JP2529055B2 - 苦痛抑制組成物及び調製法 - Google Patents

苦痛抑制組成物及び調製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は概して苦痛を抑制する組
成物、特にブチルアミノベンゾエートを含む苦痛抑制組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,599,354号が開示する苦痛
抑制組成物は基本的に、ブチルアミノベンゾエートが不
溶性である無毒な水性溶媒におけるブチルアミノベンゾ
エートの無菌安定懸濁液より成り、その開示は引用によ
り本書に併合する。
【０００３】ブチルアミノベンゾエートは上記組成物の
約5〜15重量％を構成し、水性溶媒は、主要成分として
の水、及びブチルアミノベンゾエートの懸濁化剤として
の約10重量％以下のポリエチレングリコールを含む。
【０００４】上記組成物は典型的に、苦痛抑制が望まれ
る体の部分へ注射により投与され、投与時に、物理的懸
濁液としてブチルアミノベンゾエートが水性溶媒全体に
均一に分布していることが重要である。
【０００５】望まれる物理的懸濁液を得る際に又は、一
旦得た後それを保持する際に、困難に遭遇している。ポ
リエチレングリコールを懸濁化剤として使用した時、場
合により、ブチルアミノベンゾエートによる浮遊があっ
た。ブチルアミノベンゾエートを懸濁させるため湿潤剤
としてポリソルベート80の使用を試みた結果、ブチルア
ミノベンゾエートによる沈殿が生じた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、所望の上記
物理的懸濁液を得る際及び／又は保持する際の困難を最
小にするか又は除去する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による水性溶媒
は、ブチルアミノベンゾエートの懸濁化剤として、
（ａ）ブチルアミノベンゾエートの沈殿を防止するに充
分な量のポリエチレングリコール及び（ｂ）ブチルアミ
ノベンゾエートの浮遊を防止するに充分な量の、ブチル
アミノベンゾエートのための湿潤剤の両方を含む。ブチ
ルアミノベンゾエートのための望ましい湿潤剤はポリソ
ルベート80である。概して、上記組成物は5〜15重量％
のブチルアミノベンゾエート及び、1000〜5000の範囲の
分子量を有する1〜10重量％のポリエチレングリコール
を含む。ポリエチレングリコールの湿潤剤に対する比率
は概して50/1〜125/１である。望ましくは、この比率
は、特に湿潤剤がポリソルベート80である場合、75/1〜
100/１の範囲であり、最も望ましくは80/1〜85/1の範囲
である。
【０００８】上記組成物は密封容器内で滅菌され、ブチ
ルアミノベンゾエートは、同容器内において、懸濁化剤
の存在下で、機械的に5〜50ミクロン範囲の所望の平均
粒径に粉砕される。一連の凍結破砕サイクルを用いるて
粒径を小さくすることは避けるべきである。
【０００９】その他の特徴及び利点は、請求及び開示し
た組成物及び製法に固有のものであるか、又は下記の詳
細な記載から当該技術の熟練者には明らかになろう。
【００１０】
【実施例】本発明による組成物は水性溶媒中の10重量％
ブチルアミノベンゾエートを用いて調製しうる。この水
性溶媒は、主要成分としての水及び無毒な懸濁化剤を含
み、この懸濁化剤は（ａ）望ましくは約3350の分子量を
有するポリエチレングリコール及び（ｂ）ポリソルベー
ト80を含み、（ａ）対（ｂ）の比率は50/1〜125/１であ
る。
【００１１】ポリソルベート80はブチルアミノベンゾエ
ート用の湿潤剤である。それは、約20モルの酸化エチレ
ンで凝縮した、モノエステルを主成分とする、ソルビト
ールの油酸塩エステルとソルビトール無水物との混合物
である。ポリソルベート80は約1300の平均分子量を有す
る。
【００１２】他の無毒な湿潤剤も、ポリソルベート80が
行う所望の浮遊防止作用を行うことができるものであれ
ば使用しうる。論理的候補に、ポリソルベート80に比較
的類似する他のポリソルベート、例えばポリソルベート
81及びポリソルベート85が含まれよう。他のポリソルベ
ートの候補として、例えば、ポリソルベート61及びポリ
ソルベート65が含まれよう。
