend unter heftigem mechanischen Schütteln der Phiole in einer Schüttelmaschine aufgetaut wird. Falls nötig, kann der Gefrier-Auftau-Zyklus ein- oder zweimal wiederholt werden. Mit diesem Verfahren kann eine große Anzahl von Phiolen gleichzeitig behandelt werden.
- Es ist auch möglich, die Suspensionen unter sterilen Bedingungen herzustellen, so daß es nicht notwendig ist, die Phiolen bei hohen Temperaturen zu sterilisieren. Eine erfindungsgemäße Suspension kann auch ohne Schmelzen des Anästhetikums sterilisiert werden, beispielsweise durch Sterilisationmit Hilfe von Gammastrahlen.
- Jede geeignete Schüttelmaschine kann für den vorstehend angegebenen Schüttelvorgang während des Auftauens der gefrorenen Suspension eingesetzt werden, zum Beispiel die Schüttelmaschine ''Marius", Typ 82 SE5. Die Zahl der Schüttelbewegungen pro Minute kann variieren und liegt beispielsweise im Bereich von 300 bis 500 Bewegungen pro Minute.
- Wenn verschlossene Phiolen, die eine Suspension eines narkotischen Analgetikums enthalten, durch Erhitzen (20 Minuten, 120ºC) sterilisiert werden müssen&sub1; treten die vorstehend genannten, durch Schmelzen der Wirkstoffe verursachten Probleme nicht auf.
- Die erfindungsgemäß erhaltenen stabilen wäßrigen Suspensionen wasserunlöslicher Lokalanästhetika scheinen sehr geeignet zur epiduralen oder intrathekalen Schmerzbekämpfung zu sein. Hundeversuche zeigten, daß epidurale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zubereitung zu einer langanhaltenden Blockade der sensorischen Nerven ohne Blockade der Bewegungsfunktion führen. Des weiteren wurde gezeigt, daß die Verwendung eines nicht-ionischen Tensids keine pathomorphologischen Veränderungen bewirkte. Die Zubereitung wurde auch bei Krebspatienten eingesetzt, die durch Eindringen des Tumors in das Nervengewebe an nichtbehandelbarem Schmerz litten. Oral und epidural verabreichte Arzneistoffe, wie Opiate, erzielten keine ausreichende Schmerzstillung. Bei epiduraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen BAB-Suspension wurden die Patienten ganz oder im wesentlichen schmerzfrei, und es waren keine schädlichen Auswirkungen der Verwendung zu sehen.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Unter aseptischen Bedingungen wurden 3 g steriles BAB mit einem mittleren geometrischen Teilchendurchmesser von 11-13 um (entsprechemd einem arithmetischen medianen Teilchendurchmesser von 16-17 um) jeweils in eine Reihe von 30 ml-Phiolen gefüllt, wonach die Phiolen mit einem Gummistopfen verstöpselt und mit einer Injektionskappe verschlossen wurden.
- Polysorbat 80 und eine physiologische Salzlösung (0,9 Gew.-% NaCl in Wasser) wurden in einem Becherglas in solchem Verhältnis geiuischt, daß eine 0,25 mg/ml Polysorbat 80 enthaltende Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde durch einen 0,2 mm-Filter filtriert und sterilisiert (20 Minuten, 120ºC). Die so erhaltene Lösung wurde aseptisch in 30 ml-Phiolen gefüllt.
- Durch Injizieren des Inhalts einer Phiole, die die Lösung enthielt, in eine Phiole, die 3 g BAB enthielt, mit einer Spritze unter sterilen Bedingungen und Schütteln für eine Weile wurde eine stabile BAB-Suspension (10 Gew.-%) in der letzten Phiole erhalten. Die Suspension blieb wochenlang stabil und kann mit Hilfe einer Spritze epidural durch ein Katheter verabreicht werden. Der ph-Wert der Suspension betrug 6,5.
- Ersatz von BAB durch Morphin und durch ein Gemisch von BAB und Morphin (in variierenden Gewichtsverhältnissen von 10:1 bis 1:10) ergab ähnliche Ergebnisse. Der pH-Wert dieser morphinhaltigen Suspensionen wurde auf ph = 9,5 eingestellt.
