NO300114B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et vandig suspensjonspreparat for injeksjon - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et vandig suspensjonspreparat for injeksjon for å bekjempe smerte, inneholdende et vannuoppløselig lokalbedøvelsesmiddel og/eller narkotisk smertestillende middel i form av partikler hvorav mer enn 99% har en diameter på mindre enn 100 jum og mer enn 90% har en diameter på mindre enn 50 /im, idet den midlere partikkeldiameter er mindre enn 20 jum, hvilke partikler suspenderes i et vandig medium som inneholder et ikke-ionisk overflateaktivt middel i en mengde på mindre enn 1 vekt%.

Med "vannuoppløselig" menes i det foreliggende tilfelle at mindre enn 0,01 g av nevnte stoff er oppløselig i 1 ml vann, vanligvis mindre enn 0,001 g. I henhold til Dutch Pharma-copeia (VIII opplag) blir slike stoffer betegnet som vanskelig oppløselige (0,001 - 0,01 g/ml), meget vanskelig opp-løselige (0,0001 - 0,001 g/ml) eller nesten uoppløselige (mindre enn 0,0001 g/ml).

US patentskrift nr. 4.599.354 omhandler et preparat for epidural smertelindring, hvilket preparat er basert på et vandig medium hvori et vandig lokalt bedøvelsesmiddel, særlig n-butylesteren av p-aminobensoesyre (heretter benevnt med forkortelsen BAB) er blitt suspendert. Vannet inneholder polyetylglykol (PEG) som suspenderingsmiddel i en mengde opptil 10 vekt%. Ifølge et eksempel benyttes 2,3 vekt% PEG. Preparatet inneholder ytterligere NaCl for å gjøre det vandige medium isotonisk, og er dessuten tilsatt litt saltsyre for å gi en pH-verdi på 4. I dette patentskrift er intet sagt om partikkelstørrelsen for BAB.

I praksis synes stabiliteten hos det kjente suspensjonspreparat å ligge mye tilbake i forhold til det som er ønskelig. Preparatet skal anvendes innenfor et relativt kort tidsrom; ellers vil sedimentering og agglomerering av det virksomme middels partikler begynne å skje, hvilket kan føre til til-stopping av injeksjonsnåler eller injeksjonskatetere. Ved fremstilling av dette preparat oppstår et annet problem i forbindelse med sterilisering. Sterilisering utføres vanligvis ved ca. 120°C, en temperatur som ligger langt over smeltepunktet for BAB (57°C). Dette stoff vil således smelte, og ved størkning etter avkjøling bør det utføres kraftig omrøring for å gjenvinne suspensjonen. I praksis synes stabiliteten å være dårligere enn før sterilisering, hvilket skyldes en endring i området for partikkeldiameter og/eller den midlere partikkeldiameter, sannsynligvis forårsaket ved at det finnes relativt mer større partikler.

Britisk patentskrift nr. 784.659 omhandler også vandige suspensjoner av medisinske midler hvori polyalkylenglykoler, for eksempel PEG, anvendes som suspenderingsmidler. Disse suspensjoner kan administreres parenteralt. Ifølge side 3, linje 28-51, i dette patentskrift blir det i enkelte tilfelle anbefalt, i tillegg til nevnte suspenderingsmiddel, å tilsette et ikke-ionisk overflateaktivt middel, for eksempel polyoksyalkylenetere av partielle høyere fettsyreestere av polyhydroksyalkoholer, for eksempel sorbitanderivatene Tween 20 eller Tween 80, mens det ytterligere foreslås ulike andre tilsetninger såsom et smøremiddel, et konserveringsmiddel,

et isotonisk middel og/eller en buffer (side 3, fra linje 76). Jo større antallet av hjelpestoffer er, desto større er

faren for at bivirkninger skal oppstå når preparatet brukes av mennesker. Dette britiske patentskrift omtaler også at partiklene i de vandige suspensjoner av medisinske midler hvori det anvendes en polyalkylenglykol, for eksempel PEG, som suspenderingsmiddel, bør være mindre enn 80 /im i stør-relse, idet samtlige partikler for bruk i øynene bør være mindre enn 20 /im i størrelse, fortrinnsvis mindre enn 10 /xm.