【００１３】上記水性分散媒は、典型的に約0.9重量％
の塩化ナトリウムを含む。上記成分を含む組成物のpH
は、典型的に濃塩酸の添加により、４に調整する。デキ
ストランはこの組成物から除く。
【００１４】上記組成物は磁気棒を入れたびんの中に入
れて処理できる。びんを密封し、びんに入れたままの組
成物に滅菌操作を施す。滅菌の間に、ブチルアミノベン
ゾエートは溶け、滅菌に続く冷却時に、ブチルアミノベ
ンゾエートは粒子として沈殿し、注射による投与に適す
る、5〜50ミクロン範囲の、サイズに減少するように上
記粒子に粉砕操作を施さなければならない。これは磁気
攪拌で達成できる。磁気攪拌は従来の操作であり、びん
中の磁気棒をびん内で急速回転させ、磁気棒が回転して
いる間にブチルアミノベンゾエートの粒子を粉砕する。
【００１５】より詳細には、びんを垂直位置に固定し、
上記磁気棒を、びん外に位置する第二の水平に配置され
た磁気棒に近く且つその上方のびんの底に水平に配置す
る。第二の磁気棒は、垂直軸のまわりで高速回転するよ
うに設置され、これによりびん内における第一の磁気棒
の高速回転を引き起こし、びん内の攪拌・粉砕作用を引
き起こす。この磁気攪拌操作は、48〜100時間、例えば
ブチルアミノベンゾエート粒子を所望サイズに粉砕する
まで（典型的には72時間）、継続する。
【００１６】ボール粉砕は、ブチルアミノベンゾエート
粒子を所望サイズにまで小さくするための代替処置であ
る。ボール粉砕を用いる時は、粉砕ボールを入れた密封
シリンダ内で組成物を滅菌する。滅菌に続く冷却の間、
シリンダを水平配置でその中心軸のまわりで回転させ、
シリンダが回転している間にボールの運動によりシリン
ダ内のブチルアミノベンゾエート粒子を所望サイズに粉
砕するまで回転を続ける。
【００１７】上記組成物には殺菌性がある（バクテリア
を殺すことができる）ことが判った。従って上記組成物
は、上記製造操作後、殺菌性のない組成物に対して要求
されるほどには厳密に警戒する必要なく、扱うことがで
きる。例え上記組成物が汚染されたとしても、殺菌特性
を効かせるため使用前に或る期間この組成物を貯蔵する
だけでよく、別の防腐剤、即ち静菌性（バクテリアの増
殖を阻止できる）又は殺菌性の原料、を組成物に加える
必要はない。
【００１８】ブチルアミノベンゾエートに対する上限
は、懸濁液中のパーセンテージとして、15重量％が望ま
しいが、10重量％がより実際的な上限である。その理由
は、ブチルアミノベンゾエート含有量の増加と共に粘性
が増し、10重量％より上では、組成物の粘性が高くなり
すぎうる。ブチルアミノベンゾエート含有量の減少は組
成物の効能を減らし、ブチルアミノベンゾエートが５重
量％未満では、効能が落ちすぎるが、2.5重量％ブタム
ベン(butamben)を含む組成物は繰り返し注射で有効にな
りうる。
【００１９】5〜15重量％の範囲内のブチルアミノベン
ゾエート含有量に対して、ポリエチレングリコール含有
量は、懸濁液中のパーセンテージとして、１〜10重量％
の範囲が望ましい。ポリエチレングリコールは水性溶媒
中でのブチルアミノベンゾエートの沈殿を阻止し、使用
すべきポリエチレングリコールの量は組成物中の特定含
量のブチルアミノベンゾエートが沈殿することを防ぐ量
である。概して、本発明で用いるブチルアミノベンゾエ
ートの範囲（5〜15重量％) に対して、10％を越えるポ
リエチレングリコール含有量は不要であり、組成物に多
くの異物が組み込まれることとなる。
【００２０】５重量％のブチルアミノベンゾエート及び
10重量％のポリエチレングリコールを含む懸濁液中で、
ポリエチレングリコールは水性分散媒の10.5重量％であ
る。15重量％ブチルアミノベンゾエート及び10重量％ポ
リエチレングリコールを含む懸濁液中では、ポリエチレ
ングリコールは水性分散媒の11.8重量％である。これら
両パーセンテージ (10.5重量％及び11.8重量％) は、米
国特許第4,599,354号に水性分散媒中のポリエチレング
リコールの範囲に対する上限のパーセンテージとして記
載された量 (約10重量％) と実質的に一致する。
【００２１】湿潤剤はブチルアミノベンゾエートの浮遊
を防ぐのに充分な量で存在することが望ましい。これは
（１）組成物中のブチルアミノベンゾエート量および
