JP3523260B2 - フェンベンダゾール処方物 - Google Patents

フェンベンダゾール処方物

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願はフェンベンダゾールの新規かつ有用な処方物
に関する。
フェンベンダゾールは、家禽、豚および牛を含めた多
くの種において、動物用の抗寄生虫剤として用いられる
ベンズイミダゾールカルバメート化合物である。フェン
ベンダゾールは、家禽や豚において線虫類たとえば回虫
(Ascaridia)、ヘテラキス(Heterakis)および毛線虫
(Capillaria)の駆除に用いられる。フェンベンダゾー
ルは、飼料中に、また家禽や豚の場合は飲料水中に投与
されることが多い。
フェンベンダゾールは水に不溶性である。この化合物
の水性懸濁液は、この化合物が懸濁状態に保持されない
ので、満足できるものではなかった。従って、現在もフ
ェンベンダゾールの安定な水性懸濁液に対する要求は解
決されていない。
本発明の目的は、安定かつ有効なフェンベンダゾール
の水性処方物を提供することにある。
本発明の目的はさらに、懸濁液をある期間保存したの
ちにも、粒子の集塊形成や粒子サイズの変化が起こらな
いフェンベンダゾールの水性懸濁液を提供することにあ
る。
本発明は、安定かつ有効で、放置しても集塊を形成せ
ず、24時間放置したのちにもフェンベンダゾールが懸濁
液状態にあるフェンベンダゾールの水性処方物を提供す
るものである。
さらに詳しくは、この処方物は、治療有効量のフェン
ベンダゾール、防腐剤、界面活性剤および水から構成さ
れる。好ましくは、防腐剤はアリールアルキルアルコー
ルたとえばベンジルアルコールである。界面活性剤は、
好ましくはポリソルベートたとえばポリオキシエチレン
(20)ソルビタンモノオレエートである。
フェンベンダゾールは処方物中に約10〜約30重量%、
好ましくは約15〜約25%、とくに好ましくは約20重量%
の量で含有する。
防腐剤は、当該技術分野で既知のもの、好ましくはベ
ンジルアルコールである。それは約1〜約3重量%、好
ましくは約1.5〜約2.5%と、とくに好ましくは約2重量
%の量で含有する。
界面活性剤は、好ましくは、六価アルコール、アルキ
レンオキサイドおよび脂肪酸から、ソルビトールのヒド
ロキシルおよびソルビトールから誘導される無水ヘキシ
トロール(ヘキシタンおよびヘキサイド)にポリオキシ
エチレン鎖を付加しついで通常の脂肪酸たとえばラウリ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸に
より部分エステル化して誘導される複合エステルおよび
エステル−エーテルからなる水溶性非イオン界面活性剤
である。これらは好ましくは本技術分野でよく知られた
ツイーン(Tween)型の製品である。とくに好ましい界
面活性剤は、製薬業界ではポリソルベート(Poly−sorb
ate)80として知られ、化学名ポリオキシエチレン(2
0)ソルビタンモノオレエートのTween80である。界面活
性剤は、この処方物中には、約5〜約15重量%、好まし
くは約7.5〜約12.5重量%、とくに好ましくは約10%存
在させる。
処方物中には任意の種類の水、たとえば脱イオン水ま
たは硬水が使用できる。
処方物中には、所望により、消泡剤たとえばシメチコ
ン(simethicone)乳剤(米国薬局方)を添加すること
もできる。消泡剤は、本発明の処方物を水で希釈する場
合に形成する泡を制御するような十分な濃度で分有させ
る。本発明においては、シメチコンを約0.2〜約1重量
%好ましくは約0.5重量%の濃度で含有させることがで
きる。
本発明の他の実施態様においては、濃縮(フェンベン
ダゾール約10〜約30%)処方物を水で希釈して、フェン
ベンダゾールを約4,000ppm〜約10,000ppm、好ましくは
約6,000ppm〜約10,000ppmの範囲、とくに好ましくは約
8,000ppmの濃度で含有する処方物が生成される。この処
方物はフェンベンダゾールを飲料水中に溶解して家禽を
処置するために使用される。希釈された処方物は、本技
術分野で知られているプロポーショナーまたはメディケ
