JPH064534B2 - 長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤 - Google Patents
長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤Info
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- JPH064534B2 JPH064534B2 JP61054541A JP5454186A JPH064534B2 JP H064534 B2 JPH064534 B2 JP H064534B2 JP 61054541 A JP61054541 A JP 61054541A JP 5454186 A JP5454186 A JP 5454186A JP H064534 B2 JPH064534 B2 JP H064534B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般に長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤に関
するものであり、さらに詳細には同目的のための注射用
局所麻酔剤に関するものである。
するものであり、さらに詳細には同目的のための注射用
局所麻酔剤に関するものである。
（従来技術） 癌患者あるいは腰痛患者が訴える疼痛のような難治性の
疼痛は、通常の治療法では、しばしば効果がないという
点で重大な臨床上の問題となっている。たとえ、それら
が疼痛を軽減するものであっても、一部の治療方法は好
ましくない副作用を呈する。この一例として、難治性癌
性疼痛を治療するための硬膜外フェノール注入が挙げら
れる。この方法は通常は有効であるが、しばしば合併症
と考えられる運動性脱力（衰弱）や腸及び膀胱への制御
作用の消失をもたらすことがある。
疼痛は、通常の治療法では、しばしば効果がないという
点で重大な臨床上の問題となっている。たとえ、それら
が疼痛を軽減するものであっても、一部の治療方法は好
ましくない副作用を呈する。この一例として、難治性癌
性疼痛を治療するための硬膜外フェノール注入が挙げら
れる。この方法は通常は有効であるが、しばしば合併症
と考えられる運動性脱力（衰弱）や腸及び膀胱への制御
作用の消失をもたらすことがある。
エチルアミノベンゾエート（ベンゾカイン）やブチルア
ミノベンゾエート（ブタムベン）からなる１群の局所麻
酔化合物がある。これらは、それぞれの化合物が水に難
溶であるという特徴を有している。この不溶性のため
に、同化合物は毒性を呈するに充分な速度で吸収されな
い。したがつて、表皮上の傷や潰瘍表面に直接に投与で
きる。同じ理由でこれらの化合物は投与部位に長期間留
まり、除放性の麻酔作用をもたらす。
ミノベンゾエート（ブタムベン）からなる１群の局所麻
酔化合物がある。これらは、それぞれの化合物が水に難
溶であるという特徴を有している。この不溶性のため
に、同化合物は毒性を呈するに充分な速度で吸収されな
い。したがつて、表皮上の傷や潰瘍表面に直接に投与で
きる。同じ理由でこれらの化合物は投与部位に長期間留
まり、除放性の麻酔作用をもたらす。
前述の水に不溶性の局所麻酔剤は油類やグリセロールの
ような非水性溶媒に溶解するが、この種の溶液は同溶液
が原因で起こる重度の神経障害のため投与（注射）でき
ない。
ような非水性溶媒に溶解するが、この種の溶液は同溶液
が原因で起こる重度の神経障害のため投与（注射）でき
ない。
”Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Manag
ement of Pain（臨床麻酔及び疼痛の管理における神経
ブロック）”という文献（Michael J.Cousinsほか編
集、J.B.Lippencott Company,Philadelphia,1980出版）
がある。このなかの第４章はScott及びCousinsが”Clin
ical Pharmacology of Local Anesthetic Agents”につ
いて執筆しており、第102頁において、ベンゾカインを
ウレタンに溶解するか、デキストランに懸濁することに
より、注射用局所麻酔剤として用いる点を明らかにして
おり、この場合後者のほうが賦形剤として好ましいとし
ている。その理由をウレタンは、現在では発癌物質とし
て知られているからとしている。注入されたベンゾカイ
ン（ウレタンに溶解して２％溶液としたもの）は比較的
水に溶けにくいため、長時間あるいは数日間、神径ブロ
ックをもたらしながら注入部位に留まっているという。
ement of Pain（臨床麻酔及び疼痛の管理における神経
ブロック）”という文献（Michael J.Cousinsほか編
集、J.B.Lippencott Company,Philadelphia,1980出版）
がある。このなかの第４章はScott及びCousinsが”Clin
ical Pharmacology of Local Anesthetic Agents”につ
いて執筆しており、第102頁において、ベンゾカインを
ウレタンに溶解するか、デキストランに懸濁することに
より、注射用局所麻酔剤として用いる点を明らかにして
おり、この場合後者のほうが賦形剤として好ましいとし
ている。その理由をウレタンは、現在では発癌物質とし
て知られているからとしている。注入されたベンゾカイ
ン（ウレタンに溶解して２％溶液としたもの）は比較的
水に溶けにくいため、長時間あるいは数日間、神径ブロ
ックをもたらしながら注入部位に留まっているという。
水溶性局所麻酔剤は疼痛緩和時間が限られているため、
緩和はわずか数時間である。
緩和はわずか数時間である。