（２）組成物中のポリエチレングリコール量の双方に依
存して異なる。概して、（ａ）ポリエチレングリコール
対（ｂ）湿潤剤の比率は50/1〜125/１の範囲が望まし
い。湿潤剤が多すぎると、懸濁液からブチルアミノベン
ゾエートを沈殿させうるので使用すべきでない。特に湿
潤剤がポリソルベート80である場合、望ましくは、
（ａ）対（ｂ）の比率は75/1〜100/１、最も望ましくは
80/1〜85/1である。
【００２２】望ましくはポリソルベート80を組成物の滅
菌前に加えるが、ポリソルベート80は滅菌後且つ粉砕
前、又は粉砕後のいずれにおいてでも加えうる。最後の
二種類の添加法は滅菌後びん上のシールを破壊する必要
があるが、組成物が明らかに殺菌性を呈するのでシール
を破壊しても恐らく弊害が及ぼされることはない。
【００２３】ブチルアミノベンゾエートを物理的懸濁状
態に保つことに関する（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）ポリソルベート80の種々の比率の効果を判定する
試験を行った。試験組成物は10重量％ブチルアミノベン
ゾエートを含み、磁気攪拌を用い、上述の記載に従って
調製した。試験結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】表１中の十サンプルに関し、サンプル番号
１、４及び８はぎりぎりに容認できると考えられ、他の
サンプルは全て実質的に総合的に容認できると考えられ
た。最良の結果はサンプル番号２で得られ、2.5重量％
ポリエチレングリコール及び0.03重量％ポリソルベート
80を用いて、（ａ）対（ｂ）の比率を83/1として、沈殿
が最少であって希薄な非粘性の懸濁液が得られた。
【００２６】前記より、（ａ）ポリエチレングリコール
対（ｂ）ポリソルベート80 (即ち湿潤剤) の比率は50/1
〜125/１、望ましくは75/1〜100/１、最も望ましくは80
/1〜85/1の範囲内にあるべきである。
【００２７】上記のように、表１の結果は、ブチルアミ
ノベンゾエートの粒子を磁気攪拌により所望サイズに粉
砕する処置を用いて得た。凍結粉砕方法もブチルアミノ
ベンゾエートの粒径を小さくする処理法として試みた
が、得られた結果は満足のいくものではなかった。より
詳しくは、表１に列挙したものと同様の、ポリエチレン
グリコール及びポリソルベート80の百分率を用い、83/1
〜250/１の範囲内の（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）ポリソルベート80の比率を用いた。試験を受けた
組成物も他の点では表１の十サンプルと同様であった。
七サイクルの冷凍および解凍中の振とう後でさえ、得ら
れた粒子は、磁気攪拌を用いた時に得られたものほど均
一でないか又は小さくなかった。結果として得られた組
成物は全て沈殿した。
【００２８】同様の組成物であるが、唯一の沈殿防止成
分として0.025重量％ポリソルベート80を含むものも試
みたが、表１の十サンプルのいずれよりも不安定な懸濁
液を生成し、ブチルアミノベンゾエートは沈殿した。
【００２９】５重量％及び2.5重量％ブタムベンを含む
組成物も用いうるが、初期の注射で充分な苦痛抑制が得
られなければ繰り返し注射が求められるかもしれない。
10重量％ブタムベンを含む組成物では一回より多い注射
を用いる処置が時には必要となる。本発明より調製され
た、2.5 及び5.0重量％ブタムベンを含む組成物の例を
表２に示す（量は重量％を示す）。
【００３０】
【表２】
【００３１】例Ａ及びＢのポリエチレングリコール3350
対ポリソルベート80の比率はそれぞれ100/１及び50/1で
ある。
【００３２】2.5重量％又は5.0重量％ブタムベンのいず
れかを含む組成物では、例えば、0.5〜3.0重量％ポリエ
チレングリコール3350(PEG 3350) 及び0.006〜0.025重
量％ポリソルベート80(PS 80)のそれぞれの範囲を典型
的に用いうる。前記範囲は望ましい範囲である。許容範
囲には例えば、0.5〜5.0重量％PEG 3350及び0.005〜0.0
5重量％PS 80が含まれる。
【００３３】例Ａ及びＢのような組成物は、上記の方法
で、初めに、10重量％ブタムベン(BAB) を含む組成物を
