JPH05155767A - 苦痛抑制合成物及び調合方法 - Google Patents
苦痛抑制合成物及び調合方法Info
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- JPH05155767A JPH05155767A JP4117359A JP11735992A JPH05155767A JP H05155767 A JPH05155767 A JP H05155767A JP 4117359 A JP4117359 A JP 4117359A JP 11735992 A JP11735992 A JP 11735992A JP H05155767 A JPH05155767 A JP H05155767A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性
であり、毒性のない水性媒介体中におけるブチルアミノ
ベンゾエートの無菌の安定した懸濁液であり、該水性媒
介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的に
成り、沈殿防止剤は（ａ）ポリエチレングリコールと
（ｂ）ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤とより成
り、（ａ）対（ｂ）の比率は約50/1乃至125/１の範囲で
ある。ブチルアミノベンゾエートは沈殿防止剤の存在下
で約５乃至50ミクロンの範囲の粒径に粉砕される。 【効果】 本発明の沈澱防止剤を添加することによりブ
チルアミノベンゾエートは水性媒介体中に均一分布し、
望ましい懸濁液が得られる。
であり、毒性のない水性媒介体中におけるブチルアミノ
ベンゾエートの無菌の安定した懸濁液であり、該水性媒
介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的に
成り、沈殿防止剤は（ａ）ポリエチレングリコールと
（ｂ）ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤とより成
り、（ａ）対（ｂ）の比率は約50/1乃至125/１の範囲で
ある。ブチルアミノベンゾエートは沈殿防止剤の存在下
で約５乃至50ミクロンの範囲の粒径に粉砕される。 【効果】 本発明の沈澱防止剤を添加することによりブ
チルアミノベンゾエートは水性媒介体中に均一分布し、
望ましい懸濁液が得られる。
Description
【０００１】（発明の背景）本発明は概して苦痛を抑制
する合成物、特にブチルアミノベンゾエートを含む苦痛
抑制合成物に関する。
する合成物、特にブチルアミノベンゾエートを含む苦痛
抑制合成物に関する。
【０００２】米国特許No.4,599,354が開示する苦痛抑制
合成物は基本的に、ブチルアミノベンゾエートが不溶性
である毒性のない水性媒介体におけるブチルアミノベン
ゾエートの無菌安定懸濁液より成り、その開示は引用に
より本書に併合する。
合成物は基本的に、ブチルアミノベンゾエートが不溶性
である毒性のない水性媒介体におけるブチルアミノベン
ゾエートの無菌安定懸濁液より成り、その開示は引用に
より本書に併合する。
【０００３】ブチルアミノベンゾエートは上記合成物の
約5-15wt.%(5乃至15重量%)を構成し、水性媒介体は基本
的に、主要成分としての水、及びブチルアミノベンゾエ
ートの沈殿防止剤としての約10wt.%以下のポリエチレン
グリコールより成る。
約5-15wt.%(5乃至15重量%)を構成し、水性媒介体は基本
的に、主要成分としての水、及びブチルアミノベンゾエ
ートの沈殿防止剤としての約10wt.%以下のポリエチレン
グリコールより成る。
【０００４】上記合成物は典型的に、苦痛抑制が望まれ
る体の部分へ注射により投与され、投与時に水性媒介体
の全体に物理的懸濁液としてブチルアミノベンゾエート
が均一に分布していることが重要である。
る体の部分へ注射により投与され、投与時に水性媒介体
の全体に物理的懸濁液としてブチルアミノベンゾエート
が均一に分布していることが重要である。
【０００５】望まれる物理的懸濁液を得る際に又は、一
旦得た後、それを保持する際に、困難に遭遇している。
ポリエチレングリコールを沈殿防止剤として使用した
時、場合により、ブチルアミノベンゾエートによる浮上
があった。ブチルアミノベンゾエートを懸濁させるため
湿潤剤としてポリソルベート80の使用を試みた結果、ブ
チルアミノベンゾエートによる沈殿が生じた。
旦得た後、それを保持する際に、困難に遭遇している。
ポリエチレングリコールを沈殿防止剤として使用した
時、場合により、ブチルアミノベンゾエートによる浮上
があった。ブチルアミノベンゾエートを懸濁させるため
湿潤剤としてポリソルベート80の使用を試みた結果、ブ
チルアミノベンゾエートによる沈殿が生じた。
【０００６】（発明の要約）本発明は、望まれる上記物
理的懸濁液を得る際及び／又は保持する際の困難を最小
にするか又は除去する。
理的懸濁液を得る際及び／又は保持する際の困難を最小
にするか又は除去する。
【０００７】本発明による水性媒介体は、ブチルアミノ
ベンゾエートの沈殿防止剤として、（ａ）ブチルアミノ
ベンゾエートの沈殿を防止するに十分な量のポリエチレ
ングリコール及び（ｂ）ブチルアミノベンゾエートの浮
上を防止するに十分な量の、ブチルアミノベンゾエート
のための湿潤剤の両方を含む。ブチルアミノベンゾエー
トのための望ましい湿潤剤はポリソルベート80である。
概して、上記合成物は5-15wt.%のブチルアミノベンゾエ