たとえば、Juni，et al.,”DRUG RELEASE THROUGH A SI
LICONE CAPSULAR MEMBRANCE FROM MICELLAR SOLUTION,E
MULSION,AND COSOLVENT SYSTEMS AND THE CORRELATION
OF RELEASE DATE IN VIVO WITH RELEASE PROFILE IN VI
TRO”,(1979)J.Membr.Sci,5,pp.295−304、という文献
には、水溶性ブタムベン、水、及びポリエチレングリコ
ールの誘導体であるマクロゴール400をシリコンカプセ
ルにて包含した薬剤が紹介されている。これによると、
マクロゴール400を10％(w/v)含んだ状態で、除放を行っ
たところ、有効成分であるところの水溶性ブタムベン
は、わずか４時間の除放で、その70％が放出された旨報
告されている。
LICONE CAPSULAR MEMBRANCE FROM MICELLAR SOLUTION,E
MULSION,AND COSOLVENT SYSTEMS AND THE CORRELATION
OF RELEASE DATE IN VIVO WITH RELEASE PROFILE IN VI
TRO”,(1979)J.Membr.Sci,5,pp.295−304、という文献
には、水溶性ブタムベン、水、及びポリエチレングリコ
ールの誘導体であるマクロゴール400をシリコンカプセ
ルにて包含した薬剤が紹介されている。これによると、
マクロゴール400を10％(w/v)含んだ状態で、除放を行っ
たところ、有効成分であるところの水溶性ブタムベン
は、わずか４時間の除放で、その70％が放出された旨報
告されている。
尚、ポリエチレングリコールはステロイド類を抗炎症剤
として投与する際の懸濁剤として用いられている。
として投与する際の懸濁剤として用いられている。
（発明の要約） ブチルアミノベンゾエートは、同族の局所麻酔剤である
ベンゾカインよりも、さらに水に溶けにくい。このた
め、本発明によればブチルアミノベンゾエートはベンゾ
カインよりも局所麻酔剤として、その作用時間は長いは
ずである。
ベンゾカインよりも、さらに水に溶けにくい。このた
め、本発明によればブチルアミノベンゾエートはベンゾ
カインよりも局所麻酔剤として、その作用時間は長いは
ずである。
しかしながら、ブチルアミノベンゾエートに１％までデ
キストラン（ベンゾカインの推奨懸濁剤）を混合・攪拌
後に、懸濁液から沈澱する無定形の塊が生じる。このた
め、注射用としては適当ではない。本発明によれば、ブ
チルアミノベンゾエートは水性賦形剤中でポリエチレン
グリコールのような非毒性の懸濁剤により安定裏に懸濁
が可能であるが、他方、デキストランは同族の局所麻酔
剤であるベンゾカインの推奨懸濁剤であるという事実に
もかかわらず、デキストランは懸濁剤から除外するべき
である。デキストランは、ポリエチレングリコールのも
つブチルアミノベンゾエートに対する懸濁剤としての機
能を損なうか、もしくは壊すものである。
キストラン（ベンゾカインの推奨懸濁剤）を混合・攪拌
後に、懸濁液から沈澱する無定形の塊が生じる。このた
め、注射用としては適当ではない。本発明によれば、ブ
チルアミノベンゾエートは水性賦形剤中でポリエチレン
グリコールのような非毒性の懸濁剤により安定裏に懸濁
が可能であるが、他方、デキストランは同族の局所麻酔
剤であるベンゾカインの推奨懸濁剤であるという事実に
もかかわらず、デキストランは懸濁剤から除外するべき
である。デキストランは、ポリエチレングリコールのも
つブチルアミノベンゾエートに対する懸濁剤としての機
能を損なうか、もしくは壊すものである。
本発明の本質は注射により体内において長期間疼痛緩和
をもたらす配合剤である。この配合剤は主として、ブチ
ルアミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦形剤
中のブチルアミノベンゾエートの滅菌済の安定した懸濁
液からなる。当該懸濁液は、ほとんどデキストランを含
有していない。
をもたらす配合剤である。この配合剤は主として、ブチ
ルアミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦形剤
中のブチルアミノベンゾエートの滅菌済の安定した懸濁
液からなる。当該懸濁液は、ほとんどデキストランを含
有していない。
本発明によるところの配合剤は、通常の治療法では疼痛
緩和が得られない患者における難治性疼痛を治療する目
的で用られている。本発明の配合剤により治療した時、
同患者は数週間、あるいは数ヶ月の期間にわたり持続性
の疼痛緩和が得られた。
緩和が得られない患者における難治性疼痛を治療する目
的で用られている。本発明の配合剤により治療した時、
同患者は数週間、あるいは数ヶ月の期間にわたり持続性
の疼痛緩和が得られた。
本発明により開示された当該配合剤に固有のその他の特
長及び特徴は下記の詳細な説明から当業者には明らかな
ものとなりうる。
長及び特徴は下記の詳細な説明から当業者には明らかな
ものとなりうる。
（発明の構成） 以下、本発明の構成について詳述する。
本発明により、注射により体内に持続性の疼痛緩和をも
たらす配合剤が得られる。当該配合剤は主として、ブチ
ルアミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦形剤
中のブチルアミノベンゾエートの滅菌済の安定した懸濁
液からなる。当該水性賦形剤は高分子のブチルアミノベ
ンゾエートのための水溶性懸濁液、及び水からなる。
たらす配合剤が得られる。当該配合剤は主として、ブチ
ルアミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦形剤
中のブチルアミノベンゾエートの滅菌済の安定した懸濁
液からなる。当該水性賦形剤は高分子のブチルアミノベ
ンゾエートのための水溶性懸濁液、及び水からなる。
当該懸濁剤は少なくとも、約1,000の分子量を有する。
代表的な懸濁剤は、1,000−5,000の範囲の分子量を有す
るポリエチレングリコールである。このポリエチレング
リコールは、一般に当該水性賦形剤中の同ポリエチレン
グリコール及び水の全体量に対して約10重量％の分量で
含有されている。
代表的な懸濁剤は、1,000−5,000の範囲の分子量を有す
るポリエチレングリコールである。このポリエチレング
リコールは、一般に当該水性賦形剤中の同ポリエチレン
グリコール及び水の全体量に対して約10重量％の分量で
含有されている。
当該水性賦形剤はまた、充分量の塩化ナトリウムを含有
することがあり、これにより細胞外体液と同じ容量オス
モル濃度（溶質濃度）を有する等張液が調製できる。さ
らに当該水性賦形剤は、充分量の無機酸（たとえば、塩
酸）を含有することにより、pHが３−５（たとえば、
４）の範囲にある液体の賦形剤が得られる。この範囲の
pHでは、当該懸濁液がオートクレービング（蒸気滅菌）
のような次工程の滅菌操作の間でも、より高いpHを有す
る懸濁液よりも、安定した懸濁液が得られる。当該pH
は、所望の安定性を得るには充分に低くなければならな
いが、当該配合剤を体内に注入したときに組織損傷を起
こすほど低く（酸性で）あってはならない。
することがあり、これにより細胞外体液と同じ容量オス
モル濃度（溶質濃度）を有する等張液が調製できる。さ
らに当該水性賦形剤は、充分量の無機酸（たとえば、塩
酸）を含有することにより、pHが３−５（たとえば、
４）の範囲にある液体の賦形剤が得られる。この範囲の
pHでは、当該懸濁液がオートクレービング（蒸気滅菌）
のような次工程の滅菌操作の間でも、より高いpHを有す
る懸濁液よりも、安定した懸濁液が得られる。当該pH
は、所望の安定性を得るには充分に低くなければならな
いが、当該配合剤を体内に注入したときに組織損傷を起
こすほど低く（酸性で）あってはならない。
当該液体賦形剤はほとんどデキストランを含有していな
い。これはデキストランが当該液体賦形剤中のブチルア
ミノベンゾエートの懸濁に悪影響を及ぼすからである。
デキストランは、ポリエチレングリコールのブチルアミ
ノベンゾエートに対する懸濁剤として作用する能力を損
なうか、あるいは阻害し、当該配合剤の投与を不適格に
する。
い。これはデキストランが当該液体賦形剤中のブチルア
ミノベンゾエートの懸濁に悪影響を及ぼすからである。
デキストランは、ポリエチレングリコールのブチルアミ
ノベンゾエートに対する懸濁剤として作用する能力を損
なうか、あるいは阻害し、当該配合剤の投与を不適格に
する。
当該ブチルアミノベンゾエートは、当該配合剤の約５−
10重量％（たとえば、10重量％）を占めており、当該配
合剤の残量は当該水性賦形剤である。
10重量％（たとえば、10重量％）を占めており、当該配
合剤の残量は当該水性賦形剤である。
上述の懸濁液は、疼痛緩和を必要とする体内部位に近位
の神経の周囲に注入することにより持続性の疼痛緩和を
もたらす。代表的な投与には当該懸濁液の約１−50cc
（たとえば、５−30cc）を用いることがある。
の神経の周囲に注入することにより持続性の疼痛緩和を
もたらす。代表的な投与には当該懸濁液の約１−50cc
（たとえば、５−30cc）を用いることがある。
注入により当該懸濁液は比較的ゆるやかにブチルアミノ
ベンゾエートを放出して、通常数週間、あるいはそれ以
上の期間、持続して疼痛緩和をもたらす。このブチルア
ミノベンゾエートは、その他のほとんどの神経伝導機能
を損わずに、体内の神経を介して伝導する疼痛感覚をブ
ロックするのに必要かつ充分な麻酔作用を呈するように
徐々に放出される。
ベンゾエートを放出して、通常数週間、あるいはそれ以
上の期間、持続して疼痛緩和をもたらす。このブチルア
ミノベンゾエートは、その他のほとんどの神経伝導機能
を損わずに、体内の神経を介して伝導する疼痛感覚をブ
ロックするのに必要かつ充分な麻酔作用を呈するように
徐々に放出される。
当該配合剤を犬及びヒトに注入することにより優れた成
績が得られている。これらの対象に用いられた同配合剤
は下記の操作法で調製される約10重量％のブチルアミノ
ベンゾエートを含有する懸濁液である。
績が得られている。これらの対象に用いられた同配合剤
は下記の操作法で調製される約10重量％のブチルアミノ
ベンゾエートを含有する懸濁液である。
下記の成分をパイレックスガラス製試験管に加えた。
ｎ−ブチル−ｐ−アミノベンゾエート ・・・・・・・・１グラム ポリエチレングリコール（M.W.＝約3,600） ・・・・・・・240ミリグラム 滅菌水・・・・・・・・・10cc 塩化ナトリウム・・・・・90ミリグラム 上記の例では、当該ポリエチレングリコール懸濁剤は賦
形剤中の懸濁剤及び水の総量に対して約２．３重量％の
水性賦形剤からなっている。上記塩化ナトリウムを加え
て等張溶液を調製した。最終混合物のpHは濃縮塩酸を加
えて４に調整した。試験管は次に蓋をしてから、内容物
を滅菌済ガラス混合棒を使用して渦巻きミキサーで充分
に混合した。別の方法として、同配合剤を密閉バイアル
に入れてマグネチックスターラー（磁気攪拌器）で混合
すする。混合後、同試験管及びその内容物を蒸気オート
クレーブにより250゜F（121℃）で滅菌した。
形剤中の懸濁剤及び水の総量に対して約２．３重量％の
水性賦形剤からなっている。上記塩化ナトリウムを加え
て等張溶液を調製した。最終混合物のpHは濃縮塩酸を加
えて４に調整した。試験管は次に蓋をしてから、内容物