調合し、次に、所望のブタムベン濃度 (例えば2.5重量
％又は5.0重量％）を得るまで10重量％ BAB 組成物を水
性塩溶液(0.9重量％NaCl) で希釈することにより作るこ
とができる。そのような処置を用いる場合、時として発
生する凝集(floccing)を防ぐため (10重量％ブタムベン
を用いた典型例におけるように、0.025重量％ PS 80な
どの場合) 少量よりむしろ、約0.03重量％ポリソルベー
ト80(PS 80)を用いることが望ましい。
【００３４】上段に述べた希釈処置を用いる代わりに、
最初に所望の割合で全成分を組み合わせ、上記の磁気粉
砕攪拌処置又はボール粉砕処置を用いうる。その結果得
られる混合物はブタムベン含有量が2.5 又は5.0重量％
の時に初期に場合によって凝集する傾向があり、遊離し
た羽毛のような懸濁液を形成する。しかし、48時間放置
すると、遊離した羽毛のような懸濁液は微粉になり、こ
の微粉は注射に適した良好な懸濁液を得るため単に数回
の振とうを要するのみである。
【００３５】既に述べたように、懸濁化剤はポリエチレ
ングリコール(PEG) 及びポリソルベート80(PS 80)の両
方を含むものである。仮にPS 80のみを懸濁化剤として
用いたとすれば、ブタムベン(BAB) は組成物用容器の底
に比較的浅く濃密な層として沈殿するであろう。 BABの
粒子は比較的密接にパックされるであろうし、仮に容器
(例えばびん) を反転したとしても、 BABの層は既に沈
殿した位置に残る傾向にあろう。
【００３６】本発明により、PS 80と組み合わせてPEG
を用いることにより、容器の底におけるBAB の浅く濃密
な層の形成を防止する。その代わり、同量のBAB は、共
に密接にパックされないBAB 粒子より成る比較的深く、
より濃密でない層を形成する。数回振ると、注射に適す
る良好な懸濁液が形成される。
【００３７】PEG及びPS 80の両方を含む懸濁液中のBAB
粒子は、ゆっくりした注射処置を用いる場合、それほど
多く沈殿する傾向はなく、懸濁化剤中にPS 80と共にPEG
を用いなかった場合と比べて、懸濁液を保持するために
比較的軽い振とうしか行う必要がない。後者の組成物
(PEG不含)はゆっくりした注射処置で用いる場合に繰り
返し振とうを要する。さもないと BAB粒子は比較的急速
に沈殿する。
【００３８】10重量％より実質的に低い濃度のBAB(例え
ば2.5重量％又は5.0重量％のBAB)を含む組成物は、10重
量％BAB より流動的であり且つより良好な流動性を有す
る。例えば、37℃で BABの薄い2.5重量％懸濁液は、10
重量％BAB に対する18.8センチポアズの剪断抵抗に対し
2.6センチポアズの剪断抵抗を有する。より濃縮した、
より流動的でない懸濁液(10重量％BAB) は注射位置又は
その近くに BAB粒子の小さい集合塊又は固まりを生成す
る可能性があり、それは望ましくない。より濃縮されて
いない、より流動的な懸濁液 (例えば2.5重量％BAB) で
は、固まりはそれほどには問題にならず、流動性の増大
によって、注射時に、より良好に懸濁液を所望位置 (例
えば所定の神経周辺) へ流動させうる点から望ましい。
【００３９】上記の例Ａ(2.5重量％BAB)を用いて、慢性
苦痛患者に対する試験を行った。慢性苦痛症候群を持つ
16人の患者に末梢神経ブロックを与えた。14人が慢性の
温和な苦痛を持ち、二人が転移癌の苦痛を持っていた。
患者は苦痛抑制を良好、中位又は不充分と評価した。好
結果の苦痛抑制は、４週間以上継続する良好な苦痛抑制
として定義した。直ちに苦痛抑制がなければ、患者に再
注射をした。再注射は普通は前回の注射後少なくとも24
時間、典型的に外来患者の場合は三日以上経過してから
与えた。五人の患者が一回の注射を受け、そのうち二人
で好結果の苦痛抑制が見られた。九人の患者が二回の注
射を受け、そのうち七人に好結果の苦痛抑制が見られ
た。三回の注射及び四回の注射を各々一人の患者に行
い、各患者とも好結果の苦痛抑制を得た。
【００４０】2.5重量％BABで処置した16人の患者のうち
七人に、10重量％BAB 懸濁液による前処置をしておい
た。前処置した七患者のうち五人が、６カ月以上継続し
て良好な苦痛抑制を経験し、苦痛が最終的に戻った時2.
