FI98890C - Menetelmä vesipitoisen suspensiovalmisteen tuottamiseksi - Google Patents

Description

98390 '

MENETELMÄ VESIPITOISEN SUSPENSIOVALMISTEEN TUOTTAMISEKSI

Tämä keksintö koskee patenttivaatimuksen 1 johdanto-osan mukaisesti menetelmää vesipitoisen suspensiovalmisteen tuottamiseksi.

"Vesiliukoisella" tarkoitetaan tässä tapauksessa sitä, että mainittua ainetta liukenee vähemmän kuin 0,01 g, tavallisesti vähemmän kuin 0,001 g, 1 ml:aan vettä. Julkaisun Dutch Pharmacopeia (painos VIII) mukaan tällaiset aineet on määritetty vaikeasti liukeneviksi (0,001 - 0,01 g/ml), hyvin vaikeasti liukeneviksi (0,0001 - 0,001 g/ml) tai melkein liukenemattomiksi (vähemmän kuin 0,0001 g/ml).

US-patentissa 4 599 354 julkaistaan valmiste kivun lievittämiseksi kovakalvon ulkopuolisesta, jolloin mainittu valmiste perustuu vesipitoiseen väliaineeseen, johon on sus-pendoitu veteen liukenematon paikallinen puudutusaine, erityisesti p-aminobentsoehapon n-butyyliesteri (josta jäljempänä käytetään nimitystä BAB). Vesi sisältää suspendoivana aineena polyetyleeniglykolia (PEG), jonka määrä on enintään 10 paino-%. Annetussa esimerkissä käytetään 2,3 paino-%:a PEG:a. Valmiste sisältää lisäksi NaClra vesipitoisen väliaineen tekemiseksi isotooniseksi ja lisäksi siihen on lisätty vähän suolahappoa, jotta seoksen pH on saatu arvoon 4. Tässä patentissa ei mainita mitään BAB:n hiukkaskoosta.

Käytännössä tunnetun suspensiovalmisteen stabiilisuu-dessa on paljon toivomisen varaa. Valmiste on määrä käyttää suhteellisen lyhyessä ajassa tai muuten aktiivisen aineen hiukkaset alkavat kerrostua ja kasaantua, mikä voi johtaa käytössä injektioneulojen tai -katetrien tukkeutumiseen.

Tätä valmistetta tuotettaessa toinen ongelma muodostuu steriloinnin yhteydessä. Sterilointi toteutetaan tavallisesti noin 120 °C:n lämpötilassa, jolloin lämpötila on paljon BAB:n sulamispisteen (57 °C) yläpuolella. Siten tämä aine sulaa ja jäähdyttämisen jälkeen sen jähmettyessä tarvitaan voimakasta sekoitusta suspension saamiseksi uudelleen. Käytännössä stabiilisuus näyttää olevan huonompi kuin ennen steriloimista johtuen hiukkasten ja/tai hiukkasten keskimääräisen hai- 2 98890 kaisijän vaihtelualueen muuttumisesta, mikä aiheutuu todennäköisesti siitä, että läsnä on suhteellisesti enemmän suurempia hiukkasia.

GB-patentissa 784 659 julkaistaan myös lääkeaineiden vesipitoiset suspensiot, joissa suspendoivina aineina käytetään polyalkyleeniglykoleja, esimerkiksi PEG:a. Nämä suspensiot voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta. Tämän patentin sivun 3, rivien 28 - 51, mukaan joissakin tapauksissa suositellaan, että mainittuun suspendoidaan aineeseen lisätään ei-ioniaktiivinen pinta-aktiivinen aine, esimerkiksi polyhydroksialkoholien osittain korkeampien rasvahappoes-tereiden polyoksialkyleenieettereitä, esimerkiksi Tween 20 tai Tween 80 -sorbitaanijohdannaisia, samalla kun ehdotetaan erilaisia muita lisäaineita, kuten liukastusainetta, säilöntäainetta ja isotooniseksi tekevää ainetta ja puskuria (sivu 3, rivi 76 eteenpäin). Mitä suurempi lisättyjen apuaineiden lukumäärä on, sitä suurempi on sivuvaikutusten esiintymisen riski ihmisellä. Tässä GB-patentissa tuodaan myös julki, että lääkeaineiden vesipitoisissa suspensioissa, joissa käytetään polyalkyleeniglykolia, esimerkiksi PEG:a, suspensio-aineena, hiukkasten pitäisi olla kooltaan pienempiä kuin 80 μια ja oftalmista käyttöä varten (silmän hoitoa varten) olennaisilta osin kaikkien hiukkasten pitäisi olla kooltaan pienempiä kuin 20 μιη ja edullisesti pienempiä kuin 10 μια.