ーターに使用される。メディケーターは、たとえば1オ
ンスの保存処方物を用い、さらに水で一般的には約1:12
8の比率に希釈し、フェンベンダゾール濃度約45〜約80p
pm、好ましくは約65ppmの医薬含有飲料水を得る。別法
として「20%」処方物を直接、約45〜約80ppm、好まし
くは約65ppmの濃度に希釈してそのまま家禽用飲料水に
使用する。
フェンベンダゾールの濃度は、処置される家禽の体重
(BW)あたり目標とするフェンベンダゾールの量、好ま
しくは、6〜12時間の処置期間中に処置される家禽によ
って通常消費される飲料水の容量中に、1日につき体重
1kgあたり約1mg〜約5mgの範囲のフェンベンダゾールの
量が得られるように計算される。目標とする投与量は処
置される寄生虫種の感染によって異なり、これは本技術
分野において既知である。
医薬含有飲料水は、家禽の処置には2〜6日間連続し
てそれぞれ約6〜約12時間、好ましくは約8時間使用さ
れる。
もちろん、豚の処置には、濃厚溶液を豚の蠕虫の駆除
に有効な量のフェンベンダゾールを含有する飲料水が得
られるような所望濃度に希釈する。有効量は処置される
寄生虫種の感染に依存し、本技術分野において既知であ
る。
本発明の濃厚処方物は通常、防腐剤および界面活性剤
を水に添加し、溶解するまで攪拌することによって調製
される。ついでフェンベンダゾールを添加し、混合物を
均一になるまで攪拌する。
混合物をついで約1ミクロン(m)のオーダーの比較
的均一な粒子サイズ分布を得るためにホモゲナイザーを
通過させる。ホモゲナイゼーションは本技術分野におい
て既知の手段、たとえばローターステーターまたは高圧
ホモゲナイザーによって行われる。単一ヘッド高圧ホモ
ゲナイザーを用いる場合、混合物は圧力が9,000〜約15,
000psigの範囲内、好ましくは約12,000psig〜約14,000p
sigの範囲内、とくに好ましくは約13,000psigの範囲に
維持できるまで通過させる。トリプルヘッド高圧ホモゲ
ナイザーを用いる場合には、混合物は約2,000psig〜約1
0,000psigの圧力、好ましくは約4,000psig〜約8,000psi
gの範囲内で通過させる。
以下の実施例は、本発明の組成物に包含される組成物
および包含されない組成物、両組成物の製造方法を例示
するがこれらに限定されるものではない。
例 1 1,300mlの精製水(米国薬局方)に40グラム(g)の
ベンジルアルコールならびに200gのポリソルベート(Po
lysorbate)80を加え、混合物な完全な溶液が形成され
るまで攪拌した。ついで、400gのフェンベンダゾールを
添加して混合物が均一になるまで攪拌した。十分の水を
加えて総容量を2,000mlとした。ついでこの混合物を2
回Rannie高圧ホモゲナイザー(モデルMINI−LAB,8.30H
型)を通過させた。最初の通過時には圧力は著しく動揺
した。2回目の通過時には圧力は12,000psig〜13,000ps
igの間に維持された。
例 2 1,300mlの精製水(米国薬局方)に40gのベンジルアル
コールと200gのポロキサマー(Poloxamer)188〔α−ヒ
ドロ−ω−ヒドロキシポリ(オキシエチレン)ポリ(オ
キシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロックコポ
リマー〕を加え、混合物を完全な溶液が形成されるまで
攪拌した。ついで、400gのフェンベンダゾールを添加し
て混合物が均一になるまで攪拌した。十分の水を加えて
総容量を2,000mlとした。ついで、この混合物を2回Ran
nie高圧ホモゲナイザー(モデルMINI−LAB,8.304型)に
最初は8,000〜10,000psig、ついで13,500psigで通過さ
せた。
本発明の処方物は次のようにして評価された。
懸濁液1滴を10mlの水中に取り、サンプルをEberbach
振盪器で1分間振盪したのち取り出した。ついでサンプ
ルを−10℃、室温および55℃で3カ月間保存し、ついで
粘度および粒子サイズを調べた。さらに、24時間の時点
でサンプルを検査して粒子がなお懸濁しているかどうか