5重量％BABで彼等を処置した。前処置を行ったうち二人
は不成功であった。10重量％BAB で好結果の前処置を行
っておいた五人のうち四人は、その後の2.5重量％BABで
処理により好結果が得られ、一人は、そのような後処理
が不成功であった。10重量％BAB で前処理して不成功で
あった二人のうち一人は、その後2.5重量％BABで処理し
て好結果を得、残る一人ではそのような後処理をしても
不成功であった。2.5重量％BAB懸濁液で併発症は見られ
なかった。
【００４１】以上の詳細な記載は明確な理解のみのため
にしたものであり、不要な限定をそこから解釈すべきで
なく、当該技術の熟練者にとって部分的変更は明白であ
ろう。

Claims (37)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 皮下に導入することにより身体の苦痛を
    抑制するための組成物であって、 無毒でブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性であ
    る分散媒を用いた、ブチルアミノベンゾエートの無菌且
    つ安定な懸濁液を含み、 前記分散媒は、主要成分としての水と懸濁化剤とを含
    み、該懸濁化剤は（ａ）少なくとも1000の分子量を有す
    るポリエチレングリコール及び（ｂ）前記ブチルアミノ
    ベンゾエート用の湿潤剤を含むものであり、 前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸濁液の15重量
    ％までの、有効量にて存在し、 前記ポリエチレングリコールが、前記分散媒中において
    ブチルアミノベンゾエートが沈降する傾向を実質的に減
    じるに充分な量で存在し、 前記湿潤剤が、前記分散媒中における前記ブチルアミノ
    ベンゾエートの浮遊を防ぐに充分な量で存在し、 前記（ａ）ポリエチレングリコール対前記（ｂ）湿潤剤
    の比率が、少なくとも50/1である苦痛抑制組成物。
  2. 【請求項２】 皮下に導入することにより身体の苦痛を
    抑制するための組成物であって、 無毒でブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性であ
    る分散媒を用いた、ブチルアミノベンゾエートの無菌且
    つ安定な懸濁液を含み、 前記分散媒は、主要成分としての水と懸濁化剤とを含
    み、該懸濁化剤は（ａ）ポリエチレングリコール及び
    （ｂ）前記ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤を含む
    ものであり、 前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸濁液の15重量
    ％までの、有効量にて存在し、 前記ポリエチレングリコールが、前記懸濁液の10重量％
    までの、前記分散媒中において前記ブチルアミノベンゾ
    エートが沈降する傾向を実質的に減じるに充分な量で存
    在し、 前記湿潤剤が、前記分散媒中における前記ブチルアミノ
    ベンゾエートの浮遊を防ぐに充分な量で存在し、 前記（ａ）ポリエチレングリコール対前記（ｂ）湿潤剤
    の比率が、少なくとも50/1である苦痛抑制組成物。
  3. 【請求項３】 皮下に導入することにより身体の苦痛を
    抑制するための組成物であって、 無毒でブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性であ
    る分散媒を用いた、ブチルアミノベンゾエートの無菌且
    つ安定な懸濁液を含み、 前記分散媒は、主要成分としての水と懸濁化剤とを含
    み、該懸濁化剤は（ａ）ポリエチレングリコール及び
    （ｂ）前記ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤を含む
    ものであり、 前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸濁液の15重量
    ％までの有効量にて存在し、 前記ポリエチレングリコールが、前記懸濁液の1〜10重
    量％含まれ、前記分散媒中においてブチルアミノベンゾ
    エートが沈降する傾向を実質的に減じるに充分な量で存
    在し、 前記湿潤剤が、前記分散媒中における前記ブチルアミノ
    ベンゾエートの浮遊を防ぐに充分な量で存在し、 前記（ａ）ポリエチレングリコール対前記（ｂ）湿潤剤
    の比率が、少なくとも50/1である苦痛抑制組成物。
  4. 【請求項４】 前記ポリエチレングリコールが1000〜50
    00の範囲の分子量を有する、請求項１から３のいずれか
    に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記ポリエチレングリコールが懸濁液の
    １〜10重量％含まれる、請求項１又は２記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記湿潤剤がポリソルベート80である、
    請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記ポリエチレングリコールが懸濁液の
    1.0〜2.5重量％含まれ、前記ポリソルベート80が懸濁液