Lisäksi on huomattava, että US-patentissa 3 337 400 julkaistaan veteen liukenemattoman glukokortikoidin vesipitoinen suspensio, jossa läsnä ovat vesiliukoinen ruiskutettava paikallinen puudutusaine ja antibiootti. Käytettävänä suspendoivana aineena otetaan ensimmäiseksi huomioon PEG (katso esimerkit), samalla kun lisäksi läsnä ovat edullisesti isotooniseksi tekevä aine (natriumkloridi, dekstroosi ja vastaavat) ja säilöntäaine. Siten tämä patentti koskee ruiskutettavaa vesipitoista suspensiota, jossa on yhdistetty kolme lääkeainetta ja jossa kortikoidi on läsnä suspen-doidussa muodossa ja mahdollisesti myös antibiootti. Veteen liukenemattomiin puudutusaineisiin ei viitata.

Il 98890 3

On myös huomattava, että hollantilaisessa patenttihakemuksessa 6 709 708 julkaistaan farmaseuttiset valmisteet arterioskleroottisten, ateroskleroottisten ja vastaavien aineenvaihduntaan liittyvien poikkeavuuksien hoitamiseksi nisäkkäällä. Julkaistut ruiskutettavat vesiliuokset tätä tarkoitusta varten sisältävät orgaanisen paikallisen puudutusaineen ja mainitun puudutusaineen hydrolyysin estoaineen. Esimerkkejä hydrolyysin estoaineista ovat polyvinyylipyrro-lidoni, metyyliselluloosa, dekstraani, gelatiini tai polyok-sietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Edullisesti käytetään polyvinyylipyrrolidonia. Hydrolyysin estoaineen määrä painon mukaan on vähintään kolme kertaa paikallisen puudutusaineen määrä painon mukaan liuoksessa. Tässä hollantilaisessa patenttihakemuksessa julkaistaan myös joitakin veteen liukenemattomia paikallisia puudutusaineita, esim. BAB, käytettäväksi valmisteissa, jotka on tarkoitettu arterioskleroottisten, ateroskleroottisten ja vastaavien aineenvaihduntaan liittyvien poikkeavuuksien hoitamiseksi, mutta mainitun patenttihakemuksen kuvauksessa ei viitata suspensioihin ja tapaan, jolla suspensiot voitaisiin valmistaa mainittua käyttöä varten. Tässä suhteessa hollantilainen patenttihakemus 6 709 708 ei tuo mitään lisää tekniikan tasoon.

Kun paikallisia puudutusaineita ja/tai narkoottisia kipulääkkeitä on tarkoitus käyttää kivun lievittämiseksi ko-vakalvon ulkopuolisesta tai kovakalvon alaisesti, yksinkertaisin tapa vesiliukoisten puudutusaineiden ja/tai narkoottisten kipulääkkeiden ruiskuttamiseksi tai antamiseksi on katetrin kautta. Aineet voidaan antaa vesipitoisessa väliaineessa, esimerkiksi isotoonisessa liuoksessa. Kuitenkin tällaisten liuosten haittapuoli on, että ne menettävät nopeasti aktiivisuutensa ja niiden antaminen täytyy toistaa useita kertoja tai se täytyy toteuttaa keskeytymättömästi. Samanlainen haittapuoli koskee veteen liukenemattomia puudutusaineita, kun ne annetaan liuottimessa, esimerkiksi glyserolissa tai öljyssä, johon nämä aineet ovat liukoisia. Myös siinä tapauksessa aineet menettävät aktiivisuutensa suhteellisen 98890 4 pian, samalla kun lisäksi ilmenee suuri vaara, että aktiivinen aine leviää elimistöön suuremmassa määrin kuin on toivottavaa ja/tai liuotin aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia.