ート及び1000−5000の範囲の分子量を有する1-10wt.%の
ポリエチレングリコールを含む。ポリエチレングリコー
ルの湿潤剤に対する比率は概して約50/1乃至125/１であ
る。望ましくは、この比率は、特に湿潤剤がポリソルベ
ート80である時、約75/1乃至100/１の範囲であり、最も
望ましくは80/1乃至85/1の範囲である。
ベンゾエートの沈殿防止剤として、（ａ）ブチルアミノ
ベンゾエートの沈殿を防止するに十分な量のポリエチレ
ングリコール及び（ｂ）ブチルアミノベンゾエートの浮
上を防止するに十分な量の、ブチルアミノベンゾエート
のための湿潤剤の両方を含む。ブチルアミノベンゾエー
トのための望ましい湿潤剤はポリソルベート80である。
概して、上記合成物は5-15wt.%のブチルアミノベンゾエ
ート及び1000−5000の範囲の分子量を有する1-10wt.%の
ポリエチレングリコールを含む。ポリエチレングリコー
ルの湿潤剤に対する比率は概して約50/1乃至125/１であ
る。望ましくは、この比率は、特に湿潤剤がポリソルベ
ート80である時、約75/1乃至100/１の範囲であり、最も
望ましくは80/1乃至85/1の範囲である。
【０００８】上記合成物は密封容器内で殺菌され、ブチ
ルアミノベンゾエートは、同容器内において、沈殿防止
剤の存在下で、機械的に5-50ミクロン範囲の所望の平均
粒径に粉砕される。一連の凍結破砕サイクルを用いる粒
径縮小は避けるべきである。
ルアミノベンゾエートは、同容器内において、沈殿防止
剤の存在下で、機械的に5-50ミクロン範囲の所望の平均
粒径に粉砕される。一連の凍結破砕サイクルを用いる粒
径縮小は避けるべきである。
【０００９】その他の特徴及び利点は、請求及び開示し
た合成物及び製法に固有のものであるか、又は下記の詳
細な記載から当該技術の熟練者には明らかになろう。
た合成物及び製法に固有のものであるか、又は下記の詳
細な記載から当該技術の熟練者には明らかになろう。
【００１０】（詳細な記載)本発明による合成物は水性
媒介体中の10wt.%ブチルアミノベンゾエートを用いて調
合しうる。この水性媒介体は基本的に、主要成分として
の水および毒性のない沈殿防止剤より成り、この沈殿防
止剤は（ａ）望ましくは約3350の分子量を有するポリエ
チレングリコール及び（ｂ）ポリソルベート80より成
り、（ａ）対（ｂ）の比率は50/1乃至125/１である。
媒介体中の10wt.%ブチルアミノベンゾエートを用いて調
合しうる。この水性媒介体は基本的に、主要成分として
の水および毒性のない沈殿防止剤より成り、この沈殿防
止剤は（ａ）望ましくは約3350の分子量を有するポリエ
チレングリコール及び（ｂ）ポリソルベート80より成
り、（ａ）対（ｂ）の比率は50/1乃至125/１である。
【００１１】ポリソルベート80はブチルアミノベンゾエ
ート用の湿潤剤である。それは、約20モルの酸化エチレ
ンで凝縮した、モノエステルを主成分とする、ソルビト
ールの油酸塩エステルとソルビトール無水物との混合物
である。ポリソルベート50は約1300の平均分子量を有す
る。
ート用の湿潤剤である。それは、約20モルの酸化エチレ
ンで凝縮した、モノエステルを主成分とする、ソルビト
ールの油酸塩エステルとソルビトール無水物との混合物
である。ポリソルベート50は約1300の平均分子量を有す
る。
【００１２】他の無毒性湿潤剤も、ポリソルベート80が
行う所望の浮上防止作用を行うことができるものであれ
ば使用しうる。論理的候補に、ポリソルベート80に比較
的類似する他のポリソルベート、例えばポリソルベート
81及びポリソルベート85が含まれよう。他のポリソルベ
ート候補に、例えば、ポリソルベート61及びポリソルベ
ート65が含まれよう。
行う所望の浮上防止作用を行うことができるものであれ
ば使用しうる。論理的候補に、ポリソルベート80に比較
的類似する他のポリソルベート、例えばポリソルベート
81及びポリソルベート85が含まれよう。他のポリソルベ
ート候補に、例えば、ポリソルベート61及びポリソルベ
ート65が含まれよう。
【００１３】上記水性媒介体は典型的に約0.9wt.％の塩
化ナトリウムを含む。上記成分を含む合成物のpHは、典
型的に濃縮塩化水素酸の添加により、４に調整する。デ
キストランはこの合成物から除く。
化ナトリウムを含む。上記成分を含む合成物のpHは、典
型的に濃縮塩化水素酸の添加により、４に調整する。デ
キストランはこの合成物から除く。
【００１４】上記合成物は棒磁石を入れたびんの中に置
くことにより処理できる。びんを密封し、びんに入れた
ままの合成物に殺菌操作を施す。殺菌の間、ブチルアミ
ノベンゾエートは溶け、殺菌に続く冷却時に、ブチルア
ミノベンゾエートは粒子として沈殿し、注射による投与
に適する、5-50ミクロン範囲の、サイズに減少するよう
に上記粒子に粉砕操作を施さなければならない。これは
磁気撹拌で達成できる。磁気撹拌は従来の操作であり、
びん中の棒磁石をびん内で急速回転させ、棒磁石が回転
している時にブチルアミノベンゾエートの粒子を粉砕す
る。
くことにより処理できる。びんを密封し、びんに入れた
ままの合成物に殺菌操作を施す。殺菌の間、ブチルアミ
ノベンゾエートは溶け、殺菌に続く冷却時に、ブチルア
ミノベンゾエートは粒子として沈殿し、注射による投与
に適する、5-50ミクロン範囲の、サイズに減少するよう
に上記粒子に粉砕操作を施さなければならない。これは
磁気撹拌で達成できる。磁気撹拌は従来の操作であり、
びん中の棒磁石をびん内で急速回転させ、棒磁石が回転
している時にブチルアミノベンゾエートの粒子を粉砕す
る。