を滅菌済ガラス混合棒を使用して渦巻きミキサーで充分
に混合した。別の方法として、同配合剤を密閉バイアル
に入れてマグネチックスターラー（磁気攪拌器）で混合
すする。混合後、同試験管及びその内容物を蒸気オート
クレーブにより250゜F（121℃）で滅菌した。
ブチルアミノベンゾエートは通常、室温では固形である
が、滅菌中に融解する。また、滅菌後冷却すると、この
ブチルアミノベンゾエートは再懸濁を必要とする粒子と
して沈澱する。これを実施するには、滅菌済ガラスロッ
ド及び渦巻きミキサーを用いて、あるいはマグネチック
スターラーならびに同配合剤をバイアルに密閉したもの
を用いる。
が、滅菌中に融解する。また、滅菌後冷却すると、この
ブチルアミノベンゾエートは再懸濁を必要とする粒子と
して沈澱する。これを実施するには、滅菌済ガラスロッ
ド及び渦巻きミキサーを用いて、あるいはマグネチック
スターラーならびに同配合剤をバイアルに密閉したもの
を用いる。
動物試験では、４頭の犬のそれぞれに上述のブチルアミ
ノベンゾエート懸濁液の硬膜外注入を実施した。それぞ
れの注入には同懸濁液３ccを含んだものを用いた。同注
入は腰椎硬膜外腔に行った。腰椎とは背部下部を指す。
この腰椎硬膜外腔とは硬膜、すなわち背髄を包む最外側
の膜及び背髄を浸している体液を取り囲む背髄の内部の
空間をいう。
ノベンゾエート懸濁液の硬膜外注入を実施した。それぞ
れの注入には同懸濁液３ccを含んだものを用いた。同注
入は腰椎硬膜外腔に行った。腰椎とは背部下部を指す。
この腰椎硬膜外腔とは硬膜、すなわち背髄を包む最外側
の膜及び背髄を浸している体液を取り囲む背髄の内部の
空間をいう。
全ての犬に、１週間に一度注入を行った。
２匹の犬は５週間注入を継続し、別の２匹は10週間注入
を実施した。
を実施した。
それぞれの犬は最終注入後、屠殺して背髄を摘出して組
織学的検査に供した。組織標本は全て肉眼的に正常であ
った。いずれの犬も神経学的欠損の微候をしめさなかっ
た（すなわち、神経機能の欠損が認められなかった）。
各々の注入時に局部的な麻酔作用が２時間から６時間持
続していた。局部的麻酔作用とは硬膜外注入の部位に由
来する神経が供給されている（神経支配を受けている）
体内の部分で感覚が欠如していることをいう。
織学的検査に供した。組織標本は全て肉眼的に正常であ
った。いずれの犬も神経学的欠損の微候をしめさなかっ
た（すなわち、神経機能の欠損が認められなかった）。
各々の注入時に局部的な麻酔作用が２時間から６時間持
続していた。局部的麻酔作用とは硬膜外注入の部位に由
来する神経が供給されている（神経支配を受けている）
体内の部分で感覚が欠如していることをいう。
いずれの犬も臨床的に、解剖学的に、あるいは組織学的
に、何ら副作用を呈さなかった。この犬による試験の結
果、当該配合剤は（疼痛緩和の）効果が高く、かつ安全
であるという結論が得られた。
に、何ら副作用を呈さなかった。この犬による試験の結
果、当該配合剤は（疼痛緩和の）効果が高く、かつ安全
であるという結論が得られた。
同様に、上述のブチルアミノベンゾエート懸濁液を、難
治性疼痛に悩む９名のヒト患者に用いた。これらヒト患
者試験の結果は、次の臨床例に要約している。臨床例に
記したこれら９患者のうち、疼痛の種類は次のとうりで
ある：患者Ｅ．Ｍ．は、過去の胸部切開手術（胸部を切
り開くもの）のときの外科的に切開した部位の疼痛を訴
えていた；患者Ｍ．Ｄ．は、肋軟骨の疼痛（肋軟骨炎に
ともなう疼痛）に苦しんでいた；そして、患者Ｈ．Ｇ．
は、注射後のアルコール性神経炎に悩んでいた。その他
の患者は癌性疼痛を訴えていた。次表の第２段（“注入
部位（ブロック）”）の数字及び文字（たとえば、Ｔ12
−Ｌ１）は、注入した脊椎の部位を示す。全ての例にお
いて、当該懸濁液は疼痛緩和が必要とされた体内の部位
に近位の神経の周囲に注入した。用語“ブロック”は臨
床例で用いたように、局所麻酔剤を投与することにより
得られる神経ブロックを意味する。
治性疼痛に悩む９名のヒト患者に用いた。これらヒト患
者試験の結果は、次の臨床例に要約している。臨床例に
記したこれら９患者のうち、疼痛の種類は次のとうりで
ある：患者Ｅ．Ｍ．は、過去の胸部切開手術（胸部を切
り開くもの）のときの外科的に切開した部位の疼痛を訴
えていた；患者Ｍ．Ｄ．は、肋軟骨の疼痛（肋軟骨炎に
ともなう疼痛）に苦しんでいた；そして、患者Ｈ．Ｇ．
は、注射後のアルコール性神経炎に悩んでいた。その他
の患者は癌性疼痛を訴えていた。次表の第２段（“注入
部位（ブロック）”）の数字及び文字（たとえば、Ｔ12
−Ｌ１）は、注入した脊椎の部位を示す。全ての例にお
いて、当該懸濁液は疼痛緩和が必要とされた体内の部位
に近位の神経の周囲に注入した。用語“ブロック”は臨
床例で用いたように、局所麻酔剤を投与することにより
得られる神経ブロックを意味する。
（臨床例） 患者：Ｉ．Ｓ． 注入部位（ブロック）： (1)Ｔ12−Ｌ１における硬膜外ブロック。
(2)６日後：Ｌ23において再度ブロックした。
10％懸濁液の注入量： (1)１６ｃｃ、(2)１７ｃｃ。
結果： (1)最初のブロック後、50％の疼痛軽減が認められた。
(2)ほとんど疼痛が無くなり、少なくとも２箇月間は疼
痛から解放された。
痛から解放された。
備考：なし。
患者：Ｃ．Ｊ． 注入部位（ブロック）： Ｔ１−Ｔ２における硬膜外。
10％懸濁液の注入量：30cc。
結果：90％の疼痛緩和。
備考：疼痛から解放されてから２週間後に死亡。
患者：Ａ．Ｃ． 注入部位（ブロック）： (1)Ｃ５−Ｃ６における硬膜外。
(2)(1)と同時に第５頭蓋神経の第３分割において。
(3)20日後、右側第９頭蓋神経において。
10％懸濁液の注入量： (1)(2) それぞれ15cc。