Aktiivisen aineen sopivalla ruiskutettavalla suspensiolla on se etu, että sen vaikutus kestää paljon kauemmin, koska aktiivinen aine hajaantuu ruiskutuspaikasta ympäröivään kudokseen hyvin hitaasti ja siten se voi olla aktiivinen pitkän aikaa. Kuitenkin aktiivisen aineen suspension tuottaminen ja käyttö ovat ongelmallisia, kuten edellä on mainittu, stabiilisuuden ja lisäaineiden mahdollisten sivuvaikutusten osalta. Esimerkiksi PEG näyttää olevan hermoille myrkyllinen. Tämän keksinnön mukaisesti mainitut ongelmat voidaan ratkaista tai niitä voidaan vähentää merkittävästi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaiset piirteet esitetty patenttivaatimuksissa.

Keksijät ovat yllättäen havainneet, että veteen liukenemattomien paikallisten puudutusaineiden ja/tai narkoottisten kipulääkkeiden hyvin stabiileja suspensioita voidaan valmistaa suspendoimalla nämä aineet, joilla on sopiva hiuk-kaskoko, vesipitoiseen väliaineeseen, esimerkiksi veteen tai isotooniseen suolaliuokseen, kun läsnä on suhteellisen vähäinen määrä yhtä tai useampaa ei-ioniaktiivista pinta-aktiivista ainetta ainoana aineena suspension stabiloimiseksi, erityisesti sorbitaanijohdannaisia, kuten rasvahappojen po-lyoksietyleenisorbitaanijohdannaisia, jotka tunnetaan myös yleisellä nimellä polysorbaatti, jota seuraa erityistä koostumusta osoittava numero.

Veteen liukenemattomina puudutusaineina pidetään ensisijaisesti esterityyppisiä puudutusaineita, esimerkiksi p-aminobentsoehapon alkyyliestereitä, kuten BAB:tä, PAB:tä (p-aminobentsoehapon n-propyyliesteri) ja EAB:tä (p-aminobent-soehapon etyyliesteri, bentsokaiini). BAB on edullinen käytettäväksi kivun lievittämiseen kovakalvon ulkopuolisesta Stabiilien vesipitoisten suspensioiden tuottamiseksi keksinnön mukaisesti voidaan käyttää myös muita veteen liukenemattomia esterityyppisiä ja amidityyppisiä paikallisia puudu- 5 96390 tusaineita sekä niiden veteen liukenemattomia suoloja, kuten lidokaiiniemästä, tetrakaiiniemästä, bupivakaiiniemästä ja näiden emästen veteen liukenemattomia suoloja, kuten pik-raatteja ja jodideja.

Stabiilien vesipitoisten suspensioiden tuottamiseksi keksinnön mukaisesti veteen liukenemattomina narkoottisina kipulääkkeinä voidaan käyttää luonnollisia ja (semi)synteettisiä opioideja sekä niiden veteen liukenemattomia suoloja, kuten morfiinia, buprenorfiinia ja fentanyyliä.

Paikallisia puudutusaineita, joita voidaan käyttää stabiilien vesipitoisten suspensioiden tuottamiseksi keksinnön mukaisesti, nimitetään myös paikallisiksi kipulääkkeiksi, koska niitä käytetään kivun lievittämiseksi.

Veteen liukenemattomien paikallisten puudutusaineiden ja/tai narkoottisten kipulääkkeiden hiukkasten halkaisijan pitäisi olla sopiva eli hiukkasten halkaisijan pitäisi olla vallitsevasti (so. yli 99 %) pienempi kuin 100 μιη. Hiukkasista yli 90 %:lla halkaisijan pitäisi olla pienempi kuin 50 μιη ja hiukkasten keskimääräisen halkaisijan pitäisi olla alle 20 μπι.