【００１５】より詳細には、びんを垂直位置に固定し、
上記棒磁石を、びん外に位置する第二の水平に配置され
た棒磁石に近く且つその上方のびんの底に水平に配置す
る。第二棒磁石は垂直軸のまわりで高速回転するように
設置され、これによりびん内における棒磁石の高速回転
を引き起こし、びん内の撹拌・粉砕作用を引き起こす。
この磁気撹拌操作は、ブチルアミノベンゾエート粒子を
所望サイズに粉砕するまで、例えば48-100( 典型的に7
2) 時間、続ける。
上記棒磁石を、びん外に位置する第二の水平に配置され
た棒磁石に近く且つその上方のびんの底に水平に配置す
る。第二棒磁石は垂直軸のまわりで高速回転するように
設置され、これによりびん内における棒磁石の高速回転
を引き起こし、びん内の撹拌・粉砕作用を引き起こす。
この磁気撹拌操作は、ブチルアミノベンゾエート粒子を
所望サイズに粉砕するまで、例えば48-100( 典型的に7
2) 時間、続ける。
【００１６】ボール粉砕はブチルアミノベンゾエート粒
子を所望サイズに縮小する代替処置である。ボール粉砕
を用いる時は、粉砕ボールを入れた密封シリンダ内で合
成物を殺菌する。殺菌に続く冷却の間、シリンダを水平
配置でその中心軸のまわりで回転させ、シリンダが回転
している間にボールの運動によりシリンダ内のブチルア
ミノベンゾエート粒子を所望サイズに粉砕するまで回転
を続ける。
子を所望サイズに縮小する代替処置である。ボール粉砕
を用いる時は、粉砕ボールを入れた密封シリンダ内で合
成物を殺菌する。殺菌に続く冷却の間、シリンダを水平
配置でその中心軸のまわりで回転させ、シリンダが回転
している間にボールの運動によりシリンダ内のブチルア
ミノベンゾエート粒子を所望サイズに粉砕するまで回転
を続ける。
【００１７】上記合成物は殺菌性がある（バクテリアを
殺すことができる）ことが判った。従って上記合成物
は、上記製造操作後、殺菌性のない合成物に対して要求
されるより厳密でない予防措置の下で扱いうる。たとえ
上記合成物が汚染されたとしても、殺菌特性を効かせる
ため使用前に或る期間この合成物を貯蔵するだけでよ
く、別の防腐剤、即ち静菌性（バクテリアの増殖を阻止
できる）又は殺菌性の原料、を合成物に加える必要はな
い。
殺すことができる）ことが判った。従って上記合成物
は、上記製造操作後、殺菌性のない合成物に対して要求
されるより厳密でない予防措置の下で扱いうる。たとえ
上記合成物が汚染されたとしても、殺菌特性を効かせる
ため使用前に或る期間この合成物を貯蔵するだけでよ
く、別の防腐剤、即ち静菌性（バクテリアの増殖を阻止
できる）又は殺菌性の原料、を合成物に加える必要はな
い。
【００１８】ブチルアミノベンゾエートに対する上限
は、懸濁液中のパーセンテージとして、約15wt.%が望ま
しいが、10wt.%がより実際的な上限である。その理由
は、ブチルアミノベンゾエート含有量の増加と共に粘性
が増し、10wt.%より上では、合成物の粘性が高くなりす
ぎうる。ブチルアミノベンゾエート含有量の減少は合成
物の効能を減らし、ブチルアミノベンゾエートが５wt.%
未満では、効能が落ちすぎるが、2.5wt.％ブタムベン(b
utamben)を含む或る合成物は繰り返し注射で有効になり
うる。
は、懸濁液中のパーセンテージとして、約15wt.%が望ま
しいが、10wt.%がより実際的な上限である。その理由
は、ブチルアミノベンゾエート含有量の増加と共に粘性
が増し、10wt.%より上では、合成物の粘性が高くなりす
ぎうる。ブチルアミノベンゾエート含有量の減少は合成
物の効能を減らし、ブチルアミノベンゾエートが５wt.%
未満では、効能が落ちすぎるが、2.5wt.％ブタムベン(b
utamben)を含む或る合成物は繰り返し注射で有効になり
うる。
【００１９】約5-15wt.%の範囲内のブチルアミノベンゾ
エート含有量に対して、ポリエチレングリコール含有量
は、懸濁液中のパーセンテージとして、約１乃至10wt.%
の範囲が望ましい。ポリエチレングリコールは水性媒介
体中でのブチルアミノベンゾエートの沈殿を阻止し、使
用すべきポリエチレングリコールの量は合成物中の特定
ブチルアミノベンゾエート含有量が沈殿することを防ぐ
量である。概して、本発明に従って用いるブチルアミノ
ベンゾエートの範囲（5-15wt.%) に対して、10％を越え
るポリエチレングリコール含有量は不要であり、多すぎ
る異物を合成物に併合する。
エート含有量に対して、ポリエチレングリコール含有量
は、懸濁液中のパーセンテージとして、約１乃至10wt.%
の範囲が望ましい。ポリエチレングリコールは水性媒介
体中でのブチルアミノベンゾエートの沈殿を阻止し、使
用すべきポリエチレングリコールの量は合成物中の特定
ブチルアミノベンゾエート含有量が沈殿することを防ぐ
量である。概して、本発明に従って用いるブチルアミノ
ベンゾエートの範囲（5-15wt.%) に対して、10％を越え
るポリエチレングリコール含有量は不要であり、多すぎ
る異物を合成物に併合する。
【００２０】５wt.%ブチルアミノベンゾエート及び10w
t.%ポリエチレングリコールを含む懸濁液中で、ポリエ
チレングリコールは水性媒介体の10.5wt.%である。15w
t.%ブチルアミノベンゾエート及び10wt.%ポリエチレン
グリコールを含む懸濁液中では、ポリエチレングリコー
ルは水性媒介体の11.8wt.%である。これら両パーセンテ
ージ (10.5wt.%及び11.8wt.%) は、米国特許No.4,599,3
54に水性媒介体中のポリエチレングリコールの範囲に対
する上方パーセンテージとして記載された量 (約10wt.