- Eine sterile wäßrige BAB-Suspension (10 Gew.-%) wurde durch Suspendieren von 3 g BAB in 30 ml Wasser, das 0,9 Gew.-% NaCl und 0,025 Gew.-% Polysorbat 80 enthielt, in einer 50 ml-Phiole hergestellt. Die Phiole wurde samt ihrem Inhalt 20 Minuten bei 121ºC sterilisiert, wonach die ein flüssigen Gemisch enthaltende Phiole unter heftigem Schütteln in einer mechanischen Schüttelmaschine (Marius Instruments) auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Anschließend wurde däs Gemisch eingefroren (-18ºc) und dann aufgetaut, wobei es in der Schüttelmaschine wieder heftig geschüttelt wurde. Der Einfrier-Auftau-Zyklus wurde zweimal wiederholt, wobei wahrend der Auftauperioden heftig geschüttelt wurde. Das Ergebnis waren 30 ml stabiler wäßriger BAB-Suspension mit einem mittleren Teilchendurchmesser von ungefähr 15 um, die nach einer Weile leichten Schütteins sogar nach vierwöchiger Lagerung bei 4ºC ohne irgendwelche Probleme mit Hilfe einer Spritze durch einen epiduralen Katheter verabreicht werden konnte. Der pH-Wert der Suspension betrug 6,5.
- Ersatz von BAB durch EAB beziehungsweise Lidocain ergab ähnliche Ergebnisse.. Ersatz von 0,025 Gew.-% Polysorbat 80 durch 0,04 Gew.-% Polysorbat 60 ergab ähnliche Ergebnisse.
- Eine sterile wäßrige Morphinsuspension (10 Gew.-%) wurde durch Suspendieren von 3 g Morphin mit einem arithmetischen medianen Teilchendurchmesser von 16-17 um in 30 ml Wasser, das 0,9 Gew.-% NaCl und 0,025 Gew.-% Polysorbat 80 enthielt, in einer 30 ml-Phiole hergestellt. Der pH-Wert der Suspension wurde auf 9,5 eingestellt. Die Phiole wurde samt ihrem Inhalt 20 Minuten bei 121ºC sterilisiert. Ersatz von 0,025 Gew.-% Polysorbat 80 durch entweder 0,05 Gew.-% Polysorbat 80 oder 0,05 Gew.-% Polysorbat 60 ergab ähnliche Ergebnisse.
- Neun Patienten, die auf Grund von Krebs an nichtbehandelbaren Schmerzen litten, wurden mit der in Beispiel 2 hergestellten BAB-Suspension behandelt. Die Behandlung mit epiduralem BAB über einen Katheter wurde beendet, wenn angemessene Schmerzstillung eingetreten war oder wenn nach wiederholten Injektionen keine weitere Verbesserung oder Verstärkung der sensorischen Blockade eintrat.
- Vor der epiduralen Verabreichung der BAB-Suspension hatten acht der neun Patienten einen epiduralen Katheter, durch den sehr häufig (6- bis 10mal am Tag) 3 mg Morphin in 10 ml einer physiologischen Salzlösung (0,9 Gew.-% NaCl in Wasser) zugeführt wurden. Jedoch war die Schmerzstillung ungenügend. Die erste Patientin wollte wegen der Nebenwirkungen kein Morphin. Sie bekam palliative Strahlenbehandlung mit dem Ziel, die Tumormasse, die auf den Plexus Lumbosacralis drückte, zu vermindern, um den Schmerz zu verringern. Trotz der Strahlenbehandlung nahm die Tumormasse zu, ebenso der Schmerz.
- In der Tabelle auf Seite 12 sind die Daten und Ergebnisse der Behandlung dieser neun Patienten mit der erfindungsgemäßen BAB-Suspension zusammengefaßt.
- Bei allen Patienten konnte die epidurale Morphinverabreichung eingestellt werden. Keiner der Patienten zeigte nach der Verabreichung Lähmungserscheinungen.
- Bei den mit * markierten Patienten wurde Nekropsie durchgeführt. Bei all diesen Patienten wurden kleine BAB-Aggregate im dorsalen Unterkompartement der epiduralen Umgebung gefunden. Dura, spinale Nervenendigungen, Spinalganglien und das Rückenmark zeigten bei makroskopischer Untersuchung keinerlei Abnormalität. Bei mikroskopischer Untersuchung wurden in den spinalen Nervenendigungen und im Rückenmark keine Läsionen gefunden.