Veteen liukenemattoman paikallisen puudutusaineen ja/tai narkoottisten kipulääkkeiden määrä suspensiossa voi vaihdella välillä 1-15 paino-%:a ja edullisesti se on noin 10 paino-%:a eli noin 0,1 g/ml.

Yllättäen vain pieni määrä mainittuja ei-ioniaktiivi-sia pinta-aktiisivia aineita, so. vähemmän kuin 1 paino-%:a, on välttämätön mainitun hiukkaskoon omaavan, mainitun veteen liukenemattoman paikallisen puudutusaineen ja/tai narkoottisten kipulääkkeiden stabiilin veteen liukenemattoman suspension saamiseksi. Melkein kaikissa tapauksissa prosenttiosuus voi olla olennaisesti pienempi ja määrä, joka on vähemmän kuin 0,4 paino-%:a, on riittävä ja edullisesti määrä on 0,01 - 0,2 paino-%:a. Määrä voi vaihdella tietysti suspendoitavan aktiivisen aineen määrän ohella.

Asian kuvaamiseksi stabiili suspensio, joka sisältää 2,5 mg polysorbaatti 80:ntä (noin 0,025 paino-%), voidaan 98890 6 tuottaa 1 g:sta BAB:tä tai morfiinia jauhemuodossa, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on noin 15 μιη, käyttäen 10 ml:aa fysiologista suolaliuosta (0,9 paino-% NaCl:a).

Edullisia ei-ioniaktiivisia pinta-aktiivisia aineita ovat osittain korkeampien rasvahappojen kanssa esteröidyt polyhydroksialkoholien polyoksietyleenieetterit. Esimerkkejä niistä ovat sorbitaanijohdannaiset polysorbaatti 20, po-lysorbaatti 40, polysorbaatti 60, polysorbaatti 80, polysorbaatti 85. Erityisesti polysorbaatti 80 tuottaa erinomaiset tulokset.

Voidaan myös käyttää polyhydroksialkoholeja, jotka on (osittain) esteröity korkeampien rasvahappojen kanssa, kuten sorbitolijohdannaisia.

Keksinnön mukaisesti saadun paikallisen puudutusaineen suspension pH-arvo on tavallisesti 3-7 eikä useimmiten tarvita pH-arvon säätöä ennen suspension käyttöä kivun lievittämiseksi. Edellä esitetyssä esimerkissä, joka koski BAB: n suspensiota polysorbaatti 80:n kanssa fysiologisessa suolaliuoksessa, pH-arvo on 6,5 eikä säätöä tarvita. Kun käytetään laimennettua glukoosiliuosta fysiologisen suolaliuoksen sijasta vesipitoisena väliaineena, pH-arvo säädetään noin 5,5:ksi, jos välttämätöntä.

Narkoottisen kipulääkkeen suspension pH säädetään arvoon, jossa saavutetaan suspension optimaalinen stabiilisuus. Tämä arvo on erilainen jokaisen narkoottisen kipulääkkeen osalta. Morfiinisuspension ollessa kysymyksessä pH säädetään arvoon 9-11.

Kun kysymyksessä ovat suspensiot, joissa paikallinen puudutusaine ja opioidi-kipulääke on yhdistetty, optimaalinen pH-arvo vaihtelee käytettävien aineiden mukaan. Vaihtelemalla pH-arvoa näissä suspensioissa liuenneen paikallisen puudutusaineen ja narkoottisen kipulääkkeen absoluuttisia ja suhteellisen pieniä konsentraatioita voidaan käyttää hyväksi .

Tämän keksinnön mukaisia suspensioita voidaan tuottaa eri tavoin. Kun lähtöaineella, so. jauhemuodossa olevalla 7 96890 paikallisella puudutusaineella ja/tai narkoottisella kipulääkkeellä, ei ole vaadittua hiukkaskokoa, jauhetta jauhetaan, kunnes sillä on edellä esitetty hiukkaskokojakautuma. Sitten jauhemuodossa oleva aktiivinen aine sekoitetaan tarvittavaan määrään vesipitoista väliainetta ja sekoittamista jatketaan jonkin aikaa. Vesipitoinen väliaine on esimerkiksi fysiologinen suolaliuos (0,9 paino-% NaCl:a), johon tarvittava määrä ei-ioniaktiivista pinta-aktiivista ainetta on jo lisätty. Lääkepullot voidaan täyttää näin saadulla suspensiolla ja sulkea tiiviisti.