(3)６ｃｃ。
結果： (1)(2) 治療を受けた神経により支配されている部位に
おいて、少なくとも２ヶ月間は完全に疼痛が緩和され
た。
おいて、少なくとも２ヶ月間は完全に疼痛が緩和され
た。
(3) 神経支配をうけている部位において少なくとも40
日間は完全に疼痛が緩和された。
日間は完全に疼痛が緩和された。
備考：なし。
患者：Ｅ．Ｍ． 注入部位（ブロック）：右側第７肋間神経。
10％懸濁液の注入量：５cc。
結果：少なくとも10ヶ月間、完全に疼痛が緩和された。
備考：同患者は以前、入手できた最も持続性の高い局所
麻酔剤（Bupivacaine）により数回、ブロックを受けた
が、数時間以上の疼痛緩和はえられなかった。
麻酔剤（Bupivacaine）により数回、ブロックを受けた
が、数時間以上の疼痛緩和はえられなかった。
患者：Ｍ．Ｄ． 注入部位（ブロック）：第７肋間神経。
10％懸濁液の注入量：4.5cc。
結果：少なくとも８ヶ月間、完全な疼痛緩和が得られ
た。
た。
備考：同患者は以前に数回、Bupivacaineによるブロッ
クを受けていたが、持続性の緩和は得られなかった。
クを受けていたが、持続性の緩和は得られなかった。
患者：Ｓ．Ｍ． 注入部位（ブロック）： Ｌ３−Ｌ４における硬膜外。
10％懸濁液の注入量：15cc。
結果：少なくとも５ヶ月間、完全な疼痛緩和。
備考：なし。
患者：Ｍ．Ｒ． 注入部位（ブロック）： Ｔ１−Ｔ２における硬膜外。
10％懸濁液の注入量：10cc。
結果：少なくとも10週間、完全な疼痛軽減。
備考：同患者は癌により10週目に死亡。
患者：Ｃ．Ａ． 注入部位（ブロック）： Ｌ４−Ｌ５における硬膜外。
10％懸濁液の注入量：10cc。
結果：２週間、完全な疼痛緩和。
備考：同患者はブロック後２週間で死亡； ブロックによる治療を受けなかったその他の部位におい
て死亡前の24時間中に疼痛を訴えた。
て死亡前の24時間中に疼痛を訴えた。
患者：Ｈ．Ｇ． 注入部位（ブロック）： (1)右側第８および９肋間の両神経。
(2)Ｔ８−Ｔ９における硬膜外。
10％懸濁液の注入量：(1)(2)共に、10cc。
結果： (1)両方への注入により完全な疼痛緩和が２週間持続し
た。その後、追跡調査の目的で同患者を捜したが、連絡
が取れなかった。
た。その後、追跡調査の目的で同患者を捜したが、連絡
が取れなかった。
(2)同患者の精神病のゆえに疼痛緩和の程度を評価は不
可能であった。
可能であった。
上述のように、当該配合剤及び水性賦形剤は、ほとんど
デキストランを含有していない。このことは、デキスト
ランがあったとしても水性賦形剤中のブチルアミノベン
ゾエートを懸濁する懸濁剤（たとえば、ポリエチレング
リコール）の能力を干渉するには不充分であることを意
味する。
デキストランを含有していない。このことは、デキスト
ランがあったとしても水性賦形剤中のブチルアミノベン
ゾエートを懸濁する懸濁剤（たとえば、ポリエチレング
リコール）の能力を干渉するには不充分であることを意
味する。
同懸濁剤は、通常、水性賦形剤中の懸濁剤及び水の総量
に対して約10重量％の分量が含有されている。懸濁剤の
最少含有量は少なくとも、当該配合剤中に含有されてい
るブチルアミノベンゾエートのいかなる分量をも懸濁す
るのに必要な含有量でなければならない。そして、この
含有量はブチルアミノベンゾエートの含有量が変化する
にともない変化するものである。懸濁剤の最大含有量
は、前記した最少量を幾分、上回った分量であり、当該
配合剤に、あるいは当該配合剤の投与を受ける患者に好
ましくない影響を及ぼす分量であって、これらの影響が
無いとしても、経費面の考慮を忘れてはならない。一般
に、ブチルアミノベンゾエートの含有量が５−15重量％
である配合剤では、水性賦形剤中の懸濁剤（たとえば、
ポリエチレングリコール）は約10重量％までで充分であ
る。
に対して約10重量％の分量が含有されている。懸濁剤の
最少含有量は少なくとも、当該配合剤中に含有されてい
るブチルアミノベンゾエートのいかなる分量をも懸濁す
るのに必要な含有量でなければならない。そして、この
含有量はブチルアミノベンゾエートの含有量が変化する
にともない変化するものである。懸濁剤の最大含有量
は、前記した最少量を幾分、上回った分量であり、当該
配合剤に、あるいは当該配合剤の投与を受ける患者に好
ましくない影響を及ぼす分量であって、これらの影響が
無いとしても、経費面の考慮を忘れてはならない。一般
に、ブチルアミノベンゾエートの含有量が５−15重量％
である配合剤では、水性賦形剤中の懸濁剤（たとえば、
ポリエチレングリコール）は約10重量％までで充分であ
る。
ブチルアミノベンゾエートの投与量の範囲は所望の効果
を得るに充分な最少量で、かつこの所望の効果が著しい
増加をしない、あるいは望ましくない効果が起こるとこ
ろの最高量により決定される。通常は、このブチルアミ
ノベンゾエートは当該配合剤中の５−15重量％である。
を得るに充分な最少量で、かつこの所望の効果が著しい
増加をしない、あるいは望ましくない効果が起こるとこ
ろの最高量により決定される。通常は、このブチルアミ
ノベンゾエートは当該配合剤中の５−15重量％である。
このブチルアミノベンゾエートの含有パーセントはま
た、注入量に左右されることがあり、またその逆もあり
うる。同含有量が高ければ、一定量のブチルアミノベン
ゾエートを注入するに必要な分量は低くなるし、またそ
の逆もなりたつ。望ましくは、約10重量％のブチルアミ
ノベンゾエートを含有する配合剤は、５−30ccの分量を
注入する。たとえば、３−50ccは注入量の許容範囲であ
る。懸濁剤及びブチルアミノベンゾエートの最高及び最
低含有量の決定は、いかなる場合でも前述の知識を前提
として当該技術の熟練の範囲内で行うものである。