%) と実質的に一致する。
t.%ポリエチレングリコールを含む懸濁液中で、ポリエ
チレングリコールは水性媒介体の10.5wt.%である。15w
t.%ブチルアミノベンゾエート及び10wt.%ポリエチレン
グリコールを含む懸濁液中では、ポリエチレングリコー
ルは水性媒介体の11.8wt.%である。これら両パーセンテ
ージ (10.5wt.%及び11.8wt.%) は、米国特許No.4,599,3
54に水性媒介体中のポリエチレングリコールの範囲に対
する上方パーセンテージとして記載された量 (約10wt.
%) と実質的に一致する。
【００２１】湿潤剤はブチルアミノベンゾエートの浮上
を防ぐのに十分な量で存在することが望ましい。これは
（１）合成物中のブチルアミノベンゾエート量および
（２）合成物中のポリエチレングリコール量の両方によ
り異なる。概して、（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）湿潤剤の比率は50/1乃至125/１の範囲が望まし
い。多すぎる湿潤剤は、懸濁液からブチルアミノベンゾ
エートを沈殿させうるので使用すべきでない。特に湿潤
剤がポリソルベート80である時、望ましくは、（ａ）対
（ｂ）の比率は75/1乃至100/１、最も望ましくは約80/1
乃至85/1である。
を防ぐのに十分な量で存在することが望ましい。これは
（１）合成物中のブチルアミノベンゾエート量および
（２）合成物中のポリエチレングリコール量の両方によ
り異なる。概して、（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）湿潤剤の比率は50/1乃至125/１の範囲が望まし
い。多すぎる湿潤剤は、懸濁液からブチルアミノベンゾ
エートを沈殿させうるので使用すべきでない。特に湿潤
剤がポリソルベート80である時、望ましくは、（ａ）対
（ｂ）の比率は75/1乃至100/１、最も望ましくは約80/1
乃至85/1である。
【００２２】望ましくはポリソルベート80を合成物の殺
菌前にそれに加えるが、ポリソルベート80は殺菌後で粉
砕前又は粉砕後のいずれでも加えうる。最後の二種類の
添加法は殺菌後びん上のシールを破壊する必要がある
が、シールの破壊は合成物の明らかな殺菌性により恐ら
く無害である。
菌前にそれに加えるが、ポリソルベート80は殺菌後で粉
砕前又は粉砕後のいずれでも加えうる。最後の二種類の
添加法は殺菌後びん上のシールを破壊する必要がある
が、シールの破壊は合成物の明らかな殺菌性により恐ら
く無害である。
【００２３】ブチルアミノベンゾエートを物理的懸濁状
態に保つことに関する（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）ポリソルベート80の種々の比率の効果を判定する
試験を行った。試験合成物は10wt.%ブチルアミノベンゾ
エートを含み、磁気撹拌を用い、上述の記載に従って調
合した。試験結果を表１に示す。
態に保つことに関する（ａ）ポリエチレングリコール対
（ｂ）ポリソルベート80の種々の比率の効果を判定する
試験を行った。試験合成物は10wt.%ブチルアミノベンゾ
エートを含み、磁気撹拌を用い、上述の記載に従って調
合した。試験結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】表１中の十サンプルに関し、サンプル番号
１、４及び８はぎりぎりに容認できると考えられ、他の
サンプルは全て実質的に総合的に容認できると考えられ
た。最良の結果はサンプル番号２で得られ、2.5wt.％ポ
リエチレングリコール及び0.03wt.%ポリソルベート80を
用い、（ａ）対（ｂ）の比率を83/1として、最少沈殿の
薄い非粘性の懸濁液を得た。
１、４及び８はぎりぎりに容認できると考えられ、他の
サンプルは全て実質的に総合的に容認できると考えられ
た。最良の結果はサンプル番号２で得られ、2.5wt.％ポ
リエチレングリコール及び0.03wt.%ポリソルベート80を
用い、（ａ）対（ｂ）の比率を83/1として、最少沈殿の
薄い非粘性の懸濁液を得た。
【００２６】前記より、（ａ）ポリエチレングリコール
対（ｂ）ポリソルベート80 (即ち湿潤剤) の比率は50/1
乃至125/１、望ましくは75/1乃至100/１、最も望ましく
は80/1乃至85/1の範囲内にあるべきである。
対（ｂ）ポリソルベート80 (即ち湿潤剤) の比率は50/1
乃至125/１、望ましくは75/1乃至100/１、最も望ましく
は80/1乃至85/1の範囲内にあるべきである。
【００２７】上記のように、表１中の結果は、ブチルア
ミノベンゾエートの粒子を磁気撹拌により所望サイズに
粉砕する処置を用いて得た。凍結粉砕方法もブチルアミ
ノベンゾエートの粒径を縮小するする処理法として試み
たが、得られた結果には不満足であった。より詳しく
は、表１に列挙したものと同様の、ポリエチレングリコ
ール及びポリソルベート80の百分率を用い、83/1乃至25
0/１の範囲内の（ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）
ポリソルベート80の比率を用いた。試験を受けた合成物
も他の点では表１の十サンプルと同様であった。七サイ
クルの冷凍および解凍中の振とう後でさえ、得られた粒
子は、磁気撹拌を用いた時に得られたものほど均一でな
いか又は小さくなかった。結果として得られた合成物は
全て沈殿した。
ミノベンゾエートの粒子を磁気撹拌により所望サイズに
粉砕する処置を用いて得た。凍結粉砕方法もブチルアミ
ノベンゾエートの粒径を縮小するする処理法として試み
たが、得られた結果には不満足であった。より詳しく
は、表１に列挙したものと同様の、ポリエチレングリコ