Det skal videre bemerkes at US patentskrift nr. 3.337.400 omhandler en vandig suspensjon av vannuoppløselig glyko-kortikoid hvori det finnes vannoppløselig, injiserbart bedøvelsesmiddel og et antibiotisk middel. Som suspenderingsmiddel foretrekkes PEG (se eksemplene), mens det dessuten fortrinnsvis finnes et isotonisk middel (natrium-klorid, dekstrose og lignende) og et konserveringsmiddel. Dette patentskrift beskjeftiger seg således med en injiserbar, vandig suspensjon hvori tre legemidler er blitt kombinert, og hvor kortikoidet forefinnes i suspensdert form og eventuelt også det antibiotiske middel. Det er ikke henvist til vannuoppløselige bedøvelsesmidler.

Det skal også bemerkes at hollandsk patentsøknad nr. 6709708 omhandler farmasøytiske preparater for behandling av arteriosklerotisk, aterosklerotisk og lignende metabolske anomalier hos pattedyr. De beskrevne injiserbare vandige oppløsninger for dette formål inneholder et organisk lokalt bedøvelsesmiddel og en hydrolyse-inhibitor for nevnte bedøv-elsesmiddel. Eksempler på hydrolyse-inhibitor er polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, dekstran, gelatin eller poly-oksyetylen-sorbitanmonooleat. Det blir fortrinnsvis anvendt polyvinylpyrrolidon. Mengden ved vekt av hydrolyse-inhibitor utgjør i det minste 3 ganger mengden ved vekt av det lokale bedøvelsesmiddel i oppløsningen. I denne hollandske patentsøknad omtales også noen vannuoppløselige lokale be-døvelsesmidler, for eksempel BAB, for anvendelse i preparater for behandling av arteriosklerotiske, aterosklerotiske og lignende metabolske anomalier, men ikke noe sted i denne patentsøknads beskrivelse er det henvist til suspensjoner eller til hvordan suspensjoner skulle prepareres for den angitte anvendelse. I denne henseende tilføyer hollandsk patentsøknad nr. 6709708 ikke noe nytt til teknikkens stand.

Når lokalbedøvelsesmidler og/eller narkotiske smertestillende midler skal benyttes for epidural eller intratekal lindring av smerte, er injeksjon eller administrering av vannoppløselige bedøvelsesmidler og/eller narkotiske smertestillende midler gjennom et kateter den enkleste måte. Stoffene kan administreres i et vandig medium, for eksempel i en isotonisk oppløsning. Et ankepunkt mot slike oppløs-ninger er at de hurtig taper sin virkning, slik at admini-streringen må gjentas flere ganger eller utføres kontinu-erlig. Lignende innvendinger gjelder vannuoppløselige bedøvelsesmidler når de administreres i et oppløsnings-middel, for eksempel i glyserol eller i en olje hvori disse stoffer er oppløselige. Også i dette tilfelle taper stoffene sin aktivitet forholdsvis hurtig, og utover dette foreligger det en stor fare for at det virksomme middel sprer seg i kroppen i en større grad enn ønskelig, og/eller at oppløs-ningsmidlet gir alvorlige bivirkninger.

En passende injiserbar suspensjon av det virksomme middel har den fordel at effekten av samme forlenges betydelig, fordi det virksomme middel sprer seg fra injeksjonsstedet til det omgivende vev meget langsomt og derfor kan være aktivt over en lang periode. Fremstilling og anvendelse av en suspensjon av det virksomme middel gir de ovennevnte problemer med hensyn til stabiliteten og de mulige bivirkninger fra hjelpestoffene. For eksempel synes PEG å være giftig overfor nervene. I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan nevnte problemer løses eller reduseres merkbart.

Ifølge oppfinnelsen har det overraskende vist seg at det kan prepareres meget stabile suspensjoner av vannuoppløselige lokalbedøvelsesmidler og/eller narkotiske smertestillende midler ved å suspendere disse stoffer med passende partik-kelstørrelser i et vandig medium, for eksempel vann eller en isotonisk saltoppløsning, ved tilstedeværelse av en relativt liten mengde av ett eller flere ikke-ioniske overflateaktive midler som eneste middel for stabiliseringen av suspensjonen, særlig sorbitanderivater såsom polyoksyetylensorbitan-derivater av fettsyrer, også kjent under den generiske be-nevnelse polysorbat etterfulgt av et nummer som angir den spesifikke sammensetning.

Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte til fremstilling av vandige suspensjonspreparater av den angitte art.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at nevnte vannuoppløselige lokalbedøvelsesmiddel og/eller narkotiske smertestillende middel i pulverform suspenderes i nevnte vandige medium inneholdende det ikke-ioniske overflateaktive middel, idet den således oppnådde suspensjon steriliseres ved ca. 120°C i ca. 20 minutter; at den i sin helhet flytende blanding avkjøles til romtemperatur mens den omrøres eller rystes kraftig, hvoretter den fryses ved en temperatur på mellom 0 og -25°C, hvoretter den fryste blanding tines under kraftig rysting.

Som vannuoppløselige bedøvelsesmidler kommer de av estertype i betraktning i første rekke, for eksempel alkylestere av p-aminobensoesyre, såsom BAB, PAB (n-propylester av p-aminobensoesyre og EAB (etylester av p-aminobensoesyre, ben-soekain). BAB foretrekkes i forbindelse med anvendelse for epidural lindring av smerte. Også andre vannuoppløselige bedøvelsesmidler av estertype og av amidtype likesom vann-uoppløselige salter derav kan anvendes for å fremstille stabile vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen, såsom lidokain-base, tetrakain-base, bupivakain-base og vann-uoppløselige salter av disse baser, såsom pikrater og jodider.

Som vannuoppløselige narkotiske smertestillende midler kan naturlige og (halv)syntetiske opioider likesom vannuopp-løselige salter derav benyttes for fremstilling av stabile vandige suspensjoner i henhold til oppfinnelsen, såsom morfin, buprenorfin og fentanyl.

De lokalbedøvelsesmidler som kan anvendes for fremstilling av stabile vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen, benev-nes også lokale smertestillende midler på grunn av deres anvendelse for lindring av smerte.

De vannuoppløselige lokalbedøvelsesmidler og/eller narkotiske smertestillende midler bør ha en passende partikkel-størrelse, det vil si at partiklene hovedsakelig (det vil si for mer enn 99%) bør ha en diameter på mindre enn 100 fim. Mer enn 90% av partiklene bør ha en diameter på mindre enn 50 fim, og den midlere partikkeldiameter bør være under

20 fim.

Mengden av vannuoppløselig lokalbedøvelsesmiddel og/eller narkotisk smertestillende middel i suspensjonen kan variere fra 1 til 15 vekt% og er fortrinnsvis ca. 10 vekt%, det vil si ca. 0,1 g/ml.

Overraskende er det bare nødvendig med en liten mengde av nevnte ikke-ioniske overflateaktive midler for å oppnå en stabil vandig suspensjon av nevnte vannuoppløselige lokal-bedøvelsesmiddel og/eller narkotiske smertestillende midler som har nevnte partikkelstørrelse, det vil si mindre enn 1 vekt%. I nesten alle tilfelle kan prosentandelen være vesentlig mindre, og en mengde på mindre enn 0,4 vekt% vil være tilstrekkelig, fortrinnsvis i området 0,01 til 0,2 vekt%. Mengden kan selvfølgelig variere med mengden av virksomt middel som skal suspenderes.

Som en illustrasjon kan det fremstilles en stabil suspensjon fra 1 g BAB eller morfin i pulverform med en midlere par-tikkelstørrelse på ca. 15 nm ved anvendelse av 10 ml av en fysiologisk saltoppløsning (0,9 vekt% NaCl) som inneholder 2,5 mg polysorbaat 80 (ca. 0,025 vekt%).

Foretrukne ikke-ioniske overflateaktive midler er polyoksy-etylenetere av polyhydroksyalkoholer delvis forestret med høyere fettsyrer. Eksempler på samme er sorbitanderivatene polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80, polysorbat 85. Spesielt polysorbat 80 gir utmerkede resultater .

Også polyhydroksyalkoholer (delvis) forestret med høyere fettsyrer såsom sorbitolderivater kan anvendes.

pH-verdien av suspensjonen av et lokalbedøvelsesmiddel oppnådd i overensstemmelse med oppfinnelsen er vanligvis i området 3 til 7, og det kreves for det meste ikke noen justering før anvendelsen av suspensjonen for lindring av smerte. I det ovenstående illustrative eksempel på en BAB-suspensjon med polysorbat 80 i en fysiologisk saltoppløsning er pH-verdien 6,5, og det kreves ikke noen justering. Ved anvendelse av en fortynnet glykoseoppløsning istedenfor en fysiologisk saltoppløsning som vandig medium justeres, om nødven-dig, pH-verdien til ca. 5,5.

pH-verdien av suspensjonen av et narkotisk smertestillende middel justeres til den pH-verdi ved hvilken det oppnås op-timal stabilitet hos suspensjonen. Denne verdi varierer for hvert narkotisk smertestillende middel. For suspensjonen av morfin justeres pH-verdien til en verdi i området 9-11.