た、注入量に左右されることがあり、またその逆もあり
うる。同含有量が高ければ、一定量のブチルアミノベン
ゾエートを注入するに必要な分量は低くなるし、またそ
の逆もなりたつ。望ましくは、約10重量％のブチルアミ
ノベンゾエートを含有する配合剤は、５−30ccの分量を
注入する。たとえば、３−50ccは注入量の許容範囲であ
る。懸濁剤及びブチルアミノベンゾエートの最高及び最
低含有量の決定は、いかなる場合でも前述の知識を前提
として当該技術の熟練の範囲内で行うものである。
前述したように、ポリエチレングリコールは望ましい懸
濁剤であるが、その他の懸濁剤もポリエチレングリコー
ルと同等の成績を示し、かつ当該配合剤の基本的及び根
本的特性に悪影響を及ぼさない限り用いることができ
る。もちろん、このような懸濁剤は水性賦形剤中のブチ
ルアミノベンゾエートの安定した懸濁をもたらし、かつ
注入部位において除放性の効果を示すものとする。この
懸濁剤は分子量が1,000以上（たとえば、1,000−5,00
0）の比較的高分子のものであり、かつ懸濁作用を呈す
るに必要な濃度で非毒性のものでなければならない。デ
キストランは、上述の理由から懸濁剤および水性賦形剤
から除外すべきである。
濁剤であるが、その他の懸濁剤もポリエチレングリコー
ルと同等の成績を示し、かつ当該配合剤の基本的及び根
本的特性に悪影響を及ぼさない限り用いることができ
る。もちろん、このような懸濁剤は水性賦形剤中のブチ
ルアミノベンゾエートの安定した懸濁をもたらし、かつ
注入部位において除放性の効果を示すものとする。この
懸濁剤は分子量が1,000以上（たとえば、1,000−5,00
0）の比較的高分子のものであり、かつ懸濁作用を呈す
るに必要な濃度で非毒性のものでなければならない。デ
キストランは、上述の理由から懸濁剤および水性賦形剤
から除外すべきである。
配合剤が本発明で用いられる懸濁液として適当かどうか
を定める試験として、推奨した懸濁剤を10重量％まで含
む水性賦形剤を５−15重量％のブチルアミノベンゾエー
トと試験管中で混合して、安定した懸濁が形成されたか
どうかを観察するものがある。もし、形成されたものが
デキストランを用いたときに認められるような沈澱性の
無定型の塊か、もしくは同様のものであればこの推奨懸
濁剤は不適格である。
を定める試験として、推奨した懸濁剤を10重量％まで含
む水性賦形剤を５−15重量％のブチルアミノベンゾエー
トと試験管中で混合して、安定した懸濁が形成されたか
どうかを観察するものがある。もし、形成されたものが
デキストランを用いたときに認められるような沈澱性の
無定型の塊か、もしくは同様のものであればこの推奨懸
濁剤は不適格である。
ポリエチレングリコール以外の適当な懸濁剤を選ぶに
は、上述の知識を前提として当該技術の熟練の範囲内で
行うべきである。カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム及びメチルセルロースはデキストランを上述の理由か
ら懸濁剤及び水性賦形剤から除外する場合は、本発明に
したがった配合剤に用いる懸濁剤の適当な他の候補とな
りうる。
は、上述の知識を前提として当該技術の熟練の範囲内で
行うべきである。カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム及びメチルセルロースはデキストランを上述の理由か
ら懸濁剤及び水性賦形剤から除外する場合は、本発明に
したがった配合剤に用いる懸濁剤の適当な他の候補とな
りうる。
ブチルアミノベンゾエートは、本発明に用いられる望ま
しい局所麻酔性化合物である理由は水に極めて難溶だか
らである。上述したように、その他にも水に極めて難溶
な局所麻酔性化合物がある。これら他の化合物として
は、ベンゾカイン（エチルアミノベンゾエート）及びオ
ルソホルムなどがある。少なくともベンゾカインは、本
発明にしたがった配合剤中の局所麻酔剤として使用でき
ると考えられる。ブチルアミノベンゾエートをベンゾカ
インで代用する場合を除いては、当該配合剤はブチルア
ミノベンゾエートを含有する場合と同様、ベンゾカイン
を含有する場合も配合剤に同様の悪影響を及ぼすデキス
トランを除外しておれば、それ以外は同様であろう。上
述したように、本発明にしたがわずに配合剤にデキスト
ランを含有すれば注入に不適格な無定型の塊が生じる。
しい局所麻酔性化合物である理由は水に極めて難溶だか
らである。上述したように、その他にも水に極めて難溶
な局所麻酔性化合物がある。これら他の化合物として
は、ベンゾカイン（エチルアミノベンゾエート）及びオ
ルソホルムなどがある。少なくともベンゾカインは、本
発明にしたがった配合剤中の局所麻酔剤として使用でき
ると考えられる。ブチルアミノベンゾエートをベンゾカ
インで代用する場合を除いては、当該配合剤はブチルア
ミノベンゾエートを含有する場合と同様、ベンゾカイン
を含有する場合も配合剤に同様の悪影響を及ぼすデキス
トランを除外しておれば、それ以外は同様であろう。上
述したように、本発明にしたがわずに配合剤にデキスト
ランを含有すれば注入に不適格な無定型の塊が生じる。
前述の詳細な説明は、理解を明確にする目的でのみにな
されたものであって、これにより不必要な制約を理解す
べきものではない。すなわち、諸々の変更が当業者にと
って明白となるからである。
されたものであって、これにより不必要な制約を理解す
べきものではない。すなわち、諸々の変更が当業者にと
って明白となるからである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−121920（ＪＰ，Ａ) 米国特許第3337400（ＵＳ，Ａ) 英国特許第784659（ＧＢ，Ａ) 英国特許第731933（ＧＢ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｄｓｔｒ．92（18) （1980）153050ｒ