ール及びポリソルベート80の百分率を用い、83/1乃至25
0/１の範囲内の（ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）
ポリソルベート80の比率を用いた。試験を受けた合成物
も他の点では表１の十サンプルと同様であった。七サイ
クルの冷凍および解凍中の振とう後でさえ、得られた粒
子は、磁気撹拌を用いた時に得られたものほど均一でな
いか又は小さくなかった。結果として得られた合成物は
全て沈殿した。
【００２８】同様の合成物であるが、唯一の沈殿防止成
分として0.025wt.％ポリソルベート80を含むものも試み
たが、表１の十サンプルのいずれよりも不安定な懸濁液
を生成し、ブチルアミノベンゾエートは沈殿した。
分として0.025wt.％ポリソルベート80を含むものも試み
たが、表１の十サンプルのいずれよりも不安定な懸濁液
を生成し、ブチルアミノベンゾエートは沈殿した。
【００２９】５wt.%及び2.5wt.％ブタムベンを含む合成
物も用いうるが、初期の注射で十分な苦痛除去が得られ
なければ繰り返し注射が求められうる。10wt.%ブタムベ
ンを含む合成物では一回より多い注射を用いる処置が時
には必要となる。本発明に従って調合された、2.5 及び
5.0wt.％ブタムベンを含む合成物の例を表２に示す（量
はwt.%を示す) 。
物も用いうるが、初期の注射で十分な苦痛除去が得られ
なければ繰り返し注射が求められうる。10wt.%ブタムベ
ンを含む合成物では一回より多い注射を用いる処置が時
には必要となる。本発明に従って調合された、2.5 及び
5.0wt.％ブタムベンを含む合成物の例を表２に示す（量
はwt.%を示す) 。
【００３０】
【表２】
【００３１】例Ａ及びＢのポリエチレングリコール3350
対ポリソルベート80の比率はそれぞれ100/１及び50/1で
ある。
対ポリソルベート80の比率はそれぞれ100/１及び50/1で
ある。
【００３２】2.5wt.％又は5.0wt.％ブタムベンのいずれ
かを含む合成物では、例えば、0.5-3.0wt.％ポリエチレ
ングリコール3350(PEG3350) 及び0.006-0.025wt.％ポリ
ソルベート80(PS80)のそれぞれの範囲を典型的に用いう
る。前記範囲は望ましい範囲である。許容範囲は例え
ば、0.5-5.0wt.%PEG3350及び0.005-0.05wt.%PS80を含
む。
かを含む合成物では、例えば、0.5-3.0wt.％ポリエチレ
ングリコール3350(PEG3350) 及び0.006-0.025wt.％ポリ
ソルベート80(PS80)のそれぞれの範囲を典型的に用いう
る。前記範囲は望ましい範囲である。許容範囲は例え
ば、0.5-5.0wt.%PEG3350及び0.005-0.05wt.%PS80を含
む。
【００３３】例Ａ及びＢのような合成物は、上記の方法
で、初めに、10wt.%ブタムベン(BAB) を含む合成物を調
合し、次ぎに、所望のブタムベン濃度 (例えば2.5wt.％
又は5.0wt.％）を得るまで10wt.%BAB 合成物を水性塩溶
液(0.9wt.%NaCl) で希釈することにより作ることができ
る。そのような処置を用いる時、時折の凝集(floccing)
の発生を防ぐため (10wt.%ブタムベンを用いた典型例に
おけるように0.025wt.%PS80 のような) 少量よりむし
ろ、約0.03wt.%ポリソルベート80(PS80)を用いることが
望ましい。
で、初めに、10wt.%ブタムベン(BAB) を含む合成物を調
合し、次ぎに、所望のブタムベン濃度 (例えば2.5wt.％
又は5.0wt.％）を得るまで10wt.%BAB 合成物を水性塩溶
液(0.9wt.%NaCl) で希釈することにより作ることができ
る。そのような処置を用いる時、時折の凝集(floccing)
の発生を防ぐため (10wt.%ブタムベンを用いた典型例に
おけるように0.025wt.%PS80 のような) 少量よりむし
ろ、約0.03wt.%ポリソルベート80(PS80)を用いることが
望ましい。
【００３４】上段に述べた希釈処置を用いる代わりに、
最初に所望の割合で全成分を組み合わせ、上記の磁気粉
砕撹拌処置又はボール粉砕処置を用いうる。その結果得
られる混合物はブタムベン含有量が2.5 又は5.0wt.％の
時に初期に場合によって凝集する傾向があり、遊離した
羽毛のような懸濁液を形成する。しかし、48時間放置す
ると、遊離した羽毛のような懸濁液は微粉になり、この
微粉は注射に適した良好な懸濁液を得るため単に数回の
振とうを要する。
最初に所望の割合で全成分を組み合わせ、上記の磁気粉
砕撹拌処置又はボール粉砕処置を用いうる。その結果得
られる混合物はブタムベン含有量が2.5 又は5.0wt.％の
時に初期に場合によって凝集する傾向があり、遊離した
羽毛のような懸濁液を形成する。しかし、48時間放置す
ると、遊離した羽毛のような懸濁液は微粉になり、この
微粉は注射に適した良好な懸濁液を得るため単に数回の
振とうを要する。
【００３５】既に述べたように、沈殿防止剤はポリエチ
レングリコール(PEG) 及びポリソルベート80(PS80)の両
方を含む。仮にPS80のみを沈殿防止剤として用いたとす
れば、ブタムベン(BAB) は合成物用容器の底に比較的浅
く濃い層として沈殿するであろう。 BABの粒子は比較的
密接にパックされるであろうし、仮に容器 (例えばび
ん) を逆にしたとしても、 BABの層は既に沈殿した位置
に残る傾向にあろう。
レングリコール(PEG) 及びポリソルベート80(PS80)の両
方を含む。仮にPS80のみを沈殿防止剤として用いたとす
れば、ブタムベン(BAB) は合成物用容器の底に比較的浅
く濃い層として沈殿するであろう。 BABの粒子は比較的