- Die Ergebnisse zeigen, daß es möglich ist, durch wiederholte epidurale Verabreichung 10%iger erfindungsgemäßer BAB-Suspensionen bei Krebs-Schmerzpatienten bis zu mehreren Monaten langanhaltende Schmerzstillung ohne nachteilige Auswirkungen zu erzielen. Eine merkliche Verringerung der Schmerzen und damit des Opioidgebrauchs konnte erreicht werden. Langanhaltende sensorische Blockade der Empfindlichkeit gegen nadelstichartige Schmerzen und des Temperaturunterscheidungsvermögens ohne jeden Hinweis auf motorische Blockade wurden bis zu mehreren Monaten aufrechterhalten. Es wurden keinerlei neurotoxische Wirkungen von BAB gefunden. TABELLE Patient Diagnose Gesamtvolumen BAB-Suspension (ml) n Dosen über m Tage (n/m) Ergebnis Gebärmutterhalskrebs Brustkrebs Mastdarmkrebs Lungenkrebs Blasenkrebs völlige Stillung keine Medikation, Tage Analgesie starb nach 5 Tagen, schmerzfrei völlige Stillung keine Medikation, Tage Analgesie, bis zum Tod gute Stillung sporadisch MS-Contin oral, Tage Analgesie, bis zum Tod akzeptable Stillung Tage Analgesie, bis zum Tod
Claims (14)
1. Wäßrige Suspension als Injektionszubereitung zur
Schmerzstillung, umfassend ein wasserunlösliches
Lokalanästhetikum und/oder ein narkotisches Analgetikum in
Teilchenform, von denen mehr als 99 % einen Durchmesser
10 von weniger als 100 um aufweisen und mehr als 90 % einen
Durchmesser von weniger als 50 um aufweisen, wobei der
durchschnittliche Teilchendurchmesser geringer als 20 um
ist und die Teilchen in einem wäßrigen Medium
suspendiert sind das ein nicht-ionisches Tensid in einer Menge
von weniger als 1 Gew.-% als einziges
Stabilisierungsmittel der Suspension enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Lokalanästhetikum
und/oder das narkotische Analgetikum in einer Menge von
1 bis 15 Gew.-% vorliegen bzw. vorliegt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Lokalanästhetikum vom Ester- oder Amidtyp ist, gegebenenfalls
in Form eines wasserunlöslichen Salzes davon.
4. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das
Lokalanästhetikum ein Niederalkylester von p-Aminobenzoesäure
ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei das Lokalanästhetikum
der n-Butylester von p-Aminobenzoesäure ist.
6. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
narkotische Analgetikum ein natürliches oder (halb-)
synthetisches Opiod, gegebenenfalls in Form eines
wasserunlöslichen Salzes davon, ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, wobei als
nicht-ionisches Tensid Polyoxyalkylenether von
Polyhydroxyalkoholen verwendet werden, die teilweise mit höheren
Fettsäuren verestert sind.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, wobei als nicht-ionisches
Tensid ein Polysorbat verwendet wird.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, wobei als nicht-ionisches
Tensid Polysorbat 80 verwendet wird.
10. Zubereitung nach den Ansprüchen l bis 9, wobei das
w nicht-ionische Tensid in einer Menge von weniger als 0,4
Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 0,01
bis 0,2 Gew.-% vorliegt.
11. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 10, umfassend ein
Gemisch aus einem wasserunlöslichen Lokalanästhetikum
und einem narkotischen Analgetikum in einem
Gewichtsver-20 hältnis von 10:1 bis 1:10.
12. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 11, wobei das
wäßrige Medium eine physiologische Salzlösung oder eine
verdünnte Glucoselösung ist.
13. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach den
Ansprüchen 1 bis 12, die das wasserunlösliche
Lokalanästhetikum umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das
wasserunlösliche Lokalanästhetikum in Pulverform in dem
wäßrigen Medium suspendiert wird, das als einziges
Stabilisierungsmittel der Suspension das nicht-ionische
Tensid enthält, die so erhaltene Suspension bei etwa
120ºC für etwa 20 Minuten sterilisiert wird; das gesamte
flüssige Gemisch unter heftigem Rühren oder Schütteln
auf Raumtemperatur gekühlt wird und anschließend bei
einer Temperatur zwischen 0ºC und -25ºC eingefroren
wird, wonach das gefrorene Gemisch unter heftigem
Schütteln wieder aufgetaut wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
der Gefrier-Auftau-Zyklus einmal oder zweimal wiederholt
wird, wobei das Gemisch während des Auftauvorgangs
heftig geschüttelt wird.
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