Claims (9)
- 【請求項１】非毒性、水性賦形剤中の水不溶性局所麻酔
性化合物の滅菌済の安定な懸濁液であって、 前記麻酔性化合物が、15重量％までのブチルアミノベン
ゾエートであり、 前記水性賦形剤が、主成分である水、および前記ブチル
アミノベンゾエートを懸濁状態に維持するに充分な量の
ポリエチレングリコールを含む懸濁液からなり、 前記懸濁液が、デキストランを含まない、 注射により体内において持続性の疼痛緩和をもたらす配
合剤。 - 【請求項２】前記ポリエチレングリコールが、前記水性
賦形剤中のポリエチレングリコールと水との総重量の10
重量％まで含まれる特許請求の範囲第１項に記載の配合
剤。 - 【請求項３】前記ポリエチレングリコールが、1,000か
ら5,000の範囲の分子量を有する特許請求の範囲第２項
に記載の配合剤。 - 【請求項４】前記賦形剤が、塩化ナトリウムを含む特許
請求の範囲第１項に記載の配合剤。 - 【請求項５】前記賦形剤が、酸性である特許請求の範囲
第１項に記載の配合剤。 - 【請求項６】前記賦形剤が、３から５の範囲のpHを有す
る特許請求の範囲第５項に記載の配合剤。 - 【請求項７】前記懸濁液が、疼痛緩和が望まれる身体部
位に近位の神経周囲に注射されたとき、前記ブチルアミ
ノベンゾエートを比較的緩やかに放出し、少なくとも数
週間、疼痛緩和をもたらす能力を有する特許請求の範囲
第１項に記載の配合剤。 - 【請求項８】前記懸濁液が、大部分のその他の神経伝導
機能を損わずに、ブチルアミノベンゾエートが前記身体
部位の神経を介して伝導する疼痛感覚をブロックするに
必要な麻酔作用を呈するに充分な緩やかさの放出速度を
有する特許請求の範囲第７項に記載の配合剤。 - 【請求項９】前記ブチルアミノベンゾエートが、前記懸
濁液の５−15重量％を占めるブチルアミノベンゾエート
で、前記懸濁液の残りは前記水性賦形剤である特許請求
の範囲第１項に記載の配合剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US710416 | 1985-03-11 | ||
| US06/710,416 US4599354A (en) | 1985-03-11 | 1985-03-11 | Composition and method for producing prolonged pain relief |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61212520A JPS61212520A (ja) | 1986-09-20 |
| JPH064534B2 true JPH064534B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=24853932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61054541A Expired - Lifetime JPH064534B2 (ja) | 1985-03-11 | 1986-03-11 | 長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599354A (ja) |
| EP (1) | EP0197308B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064534B2 (ja) |
| CA (1) | CA1274472A (ja) |
| DE (1) | DE3678598D1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9000634A (nl) * | 1990-03-20 | 1991-10-16 | Catharina Ziekenhuis Stichting | Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding. |
| GB9101986D0 (en) * | 1991-01-30 | 1991-03-13 | Smith & Nephew | Pharmaceutical compositions |
| US5206267A (en) * | 1991-05-09 | 1993-04-27 | Morton Shulman | Pain controlling composition and method of preparation |
| SE9202128D0 (sv) * | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
| US6103257A (en) * | 1998-07-17 | 2000-08-15 | Num-Pop, Inc. | System for delivering pharmaceuticals to the buccal mucosa |
| US7582680B1 (en) * | 1998-11-12 | 2009-09-01 | Purdue Research Foundation | Methods and compositions for treating mammalian spinal cord injuries |
| US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