For suspensjoner hvori et lokalbedøvelsesmiddel og et opioid smertestillende middel er kombinert, varierer den optimale pH-verdi i overensstemmelse med de anvendte stoffer. Ved å variere pH-verdien i disse suspensjoner, kan den absolutte og relative mindre konsentrasjoner av fortynnet lokalbedøv-elsesmiddel og narkotisk smertestillende middel manipuleres.

Når utgangsmaterialet, det vil si lokalbedøvelsesmidlet og/eller det narkotiske smertestillende middel i pulverform, ikke har den nødvendige partikkelstørrelse, utsettes pulveret for en maleoperasjon inntil det har den tidligere angitte partikkelstørrelsesfordeling. Deretter blandes det virksomme middel i pulverform med den nødvendige mengde vandig medium og omrøres i noen tid. Det vandige medium er for eksempel en fysiologisk saltoppløsning (0,9 vekt% NaCl) til hvilken den nødvendige mengde av ikke-ionisk overflateaktivt middel allerede er blitt tilsatt. Ampuller kan fylles med den således oppnådde suspensjon og forsegles.

Når de forseglede ampuller er blitt sterilisert ved opp-varming (20 minutter ved 121°C), inntrer det tidligere angitte problem, idet de suspenderte partikler av bedøvel-sesmidlet smelter og flyter helt eller delvis sammen. Til tross for kraftig rysting ved avkjøling er det ikke mulig å få tilbake en suspensjon med tilstrekkelig stabilitet. Det viste seg at når den således oppnådde suspensjon kjøles ned ytterligere til en temperatur under det vandige mediums frysepunkt, for eksempel fryses i en dypfryser ved en temperatur i området 0 til -25°C, for eksempel -18°C, hvoretter den fryste blanding tines under kraftig mekanisk rysting av ampullen i en rystemaskin, kan den opprinnelige stabile suspensjon gjenvinnes. Hvis nødvendig kan frysing/ tining-syklusen gjentas en eller to ganger. Ved denne fremgangsmåte kan et stort antall ampuller behandles sam-tidig.

Det er også mulig å fremstille suspensjonene under sterile forhold, slik at det ikke er nødvendig å sterilisere ampullene ved høytemperatur. En suspensjon ifølge oppfinnelsen kan også steriliseres uten smelting av bedøvelsesmidlet, for eksekmpel sterilisering ved hjelp av gammastråler.

Det kan brukes en hvilken som helst passende rystemaskin for den ovenfor nevnte rysteoperasjon under tining av den fryste suspensjon, for eksempel "Marius"-rystemaskinen, type 82 SE5. Antall rystebevegelser per minutt kan variere og er for eksempel i området 300 til 500 bevegelser per minutt.

Når de forseglede ampuller inneholdende en suspensjon av et narkotisk smertestillende middel må steriliseres ved opp-varming (20 minutter, 120°C), støter man ikke på de foran-nevnte problemer som forårsakes ved smelting av det virksomme stoff.

De stabile vandige suspensjoner av vannuoppløselige lokal-bedøvelsesmidler fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen synes å være meget velegnet for epidural eller intratekal bekjempelse av smerte. Forsøk på hunder viste at epidural administrering av et slikt preparat som var fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, førte til langvarig blokkering av følenervene uten å blokkere bevegelsesnervefunksjonen. Det viste seg ytterligere at det anvendte overflateaktive middel ikke induserer noen patomorfologiske endringer. Preparatet ble også anvendt for kreftpasienter som led av gjenstridige smerter forårsaket av inntrengning av svulsten i nervevevet. Legemidler såsom opiater administrert oralt og epiduralt ga ikke tilstrekkelig lindring av smerten. Ved epidural administrering av BAB-suspensjon ifølge oppfinnelsen ble pasientene helt eller i det vesentlige fri smerten i lang tid, og man kunne ikke spore skadelige virkninger av anvendelsen.