を調べた。例1および例2についての結果を表1に掲げ
る。
例 3 3,750mlの精製水(米国薬局方)に1,000gのポリソル
ベート80(NF)ならびに50gのシメチコン乳化液(米国
薬局方)添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。つ
いで200gのベンジルアルコール(NF)ならびに2,000gの
フェンベンダゾールを添加し、混合物を均一になるまで
攪拌し、ついで混合しながら、さらに4,097.5mlの精製
水(米国薬局方)を加えた。混合は混合物が均一になる
まで続けた。
懸濁液をA〜Gの7部分に分割した。部分B〜Gはそ
れぞれ異なるホモゲナイザーまたは異なる処理条件を用
いホモゲナイズした。各部の粘度をBrookfield粘度計、
モデルRVT I,Spindle HRV I、速度5rpmで測定した。さ
らに、粒子サイズ分布を、0〜60Mの範囲に1゜のくさ
び型プリズムを装着したGalaiCIS−1自動化粒子サイズ
分析計によって測定した。各サンプルについて測定を4
回行い、結果を平均した。各サンプルの処理条件は、各
部の粘度データとともに表2に掲げる。
請求の範囲に定義された本発明の精神および範囲から
逸脱することなく変更および改変が可能であることを理
解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/4184 A61K 9/107 A61K 47/10 A61K 47/34 A61P 33/00 BIOSIS(STN) CAPLUS(STN) MEDLINE(STN) EMBASE(STN) REGISTRY(STN)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】フェンベンダゾール10〜30%、六価アルコ
    ール、アルキレンオキサイドおよび脂肪酸から、ソルビ
    トールのヒドロキシルおよびソルビトールから誘導され
    る無水ヘキシトロール(ヘキシタンおよびヘキサイド)
    にポリオキシエチレン鎖を付加し次いで通常の脂肪酸に
    より部分エステル化して誘導される複合エステルおよび
    エステル−エーテルからなる水溶性非イオン界面活性剤
    5〜15%、防腐剤1〜3%および水から構成され、24時
    間後でもフェンベンダゾールが懸濁状態にあり、3ヵ月
    放置してもフェンベンダゾール粒子は集塊化しないこと
    を特徴とする、経口投与のための動物用抗寄生虫水性組
    成物。
  2. 【請求項2】水溶性非イオン界面活性剤がポリソルベー
    トである請求項1の組成物。
  3. 【請求項3】防腐剤がアリールアルコールである請求項
    2に記載の組成物。
  4. 【請求項4】界面活性剤がポリソルベート80である請求
    項3の組成物。
  5. 【請求項5】防腐剤がベンジルアルコールである請求項
    4記載の組成物。
  6. 【請求項6】フェンベンダゾールを15〜25重量%の量、
    水溶性非イオン界面活性剤を7.5〜12.5重量%の量およ
    び防腐剤を1.5〜2.5重量%の量で含有する請求項1〜6
    のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項7】フェンベンダゾールを重量で4,000ppm〜1
    2,000ppmの量、防腐剤を重量で400ppm〜1,200ppmの量、
    水溶性非イオン界面活性剤を重量で2,000ppm〜6,000ppm
    の量で含有する請求項1の組成物。
  8. 【請求項8】フェンベンダゾールを重量で45ppm〜80ppm
    の量、防腐剤を重量で4.5ppm〜8ppmの量、水溶性非イオ
    ン界面活性剤を重量で25ppm〜40ppmの量で含有する請求
    項1記載の組成物。
  9. 【請求項9】さらに消泡剤を包含する請求項1に記載の
    組成物。
  10. 【請求項10】消泡剤がシメチコン乳剤である請求項9
    の組成物。
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