Kun tiiviisti suljetut lääkepullot on steriloitava kuumentamalla (20 min 121°C:ssa), niin muodostuu edellä esitetty ongelma, että puudutusaineen suspendoidut hiukkaset sulavat ja virtaavat kokonaan tai osittain yhdessä. Huolimatta voimakkaasta sekoittamisesta jäähdytettäessä ei ole mahdollista saada takaisin suspensiota, jolla on riittävä stabiilisuus. Havaittiin, että kun näin saatu suspensio jäähdytetään edelleen lämpötilaan, joka on vesipitoisen väliaineen jäätymispisteen alapuolella, esimerkiksi se pakastetaan pakastimessa 0 - -25 °C:n lämpötilassa, esimerkiksi -18 °C:n lämpötilassa, ja sitten pakastettu seos sulatetaan ravistaen samalla lääkepulloa voimakkaasti mekaanisesti ra-vistuskoneessa, niin voidaan saada alkuperäinen stabiili suspensio. Tarvittaessa pakastus-sulatus-jakso toistetaan kerran tai kaksi kertaa. Tätä menetelmää käyttäen suuri määrä lääkepulloja voidaan käsitellä samanaikaisesti.

On myös mahdollista tuottaa suspensioita steriileissä olosuhteissa siten, että lääkepullojen steriloiminen korkeassa lämpötilassa ei ole välttämätöntä. Keksinnön mukainen suspensio voidaan myös steriloida sulattamatta puudutusainetta, esimerkiksi se voidaan steriloida gammasäteiden avulla.

Edellä esitettyyn ravistustoimenpiteeseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa ravistuskonetta pakastetun suspension sulattamisen aikana, esimerkiksi voidaan käyttää "Marius"-ravistuskonetta, tyyppiä 82 SE5. Ravistusliikkeen 98890 8 lukumäärä minuuttia kohden voi vaihdella ja se on esimerkiksi 300 - 500 liikettä/min.

Edellä mainittuja aktiisen aineen sulamisen aiheuttamia ongelmia ei kohdata, kun narkoottisen kipulääkkeen suspension sisältävät, tiiviisti suljetut lääkepullot on steriloitava kuumentamalla (20 min, 120 °C) .

Keksinnön mukaisesti saatujen veteen liukenemattomien paikallisten puudutusaineiden stabiilit vesipitoiset suspensiot näyttävät sopivat hyvin kivun lievittämiseen kovakalvon ulkopuolisesti tai kovakalvon alaisesti. Koirilla suoritetut kokeet osoittivat, että keksinnön mukaisen valmisteen antaminen kovakalvon ulkopuolisesti johti tuntohermojen pitkäkestoiseen salpautumiseen ilman motorisen toiminnan salpau-tumista. Lisäksi osoitettiin, että käytetty ei-ioniaktiivi-nen pinta-aktiivine aine ei aiheuttanut patomorfologisia muutoksia. Valmistetta käytettiin myös syöpäpotilailla, jotka kärsivät vaikeasta kivusta, jonka oli aiheuttanut kasvaimen tunkeutuminen hermokudokseen. Lääkkeet, kuten suun kautta tai kovakalvon ulkopuolisesti annetut opiaatit, eivät tuottaneet riittävää lievitystä kipuun. Annettaessa keksinnön mukaista BAB-suspensiota kovakalvon ulkopuolisesti potilaat vapautuivat kokonaan tai olennaisesti kivusta pitkäksi aikaa eikä käytöstä havaittu haitallisia vaikutuksia.

Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki l

Aseptisissa olosuhteissa sarja 30 ml:n lääkepulloja täytettiin kukin 3 g:11a steriiliä BAB:tä, jonka hiukkastenb geometrinen keskimääräinen halkaisija oli 11 - 13 /m (vastaten hiukkasen aritmeettista mediaanihalkaisi jaa 16 - 17 μπι) , minkä jälkeen lääkepullot suljettiin kumitulpalla ja tiivistettiin infuusiokorkilla.