密接にパックされるであろうし、仮に容器 (例えばび
ん) を逆にしたとしても、 BABの層は既に沈殿した位置
に残る傾向にあろう。
【００３６】本発明により、PS80と組み合わせてPEG を
用いることにより、容器の底におけるBAB の浅く濃い層
の形成を防止する。その代わり、同量のBAB は、共に密
接にパックされないBAB 粒子より成る比較的深く、より
濃くない層を形成する。数回振ると、注射に適する良好
な懸濁液が形成される。
用いることにより、容器の底におけるBAB の浅く濃い層
の形成を防止する。その代わり、同量のBAB は、共に密
接にパックされないBAB 粒子より成る比較的深く、より
濃くない層を形成する。数回振ると、注射に適する良好
な懸濁液が形成される。
【００３７】PEG及びPS80の両方を含む懸濁液中のBAB
粒子は、遅い注射処置を用いる時、それほど多く沈殿す
る傾向はなく、沈殿防止剤中にPS80と共にPEG を用いな
かった場合と比べて、懸濁液を保持するために比較的小
さい振とうを用いる必要がある。後者の合成物 (無PEG)
は遅い注射処置で用いる時に繰り返し振とうを要する。
さもないと BAB粒子は比較的急速に沈殿する。
粒子は、遅い注射処置を用いる時、それほど多く沈殿す
る傾向はなく、沈殿防止剤中にPS80と共にPEG を用いな
かった場合と比べて、懸濁液を保持するために比較的小
さい振とうを用いる必要がある。後者の合成物 (無PEG)
は遅い注射処置で用いる時に繰り返し振とうを要する。
さもないと BAB粒子は比較的急速に沈殿する。
【００３８】10wt.%より実質的に低い濃度のBAB(例えば
2.5wt.％又は5.0wt.％のBAB)を含む合成物は10wt.%BAB
より流動的であり且つより良好な流動率を有する。例え
ば、37O Ｃで BABの薄い2.5wt.％懸濁液は、10wt.%BAB
に対する18.8センチポアズの剪断抵抗に対し 2.6センチ
ポアズの剪断抵抗を有する。より濃い、より流動的でな
い懸濁液(10wt.%BAB) は注射位置又はその近くに BABの
小さい集合体又は固まりを生成し得、それは望ましくな
い。より濃くない、より流動的な懸濁液 (例えば2.5wt.
%BAB) では、固まりはずっとより小さい問題であり、増
えた流動性は、注射時に、より良好に懸濁液を所望位置
(例えば所定の神経のまわり) へ流動させうる観点から
望ましい。
2.5wt.％又は5.0wt.％のBAB)を含む合成物は10wt.%BAB
より流動的であり且つより良好な流動率を有する。例え
ば、37O Ｃで BABの薄い2.5wt.％懸濁液は、10wt.%BAB
に対する18.8センチポアズの剪断抵抗に対し 2.6センチ
ポアズの剪断抵抗を有する。より濃い、より流動的でな
い懸濁液(10wt.%BAB) は注射位置又はその近くに BABの
小さい集合体又は固まりを生成し得、それは望ましくな
い。より濃くない、より流動的な懸濁液 (例えば2.5wt.
%BAB) では、固まりはずっとより小さい問題であり、増
えた流動性は、注射時に、より良好に懸濁液を所望位置
(例えば所定の神経のまわり) へ流動させうる観点から
望ましい。
【００３９】上記例Ａ(2.5wt.%BAB)を用いて、慢性苦痛
患者に対する試験を行った。慢性苦痛症候群を持つ16人
の患者に末梢神経ブロックを与えた。14人が慢性の良性
苦痛を持ち、二人が転移癌の苦痛を持っていた。患者は
苦痛除去を良好、中位又は不十分と評価した。好結果の
苦痛除去を４週間より長く続いた良好な苦痛除去と定義
した。すぐに苦痛除去がなければ患者に再注射をした。
再注射は普通は前回の注射後少なくとも24時間、典型的
に外来患者の場合は三日以上で与えた。五人の患者が一
回の注射を受け、その中二人が好結果の苦痛除去を得
た。九人の患者が二回の注射を受け、その中七人が好結
果の苦痛除去を得た。三回の注射及び四回の注射を各々
一患者に与え、各患者は好結果の苦痛除去を得た。
患者に対する試験を行った。慢性苦痛症候群を持つ16人
の患者に末梢神経ブロックを与えた。14人が慢性の良性
苦痛を持ち、二人が転移癌の苦痛を持っていた。患者は
苦痛除去を良好、中位又は不十分と評価した。好結果の
苦痛除去を４週間より長く続いた良好な苦痛除去と定義
した。すぐに苦痛除去がなければ患者に再注射をした。
再注射は普通は前回の注射後少なくとも24時間、典型的
に外来患者の場合は三日以上で与えた。五人の患者が一
回の注射を受け、その中二人が好結果の苦痛除去を得
た。九人の患者が二回の注射を受け、その中七人が好結
果の苦痛除去を得た。三回の注射及び四回の注射を各々
一患者に与え、各患者は好結果の苦痛除去を得た。
【００４０】2.5wt.%BABで処置した16人の患者の中七人
が、10wt.%BAB 懸濁液による前回の処置を受けた。前回
処置した七患者の中五人が六月より長く良好な苦痛除去
を経験し、苦痛が最終的に戻った時2.5wt.%BABで彼等を
処置した。前回処置の二人が不成功であった。10wt.%BA
B で好結果の前回処置した五人中、四人をその後2.5wt.
%BABで処理して好結果を得、一つのそのような後処理が
不成功であった。10wt.%BAB で前回処理して不成功であ
った二人の中、一人をその後2.5wt.%BABで処理して好結
果を得、他方の一つのそのような後処理は不成功であっ
た。2.5wt.%BAB懸濁液で併発症は見られなかった。
が、10wt.%BAB 懸濁液による前回の処置を受けた。前回
処置した七患者の中五人が六月より長く良好な苦痛除去
を経験し、苦痛が最終的に戻った時2.5wt.%BABで彼等を
処置した。前回処置の二人が不成功であった。10wt.%BA
B で好結果の前回処置した五人中、四人をその後2.5wt.