| AU2002314758B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-06-01 | Purdue Research Foundation | Method and composition for treating mammalian nerve tissue injuries |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2481017B (en) * | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| ES2808150T3 (es) | 2014-11-07 | 2021-02-25 | Indivior Uk Ltd | Regímenes de dosificación de buprenorfina |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| GB731933A (en) | 1951-04-28 | 1955-06-15 | Fougera And Company E | Liquid preparations of therapeutically active substances for sub-cutaneous or intramuscular injection |
| GB784659A (en) | 1954-11-26 | 1957-10-16 | Upjohn Co | Therapeutic compositions and aqueous suspensions thereof |
| US3337400A (en) | 1965-10-08 | 1967-08-22 | Joel P Smith | Aqueous post-surgical injection by infiltration with a local anesthetic, a substantially water-insoluble, local anti-inflammatory gluco corticoid, and an antibiotic |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
| US4344965A (en) * | 1978-10-13 | 1982-08-17 | Raymond Stone | Anesthetic compositions containing benzocaine |
-
1985
- 1985-03-11 US US06/710,416 patent/US4599354A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-05 CA CA000503412A patent/CA1274472A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 DE DE8686103002T patent/DE3678598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 EP EP86103002A patent/EP0197308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 JP JP61054541A patent/JPH064534B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB731933A (en) | 1951-04-28 | 1955-06-15 | Fougera And Company E | Liquid preparations of therapeutically active substances for sub-cutaneous or intramuscular injection |
| GB784659A (en) | 1954-11-26 | 1957-10-16 | Upjohn Co | Therapeutic compositions and aqueous suspensions thereof |
| US3337400A (en) | 1965-10-08 | 1967-08-22 | Joel P Smith | Aqueous post-surgical injection by infiltration with a local anesthetic, a substantially water-insoluble, local anti-inflammatory gluco corticoid, and an antibiotic |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ａｄｓｔｒ．９２（１８）（１９８０）１５３０５０ｒ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0197308A3 (en) | 1987-08-26 |
| US4599354A (en) | 1986-07-08 |
| EP0197308A2 (en) | 1986-10-15 |
| DE3678598D1 (de) | 1991-05-16 |
| CA1274472A (en) | 1990-09-25 |
| JPS61212520A (ja) | 1986-09-20 |
| EP0197308B1 (en) | 1991-04-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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