Oppfinnelsen vil bli illustrert ved de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Under aseptiske forhold ble 3 g steril BAB med en geometrisk midlere partikkelstørrelse på 11-13 fim (svarende til en artimetisk midlere partikkelstørrelse på 16-17 nm) fylt i hver av en rekke ampuller på 30 ml, hvoretter ampullene ble proppet med en gummikork samt forseglet med en infusjons-hette.

Polysorbat 80 og en fysiologisk saltoppløsning (0,9 vekt% NaCl i vann) ble blandet i en knuser i slike forhold at det ble oppnådd en suspensjon som inneholdt 0,25 mg/ml polysorbat 80. Suspensjonen ble filtrert gjennom et 0,2 mm fil-ter og sterilisert (20 minutter, 120°C). Den således oppnådde suspensjon ble fylt aseptisk i 30 ml ampuller.

Ved under sterile forhold å injisere innholdet av en ampulle inneholdende nevnte suspensjon med en sprøyte inn i en ampulle inneholdende 3 g BAB etterfulgt av en tids rysting, ble det i sistnevnte ampulle oppnådd en stabil suspensjon av BAB (10 vekt%). Suspensjonen forble stabil i ukevis, og kan administreres epiduralt gjennom et kateter ved hjelp av en sprøyte. Suspensjonens pH-verdi var 6,5.

Ved erstatning av BAB med morfin, og ved en blanding av BAB og morfin (varierende i vektforhold fra 10:1 til 1:10) ble lignende resultater oppnådd. Disse morfin-inneholdende sus-pensjoners pH-verdi ble justert til pH=9,5.

Eksempel 2

En steril vandig suspensjon av BAB (10 vekt%) ble fremstilt i en ampulle på 50 ml ved å suspendere 3 g BAB i 30 ml vann inneholdende 0,9 vekt% NaCl og 0,025 vekt% polysorbat 80. Ampullen med dens innhold ble sterilisert i 20 minutter ved 121°C, hvoretter ampullen inneholdende en flytende blanding ble avkjølt til romtemperatur under kraftig rysting i en mekanisk rystemaskin (Marius Instruments). Deretter ble blandingen fryst (-18°C) og deretter tint under fornyet kraftig rysting i nevnte rystemaskin. Frysing-tining-syklusen ble gjentatt to ganger med kraftig rysting under tineperioden. Resultatet ble en 30 ml stabil vandig suspensjon av BAB med en midlere partikkeldiameter på ca. 15 /xm som etter lett rysting en stund, selv etter lagring ved 4°C

i fire uker, kunne administreres uten noen problemer gjennom et epiduralt kateter ved hjelp av en sprøyte. Suspensjonens pH-verdi var 6,5.

Erstatning av BAB med EAB henholdsvis lidokain ga lignende resultater. Erstatning av 0,025 vekt% polysorbat 80 med 0,04

vekt% polysorbat 60 ga lignende resultater.

Eksempel 3

En steril vandig suspensjon av morfin (10 vekt%) ble fremstilt i en ampulle på 30 ml ved å suspendere 3 g morfin med en aritmetisk midlere partikkelstørrelse på 16-17 /xm i 30 ml vann inneholdende 0,9 vekt% NaCl og 0,025 vekt% polysorbat 80. Suspensjonens pH-verdi ble justert til pH=9,5. Ampullen med dens innhold ble sterilisert i 20 minutter ved 121°C. Erstatning av 0,025 vekt% polysorbat 80 med enten 0,05 vekt% polysorbat 80 eller 0,05 vekt% polysorbat 60 ga lignende resultater.

Eksempel 4

Ni pasienter som led av umedgjørlig smerte som følge av kreft ble behandlet med det BAB-preparat som ble fremstilt i henhold til eksempel 2. Behandling med epidural BAB via kateter ble avsluttet når man hadde oppnådd adekvat lindring av smerten, eller når det ikke fant sted noen ytterligere forbedring eller økning i følelsesblokkaden etter gjentatte injeksjoner.

Før den epidurale administrering av BAB-suspensjonen hadde åtte av ni pasienter et epiduralt kateter hvorigjennom 3 mg morfin i 10 ml av en fysiologisk saltoppløsning (0,9 vekt% NaCl i vann) ble administrert meget hyppig (6 til 10 ganger per dag). Imidlertid var lindringen av smerte utilstrekke-lig. Den første pasient ønsket ikke morfin på grunn av bivirkninger. Hun mottok palliativ strålebehandling som skulle redusere svulstmasen som presset på plexus lumbo-sakral, for å gi lindring av smerten. Til tross for strålebehandlingen økte svulstmassen, og det samme gjorde smerten.