%BABで処理して好結果を得、一つのそのような後処理が
不成功であった。10wt.%BAB で前回処理して不成功であ
った二人の中、一人をその後2.5wt.%BABで処理して好結
果を得、他方の一つのそのような後処理は不成功であっ
た。2.5wt.%BAB懸濁液で併発症は見られなかった。
【００４１】以上の詳細な記載は明確な理解のみのため
にしたものであり、不要な限定をそこから解釈すべきで
なく、当該技術の熟練者にとって部分的変更は明白であ
ろう。
にしたものであり、不要な限定をそこから解釈すべきで
なく、当該技術の熟練者にとって部分的変更は明白であ
ろう。
Claims (26)
- 【請求項１】皮下に導入することにより身体の局部にお
ける苦痛除去を生ずる合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性である毒性
のない媒介体中におけるブチルアミノベンゾエートの無
菌の安定した懸濁液より基本的に成り、 媒介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的
に成り、沈殿防止剤は（ａ）少なくとも約1000の分子量
を有するポリエチレングリコール及び（ｂ）ブチルアミ
ノベンゾエート用の湿潤剤より成り、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の最高約15wt.%まで
の有効量で存在し、 ポリエチレングリコールは、媒介体中においてブチルア
ミノベンゾエートが沈殿する傾向を実質的に減らすに十
分な量で存在し、 湿潤剤は、媒介体中におけるブチルアミノベンゾエート
の浮上を防ぐに十分な量で存在し、 （ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）湿潤剤の比率は
少なくとも約50/1である。 - 【請求項２】皮下に導入することにより身体の局部にお
ける苦痛除去を生ずる合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性である毒性
のない媒介体中におけるブチルアミノベンゾエートの無
菌の安定した懸濁液より基本的に成り、 媒介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的
に成り、沈殿防止剤は（ａ）ポリエチレングリコール及
び（ｂ）ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤より成
り、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の最高約15wt.%まで
の有効量で存在し、 ポリエチレングリコールは、媒介体中においてブチルア
ミノベンゾエートが沈殿する傾向を実質的に減らすに十
分な、懸濁液の最高約10wt.%迄の量で存在し、 湿潤剤は、媒介体中におけるブチルアミノベンゾエート
の浮上を防ぐに十分な量で存在し、 （ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）湿潤剤の比率は
少なくとも約50/1である。 - 【請求項３】皮下に導入することにより身体の局部にお
ける苦痛除去を生ずる合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性である毒性
のない媒介体中におけるブチルアミノベンゾエートの無
菌の安定した懸濁液より基本的に成り、 媒介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的
に成り、沈殿防止剤は（ａ）ポリエチレングリコール及
び（ｂ）ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤より成
り、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の最高約15wt.%まで
の有効量で存在し、 ポリエチレングリコールは懸濁液の約１乃至10wt.%を構
成し、且つ媒介体中においてブチルアミノベンゾエート
が沈殿する傾向を実質的に減らすに十分な量で存在し、 湿潤剤は、媒介体中におけるブチルアミノベンゾエート
の浮上を防ぐに十分な量で存在し、 （ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）湿潤剤の比率は
少なくとも約50/1である。 - 【請求項４】請求項１乃至３のいずれかに記載した合成
物であり、ポリエチレングリコールは1000乃至5000の範
囲における分子量を有する。 - 【請求項５】請求項１又は２に記載した合成物であり、
ポリエチレングリコールは懸濁液の約１乃至10wt.%を構
成する。 - 【請求項６】請求項１乃至３のいずれかに記載した合成
物であり、湿潤剤はポリソルベート80である。 - 【請求項７】請求項６に記載した合成物であり、ポリエ
チレングリコールは懸濁液の約1.0-2.5wt.% を構成し、
ポリソルベート80は懸濁液の約0.01-0.05wt.% を構成す
る。 - 【請求項８】請求項７に記載した合成物であり、ポリエ
チレングリコールは3000乃至3750の範囲における分子量
を有する。 - 【請求項９】請求項６に記載した合成物であり、（ａ）
ポリエチレングリコール対（ｂ）ポリソルベート80の比
率は約50/1乃至約125/１の範囲にある。 - 【請求項１０】請求項９に記載した合成物であり、
（ａ）ポリエチレングリコール対（ｂ）ポリソルベート
80の比率は約75/1乃至約100/１の範囲にあり、ポリエチ
レングリコールは1000乃至5000の範囲における分子量を
有する。 - 【請求項１１】請求項１乃至３のいずれかに記載した合
成物であり、苦痛除去が望まれる身体の局部に近い神経
のまわりにおける毒性のない注射に有用な合成物。 - 【請求項１２】請求項１乃至３のいずれかに記載した合
成物であり、ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の約2.