    の0.01〜0.05重量％含まれる、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記ポリエチレングリコールが3000〜37
    50の範囲の分子量を有する、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 （ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）
    ポリソルベート80の比率が50/1〜125/１の範囲にある、
    請求項６記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 （ａ）ポリエチレングリコール対
    （ｂ）ポリソルベート80の比率が75/1〜100/１の範囲に
    あり、該ポリエチレングリコールは1000〜5000の範囲の
    分子量を有する、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 苦痛抑制が所望される身体の部位に近
    い神経の周囲における無毒な注射のために有用である、
    請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ブチルアミノベンゾエートが前記
    懸濁液の2.5〜5.0重量％含まれる、請求項１から３のい
    ずれかに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記湿潤剤がポリソルベート80であ
    る、請求項１２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ポリソルベート80が前記懸濁液の
    0.005〜0.05重量％含まれる、請求項１３記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】 皮下に導入することにより身体の苦痛
    を抑制するための組成物であって、 無毒でブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性であ
    る分散媒を用いた、ブチルアミノベンゾエートの無菌且
    つ安定な懸濁液を含み、 前記分散媒主要成分としての水と懸濁化剤とを含み、該
    懸濁化剤はポリソルベート80を含むものであり、 前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸濁液の15重量
    ％までの有効量にて存在し、 前記ポリソルベート80が、前記懸濁液の0.01〜0.05重量
    ％含まれ、前記分散媒中における前記ブチルアミノベン
    ゾエートの浮遊を防ぐに充分な量で存在する苦痛抑制組
    成物。
  16. 【請求項１６】 前記ブチルアミノベンゾエートが懸濁
    液の2.5〜5.0重量％含まれる、請求項１５記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記ブチルアミノベンゾエートが懸濁
    液の2.5〜5.0重量％含まれ、 前記懸濁化剤が、1000〜5000の範囲の分子量を有する0.
    05〜5.0重量％のポリエチレングリコールを含み、 ポリエチレングリコール対ポリソルベート80の比率が少
    なくとも50対１である、請求項１５記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記懸濁化剤が、前記分散媒中で前記
    ブチルアミノベンゾエートが沈降する傾向を実質的に減
    じるための追加成分を更に含む、請求項１５記載の組成
    物。
  19. 【請求項１９】 皮下に導入することにより身体の苦痛
    を抑制するための組成物であって、無毒でブチルアミノ
    ベンゾエートが実質的に不溶性である分散媒を用いた、
    ブチルアミノベンゾエートの無菌且つ安定な懸濁液を含
    み、 前記分散媒は主要成分としての水と懸濁化剤とを含み、
    該懸濁化剤は（ａ）1000〜5000の範囲の分子量を有する
    ポリエチレングリコール及び（ｂ）ポリソルベート80を
    含むものであり、 前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸濁液の2.5〜
    5.0重量％含まれ、 前記ポリエチレングリコールが、前記分散媒中で前記ブ
    チルアミノベンゾエートが沈降する傾向を実質的に減じ
    るに充分な量で存在し、 前記ポリソルベート80が、前記分散媒中における前記ブ
    チルアミノベンゾエートの浮遊を防ぐに充分な量で存在
    し、 ポリエチレングリコール対ポリソルベート80の比率が、
    少なくとも50対1である苦痛抑制組成物。
  20. 【請求項２０】 前記ブチルアミノベンゾエートが前記
    懸濁液の2.5重量％含まれる、請求項１９記載の組成
    物。
  21. 【請求項２１】 前記ブチルアミノベンゾエートが前記
    懸濁液の5.0重量％含まれる、請求項１９記載の組成
    物。
  22. 【請求項２２】 前記ポリソルベート80が前記懸濁液の
    0.005〜0.05重量％含まれ、前記ポリエチレングリコー
    ルが前記懸濁液の0.5〜5.0重量％含まれる、請求項１８
    から２１のいずれかに記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 ポリエチレングリコール対ポリソルベ