Polysorbaatti 80 ja fysiologinen suolaliuos (0,9 pai-no-% NaCl:a vedessä) sekoitettiin dekantterilasissa siten, että saatiin liuos, joka sisälsi 0,25 mg/ml polysorbaatti 80:ntä. Liuos suodatettiin 0,2 mm:n suodattimen läpi ja steriloitiin (20 min, 120 °C) . Näin saadulla liuoksella täytet- 98890 9 tiin aseptisesti 30 ml:n lääkepullot.

Ruiskuttamalla steriileissä olosuhteissa lääkepullon sisältö, joka sisälsi mainitun liuoksen, ruiskulla lääkepul-loon, joka sisälsi 3 g BAB:tä ja ravistamalla hetken aikaa, saatiin stabiili BAB:n liuos (10 paino-%) jälkimmäiseen lää-kepulloon. Suspensio säilyy stabiilina viikkojen ajan ja se voidaan antaa potilaalle kovakalvon ulkopuolisesti katetrin kautta ruiskun avulla. Suspension pH-arvo oli 6,5.

BAB:n korvaaminen morfiinilla ja BAB:n ja morfiinin seoksella (vaihdellen painosuhdetta 10 : 1 - 1 : 10) tuotti samanlaiset tulokset. Näiden morfiinia sisältävien suspensioiden pH säädettiin arvoon 9,5.

Esimerkki 2

Valmistettiin steriili vesipitoinen BAB:n suspensio (10 paino-%) 50 ml:n lääkepulloon suspendoimalla 3 g BAB:tä 30 ml:aan vettä, joka sisälsi 0,9 paino-% NaCl:a ja 0,025 paino-% polysorbaatti 80:ntä. Lääkepullo sisältöineen steriloitiin kuumentamalla 20 minuutin ajan 121 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen lääkepullo, joka sisälsi nestemäisen seoksen, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan samalla ravistaen voimakkaasti mekaanisessa ravistuskoneessa (Marius Instruments) . Sitten seos pakastettiin (-18 °C) ja sitten se sulatettiin samalla ravistaen voimakkaasti mainitussa ravistuskoneessa. Pakastus-sulatus-jakso toistettiin kahdesti ravistaen voimakkaasti sulatusvaiheen aikana. Tulos oli 30 ml stabiilia BAB:n vesipitoista suspensiota, jonka hiukkasten keskimääräinen halkaisija oli noin 15 μιη ja jota ravistettiin varovaisesti hetken aikaa, minkä jälkeen se voitiin antaa potilaalle jopa sen jälkeen, kun sitä oli varastoitu 4 viikon ajan 4 °C:n lämpötilassa, ilman olgelmia kovakalvon ulkopuolisesti katetrin kautta ruiskun avulla. Suspension pH-arvo oli 6,5.

BAB:n korvaaminen EAB:llä ja lidokaiinilla, mainitussa järjestyksessä, tuotti samanlaiset tulokset. Korvattaessa 0,025 paino-% polysorbaatti 80:ntä 0,04 paino-%:11a polysorbaatti 60:ntä saatiin samanlaiset tulokset.

10 98890

Esimerkki 3

Morfiinin steriili vesipitoinen suspensio (10 paino-%) valmistettiin 30 ml:n lääkepulloon suspendoimalla 3 g morfiinia, jonka hiukkasten aritmeettinen mediaanikoko oli 16 - 17 μιη, 30 ml:aan vettä, joka sisälsi 0,9 paino-% NaCl:a ja 0,025 paino-% polysorbaatti 80:ntä. Suspension pH säädettiin arvoon 9,5. Lääkepullo sisältöineen steriloitiin kuumentamalla 20 minuutin ajan 121 °C:n lämpötilassa. Samanlaiset tulokset saatiin, kun 0,025 paino-% polysorbaatti 80:ntä korvattiin joko 0,05 paino-%:11a polysorbaatti 80:ntä tai 0,05 paino-%:11a polysorbaatti 60:ntä.