5-5.0wt.% を構成する。 - 【請求項１３】請求項12に記載した合成物であり、湿潤
剤はポリソルベート80である。 - 【請求項１４】請求項13に記載した合成物であり、ポリ
ソルベート80は懸濁液の約0.005-0.05wt.%を構成する。 - 【請求項１５】皮下に導入することにより身体の局部に
おける苦痛除去を生ずる合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性である毒性
のない媒介体中におけるブチルアミノベンゾエートの無
菌の安定した懸濁液より基本的に成り、 媒介体は主要成分としての水とポリソルベート80を含む
沈殿防止剤とより基本的に成り、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の最高約15wt.%まで
の有効量で存在し、 ポリソルベート80は、媒介体中におけるブチルアミノベ
ンゾエートの浮上を防ぐため懸濁液の約0.01乃至約0.05
wt.%を構成する。 - 【請求項１６】請求項15に記載した合成物であり、ブチ
ルアミノベンゾエートは懸濁液の約2.5-5.0wt.% を構成
する。 - 【請求項１７】請求項15に記載した合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の約2.5-5.0wt.% を
構成し、 沈殿防止剤は1000乃至5000の範囲における分子量を有す
る約0.05乃至約0.5wt.% ポリエチレングリコールを含
み、 ポリエチレングリコール対ポリソルベート80の比率は少
なくとも約50対１である。 - 【請求項１８】請求項15に記載した合成物であり、媒介
体中でブチルアミノベンゾエートが沈殿する傾向を実質
的に減らすための追加成分が更に沈殿防止剤に含まれ
る。 - 【請求項１９】皮下に導入することにより身体の局部に
おける苦痛除去を生ずる合成物であり、 ブチルアミノベンゾエートが実質的に不溶性である毒性
のない媒介体中におけるブチルアミノベンゾエートの無
菌の安定した懸濁液より基本的に成り、 媒介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とより基本的
に成り、沈殿防止剤は（ａ）1000乃至5000の範囲の分子
量を有するポリエチレングリコール及び（ｂ）ポリソル
ベート80より成り、 ブチルアミノベンゾエートは懸濁液の約2.5-5.0wt.% を
構成し、 ポリエチレングリコールは、媒介体中でブチルアミノベ
ンゾエートが沈殿する傾向を実質的に減らすに十分な量
で存在し、 ポリソルベート80は、媒介体中におけるブチルアミノベ
ンゾエートの浮上を防ぐに十分な量で存在し、 ポリエチレングリコール対ポリソルベート80の比率は少
なくとも50対１である。 - 【請求項２０】請求項19に記載した合成物であり、ブチ
ルアミノベンゾエートは懸濁液の約2.5wt.% を構成す
る。 - 【請求項２１】請求項19に記載した合成物であり、ブチ
ルアミノベンゾエートは懸濁液の約5.0wt.% を構成す
る。 - 【請求項２２】請求項18乃至21に記載した合成物であ
り、ポリソルベート80は懸濁液の約0.005-0.05wt.%を構
成し、ポリエチレングリコールは懸濁液の約0.5-5.0wt.
% を構成する。 - 【請求項２３】毒性のない媒介体中におけるブチルアミ
ノベンゾエートの安定した無菌の懸濁液を調合する方法
であり、媒介体は主要成分としての水と沈殿防止剤とよ
り基本的に成り、沈殿防止剤は（ａ）ポリエチレングリ
コールと（ｂ）ブチルアミノベンゾエート用の湿潤剤と
より成り、（ａ）対（ｂ）の比率は少なくとも約50/1で
あり、上記方法は下記段階を含む。 （１）磁気撹拌棒又は（２）粉砕ボールの形式の機械的
粉砕構造を含む密封容器にブチルアミノベンゾエートと
ポリエチレングリコールとを入れ、 密封容器の内容物をそれが密封容器中にある間に殺菌
し、 殺菌段階後に密封容器と内容物とを冷却し、 冷却段階の間にブチルアミノベンゾエート粒子を沈殿さ
せ、 密封容器中でブチルアミノベンゾエート粒子を約５乃至
50ミクロンの範囲の平均サイズまで粉砕し、 （ａ）殺菌段階の前又は（ｂ）殺菌段階の後で粉砕段階
の前又は（ｃ）粉砕段階の後に上記容器の内容物に湿潤
剤を加え、 粉砕段階は、冷凍破砕処置を用いない、上記容器の内容
物の磁気撹拌又はボール粉砕のいずれかを含む。 - 【請求項２４】請求項23に記載した方法であり、湿潤剤
はポリソルベート80である。 - 【請求項２５】毒性のない媒介体中に浮遊する、最高15
wt.%迄の有効量の、ブチルアミノベンゾエートの安定し
た無菌の懸濁液を調合する方法であり、媒介体は主要成
分としての水とブチルアミノベンゾエート用の沈殿防止
剤とより基本的に成り、上記方法は下記段階を含む。 （１）磁気撹拌棒又は（２）粉砕ボールの形式の機械的
粉砕構造を含む密封容器にブチルアミノベンゾエートと
沈殿防止剤とを入れ、 密封容器の内容物をそれが密封容器中にある間に殺菌
し、 殺菌段階後に密封容器と内容物とを冷却し、 冷却段階の間にブチルアミノベンゾエート粒子を沈殿さ
せ、 密封容器中でブチルアミノベンゾエート粒子を約５乃至
50ミクロンの範囲の平均サイズまで粉砕し、 粉砕段階は、冷凍破砕処置を用いない、上記容器の内容
物の磁気撹拌又はボール粉砕のいずれかを含む。 - 【請求項２６】請求項25に記載した方法であり、沈殿防
止剤は（ａ）少なくとも1000の分子量を有するポリエチ
レングリコールと（ｂ）ポリソルベート80とを含み、
（ａ）対（ｂ）の比率は約50/1乃至約125/１の範囲であ
る。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69761891A | 1991-05-09 | 1991-05-09 | |
| US07/870767 | 1991-05-09 | ||
| US07/697618 | 1991-05-09 | ||
| US07/870,767 US5206267A (en) | 1991-05-09 | 1992-04-20 | Pain controlling composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155767A true JPH05155767A (ja) | 1993-06-22 |
| JP2529055B2 JP2529055B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=27106049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4117359A Expired - Fee Related JP2529055B2 (ja) | 1991-05-09 | 1992-05-11 | 苦痛抑制組成物及び調製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206267A (ja) |
| EP (1) | EP0512547B1 (ja) |
| JP (1) | JP2529055B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068232C (ja) |
| DE (1) | DE69219197T2 (ja) |
| DK (1) | DK0512547T3 (ja) |
| ES (1) | ES2102423T3 (ja) |
| NO (1) | NO300113B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012511009A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | アルコン リサーチ， リミテッド | 薬学的懸濁物 |
| US8912236B2 (en) | 2009-03-03 | 2014-12-16 | Alcon Research, Ltd. | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye |
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|---|---|---|---|---|
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