    ート80の比率が、50/1〜125/1の範囲にある、請求項１
    ９記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 前記ポリエチレングリコールが3000〜
    3750の範囲の分子量を有する、請求項１９記載の組成
    物。
  25. 【請求項２５】 前記ポリエチレングリコールが前記懸
    濁液の0.5〜3重量％含まれる、請求項１９又は２４記載
    の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記ポリエチレングリコールが前記懸
    濁液の1.0〜2.5重量％含まれる、請求項２５記載の組成
    物。
  27. 【請求項２７】 前記ポリソルベート80が前記懸濁液の
    0.006〜0.025重量％含まれる、請求項１９記載の組成
    物。
  28. 【請求項２８】 前記ポリソルベート80が前記懸濁液の
    少なくとも0.01重量％含まれる、請求項２７記載の組成
    物。
  29. 【請求項２９】 前記ポリエチレングリコールが前記懸
    濁液の0.5〜3重量％含まれ、前記ポリソルベート80が前
    記懸濁液の0.006〜0.025重量％含まれる、請求項１９又
    は２４記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記ポリエチレングリコールが前記懸
    濁液の1.0〜2.5重量％含まれ、前記ポリソルベート80が
    前記懸濁液の少なくとも0.01重量％含まれる、請求項２
    ９記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 ポリエチレングリコール対ポリソルベ
    ート80の比率が、75/1〜100/1の範囲にある、請求項３
    ０記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 ポリエチレングリコール対ポリソルベ
    ート80の比率が、75/1〜100/1の範囲にある、請求項１
    ９記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 前記組成物が、苦痛抑制が所望される
    身体の部位に近い神経の周囲における無毒な注射のため
    に有用である、請求項１９記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 無毒な分散媒中のブチルアミノベンゾ
    エートの、安定且つ滅菌状態の懸濁液の調製方法であ
    り、該分散媒は、主要成分としての水と懸濁化剤とを含
    み、該懸濁化剤は（ａ）ポリエチレングリコール及び
    （ｂ）前記ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤を含
    み、（ａ）対（ｂ）の比率は少なくとも50/1であって、
    下記工程すなわち、 （１）磁気攪拌子または（２）粉砕ボールの形式の機械
    的粉砕構造を含む密封容器に、少なくとも前記ブチルア
    ミノベンゾエート及び前記ポリエチレングリコールを入
    れ、 該密封容器の内容物をそれらが密封容器中にある間に滅
    菌し、 前記滅菌工程の後に、密封容器及び内容物を冷却し、 該冷却工程の間にブチルアミノベンゾエート粒子を沈殿
    させ、 前記ブチルアミノベンゾエート粒子が5〜50ミクロンの
    範囲の平均サイズを有するまで、前記密封容器中で前記
    粒子を粉砕し、及び （ａ）前記滅菌工程の前に、または（ｂ）前記滅菌工程
    の後で前記粉砕工程の前に、または（ｃ）前記粉砕工程
    の後に、前記容器の内容物に湿潤剤を添加する工程を含
    み、 前記粉砕工程は、冷凍／破砕手段を用いない、前記容器
    の内容物の磁気攪拌又はボール粉砕のいずれかを含むも
    のである、調製方法。
  35. 【請求項３５】 湿潤剤がポリソルベート80である、請
    求項３４記載の調製方法。
  36. 【請求項３６】 無毒な溶媒中に浮遊する、15重量％を
    越えない、有効量のブチルアミノベンゾエートの安定し
    た無菌の懸濁液を調製するための方法であって、溶媒は
    主要成分としての水とブチルアミノベンゾエート用の懸
    濁化剤とを含み、下記工程すなわち、 （１）磁気攪拌子又は（２）粉砕ボールの形式の機械的
    粉砕構造を含む密封容器にブチルアミノベンゾエートと
    懸濁化剤とを入れ、 密封容器の内容物が密封容器中にある間に滅菌し、 滅菌工程の後に密封容器と内容物とを冷却し、 冷却工程の間にブチルアミノベンゾエート粒子を沈殿さ
    せ、及び 密封容器中でブチルアミノベンゾエート粒子を５〜50ミ
    クロンの範囲の平均サイズまで粉砕する工程を含み、 前記粉砕工程は、冷凍／破砕処置を用いない、上記容器
    の内容物の磁気攪拌又はボール粉砕のいずれかを含むも
    のである、調製方法。
  37. 【請求項３７】 懸濁化剤が、（ａ）少なくとも1000の
    分子量を有するポリエチレングリコールと（ｂ）ポリソ
    ルベート80とを含み、（ａ）対（ｂ）の比率は50/1〜12
    5/１の範囲である、請求項３６記載の調製方法。
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