Esimerkki 4

Yhdeksän potilasta, jotka kärsivät vaikeasta kivusta syövästä johtuen, käsiteltiin esimerkissä II valmistetulla BAB-valmisteella. Käsittely ΒΆΒ:llä kovakalvon ulkopuolises-ti katetrin kautta lopetettiin, kun riittävä lievitys kipuun oli saavutettu tai kun enempää parannusta tai lisäystä tunnon salpautumisessa ei ilmennyt sen jälkeen, kun ruiskeita oli annettu toistuvasti.

Ennen BAB-suspension antamista kovakalvon ulkopuol-isesti yhdeksästä potilaasta kahdeksalla oli epiduraalika-tetri, joka kautta annettiin hyvin usein (6-10 kertaa päivässä) 3 mg morfiinia 10 ml:ssa fysiologista suolaliuosta (0,9 paino-% NaCl:a vedessä). Kivun lievitys ei kuitenkaan ollut riittävää. Ensimmäinen potilas ei halunnut morfiinia sivuvaikutusten vuoksi. Häntä (naispotilas) hoidettiin kipua lievittävällä säteilyhoidolla lanneristipunosta (plexus lum-bosacralista) puristavan kasvainmassan vähentämiseksi kivun lievittämiseksi. Säteilyhoidosta huolimatta kasvainmassa lisääntyi samoin kuin kipu.

Taulukossa sivulla 12 esitetään yhteenveto näiden yhdeksän potilaan hoidosta ja hoidon tuloksista keksinnön mukaisella BAB-suspensiolla.

Kaikilla potilailla morfiinin antaminen kovakalvon ulkopuolisesta voitiin lopettaa. Yhdelläkään potilaista ei ilmennyt halvausta lääkkeen antamisen jälkeen kovakalvon

|J

98890 11 ulkopuolisesti.

Tähdellä (*) merkityille potilaille tehtiin ruumiinavaus. Kaikilla näillä potilailla havaittiin pieniä BAB:n kerääntymiä epiduraalitilan dorsaalisessa (selänpuoleisessa) alaosassa. Makroskooppisessa tutkimuksessa kova-kalvossa, selkäytimen hermojuurissa, selkäydinhermosolmuissa ja selkäytimessä ei ilmennyt normaalista poikkeavaa. Mikro-skooppitutkimuksessa ei havaittu vaurioita selkäytimen hermojuurissa ja selkäytimessä.

Tulokset osoittavat, että on mahdollista saavuttaa pitkän aikaa kestävä lievitys kipuun, jopa useita kuukausia kestävä, syöpäkipupotilailla antamalla toistuvasti 10-%:ista BAB-suspensiota toistuvasti kovakalvon ulkopuolisesti keksinnön mukaisesti ilman haittavaikutuksia. Voitiin saavuttaa merkittävä kivun väheneminen ja siten opioidin käytön väheneminen. Saatiin aikaan pitkän aikaa, jopa useita kuukausia, kestävä tunnon salpautuminen neulanpistokivulle ja kylmän erottamiselle ilman merkkiäkään motorisesta salpautumi-sesta. Ei havaittu BAB:n hermoille myrkyllisiä vaikutuksia.

Taulukko

Annokset BAB-suspension n kpl kokonais- m päivän

Poti- tilavuus aikana las Diagnoosi (ml) (n/m)

Tulos VI Kaulasyöpä 20 3/3 Täydellinen lievitys, ei lääkitystä, 138 päivää kivuttomuus, T4 - L3 V2 Kaulasyöpä 15 3/3 Kuoli 5 päivän kuluttua, ei kipua V3 Rintasyöpä 21 5/2 Täydellinen lievitys, 98390 12 ei lääkitystä, 50 päivää kivuttomuus T8 - S4, kuolemaan saakka