I tabellen på side 13 er data og resultater ved behandlingen av disse ni pasienter med BAB-suspensjonen ifølge oppfinnelsen oppsummert.

Hos alle pasienter kunne epidural administrering av morfin stoppes. Ingen av pasientene viste lammelse etter den epidurale administrering.

For pasienter merket * ble det utført obduksjon. Hos alle disse paienter ble det funnet små ansamlinger av BAB i rygg-underkammeret av det epidurale rom. Dura mater, ryggmargs-nerverøttene, ryggmargsgangliene og ryggmargen avslørte ingen abnormitet ved makroskopisk undersøkelse. Ved mikroskopisk undersøkelse ble det ikke funnet noen lesjoner i ryggmargs-nerverøttene og ryggmargen.

Resultatene viser at det er mulig å oppnå langvarig lindring av smerte på opptil flere måneder hos pasienter med kreft-smerter etter gjentatt epidural administrering av 10% BAB-suspens joner ifølge oppfinnelsen, uten ugunstige virkninger. En markert reduksjon av smerte, og derfor av opioid bruk kan oppnås. Langvarig følelsesblokkade mot ømfintlighet overfor nålestikksmerte og kuldediskriminering uten noen tegn på noen bevegelsesblokkade ble etablert opptil flere måneder. Noen giftighetsvirkninger av BAB overfor nervene ble ikke funnet.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et vandig suspensjonspreparat for injeksjon for å bekjempe smerte, inneholdende et vannuoppløselig lokalbedøvelsesmiddel og/eller et narkotisk smertestillende middel i form av partikler hvorav mer enn 99% har en diameter på mindre enn 100 fim og mer enn 90% har en diameter på mindre enn 50 /xm, idet den midlere partikkeldiameter er mindre enn 20 /xm, hvilke partikler suspenderes i et vandig medium som inneholder et ikke-ionisk overflateaktivt middel i en mengde på mindre enn 1 vekt%, karakterisert ved at nevnte vannuoppløselige lokalbedøvel-sesmiddel og/eller narkotiske smertestillende middel i pulverform suspenderes i nevnte vandige medium inneholdende det ikke-ioniske overflateaktive middel, idet den således oppnådde suspensjon steriliseres ved ca. 120°C i ca. 20 minutter; at den i sin helhet flytende blanding avkjøles til romtemperatur mens den omrøres eller rystes kraftig, hvoretter den fryses ved en temperatur på mellom 0 og -25°C, hvoretter den fryste blanding tines under kraftig rysting.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at frysing-tining-syklusen gjentas en eller to ganger mens blandingen rystes kraftig under tineperioden.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte lokalbedøvelsesmiddel og/eller narkotiske smertestillende middel forefinnes i en mengde på fra 1 til 15 vekt%.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at nevnte lokalbedøvelsesmiddel er av estertypen eller av amidtypen, eventuelt i form av et vannuoppløselig salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at lokalbedøvelsesmidlet er en lavere alkylester av p-aminobensoesyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte lokalbedøvelsesmiddel er n-butylesteren av p-aminobensoesyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at nevnte narkotiske smertestillende middel er et naturlig eller (halv)syntetisk opioid, eventuelt i form av et vannuoppløselig salt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at det som ikke-ionisk overflateaktivt middel anvendes polyoksyalkylenetere eller polyhydroksyalkoholer delvis forestret med høyere fettsyrer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som ikke-ionisk overflateaktivt middel anvendes et polysorbat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det som ikke-ionisk overflateaktivt middel anvendes polysorbat 80.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-10, karakterisert ved at nevnte ikke-ioniske overflateaktive middel forefinnes i en mengde på mindre enn 0,4 vekt%, fortrinnsvis i en mengde i området fra 0,01 til 0,2 vekt%.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, karakterisert ved at det inneholder en blanding av et vann-uoppløselig lokalbedøvelsesmiddel og et narkotisk smertestillende middel i et vektforhold fra 10:1 til 1:10.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1-12, karakterisert ved at nevnte vandige medium er en fysiologisk saltoppløsning eller en fortynnet glykoseoppløsning.