Ml* Virtsarakon 62 5/7 Hyvä lievitys, syöpä silloin tällöin 10 mg MS-Contin'ia suun kautta, 20 päivää kivuttomuus, T6 - L5, kuolemaan saakka M2 Peräsuolen 26 4/4 Kohtalainen lievitys + syöpä 40 päivää kivuttomuus, T10 - T12, kuolemaan saakka M3* Peräsuolen 48 6/6 Täydellinen lievitys, syöpä ei lääkitystä, 71 päivää kivuttomuus, T4 - L5, kuolemaan saakka M4 Keuhkosyöpä 26 4/4 Täydellinen lievitys, ei lääkitystä, 65 päivää kivuttomuus, T2 - L2, kuolemaan saakka M5 Virtsarakon 60 4/3 Hyvä lievitys, 2x10 mg syöpä MS-Contin'ia suun kautta, 36 päivää kivuttomuus, T10 - S2, kuolemaan saakka M6* Keuhkosyöpä 57 5/2 Hyvä lievitys, 2x10 mg MS-Contin'ia suun kautta, 36 päivää kivuttomuus, T8 - SI, kuolemaan saakka.

Claims (13)

98890

1. Menetelmä vesipitoisen suspensiovalmisteen tuottamiseksi ruisketta varten kivun lievittämiseksi, jolloin mainittu valmiste sisältää veteen liukenemattoman paikallisen puudutusaineen ja/tai narkoottisen kipulääkkeen hiukkasten muodossa, joista yli 99 %:lla halkaisija on pienempi kuin 100 μτα ja yli 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 50 /nm, hiukkasten keskimääräisen halkaisijan ollessa pienempi kuin 20 μιη, jolloin mainitut hiukkaset on suspendoitu vesipitoiseen väliaineeseen, joka sisältää ei-ioniaktiivisen pinta-aktiivisen aineen, jonka määrä on vähemmän kuin 1 paino-%:a, tunnettu siitä, että mainittu veteen liukenematon paikallinen puudutusaine ja/tai narkoottinen kipulääke suspendoidaan jauhemuodossa mainittuun vesipitoiseen väliaineeseen, joka sisältää ei-ioniaktiivisen pinta-aktiivisen aineen; näin saatu suspensio steriloidaan kuumentamalla noin 120 °C:n lämpötilassa noin 20 minuutin ajan; nestemäinen seos kokonaisuudessaan jäähdytetään huoneenlämpötilaan samalla voimakkaasti sekoittaen tai ravistaen ja sitten se pakastetaan 0 - -25 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen pakastettu seos sulatetaan samalla voimakkaasti ravistaen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pakastus-sulatus-jakso toistetaan kerran tai kahdesti, jolloin samalla seosta ravistetaan voimakkaasti sulatusvaiheen aikana.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että mainitun paikallisen puudutusaineen ja/tai narkoottisen kipulääkkeen määrä on l - 15 paino-%:a.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä lisättävä paikallinen puudutusaine on esterityyppinen tai amidityyppinen, mahdollisesti veteen liukenemattoman suolan muodossa. • · 98890

5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä lisättävä paikallinen puudutusaine on p-aminobentsoehapon alempi alkyyliesteri.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä lisättävä paikallinen puudutusaine on p-aminobentsoehapon n-butyyliesteri.

7. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä lisättävä narkoottinen kipulääke on luonnollinen tai (semi)synteettinen opioidi, mahdollisesti veteen liukenemattoman suolan muodossa.

8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ioniaktiivisena pinta-aktiivisena aineena menetelmään lisätään polyhydroksialkoholien polyalky-leenieettereitä, jotka on osittain esteröity korkeampien rasvahappojen kanssa.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ioniaktiivisena pinta-aktiivisena aineena menetelmään lisätään polysorbaattia.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ioniaktiivisena pinta-aktiivisena aineena menetelmään lisätään polysorbaatti 80:ntä.

11. Patenttivaatimusten 1 - 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun ei-ioniaktiivisen pinta-aktiivisen aineen määrä on vähemmän kuin 0,4 paino-%:a, edullisesti määrä on 0,01 - 0,2 paino-%:a.

12. Patenttivaatimusten 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää veteen liukenemattoman paikallisen puudutusaineen ja narkoottisen kipulääkkeen seoksen painosuhteessa 10 : 1 - 1 : 10. Il 96890

13. Patenttivaatimusten 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vesipitoinen väliaine on fysiologinen suolaliuos tai laimennettu glukoosiliuos. 16 98890