ES2647488T3 - Procedimiento de producción de pastillas que contienen AINE, sus composiciones, su uso medicinal - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de una formulación farmacéutica de pastillas que comprende las etapas de: (a) proporcionar una composición líquida que comprende una sal de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (sal de AINE) y un sistema disolvente; (b) proporcionar una composición fundida de formación de pastillas ; (c) mezclar la composición líquida con la composición fundida de formación de pastillas ; y (d) formar, con la mezcla resultante, pastillas que contienen, cada una, una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de sal de AINE/AINE; en el que la sal de AINE comprende una sal de un ácido arilpropiónico que comprende flurbiprofeno o ibuprofeno, preferentemente, flurbiprofeno.
Description
sistema disolvente y/o la composición líquida consiste esencialmente en un solo disolvente, el AINE se añade a una parte del disolvente único y la base se añade a otra parte del disolvente único, entonces ambas partes resultantes que contienen el AINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. Más preferentemente, la parte del disolvente único que incluye la base se añade a la otra parte del disolvente único que
5 incluye el AINE. Como se ha indicado anteriormente, preferentemente el disolvente único se selecciona de un alcohol, un poliol o un alcohol de poliéter, más preferentemente un alcohol o un poliol, en particular, etanol, propilenglicol o glicerol, en especial, propilenglicol.
De acuerdo con otro aspecto preferido del procedimiento de la presente invención en el que el sistema disolvente y/o la composición líquida comprende dos o más disolventes como se define en el presente documento, en particular,
10 cuando el sistema disolvente y/o la composición líquida consiste esencialmente en dos disolventes diferentes, entonces el AINE, la base y los dos o más disolventes se pueden combinar en cualquier orden. Por ejemplo, las siguientes combinaciones representan posibilidades adecuadas:
(i) se pueden añadir tanto el AINE como la base al primer disolvente, bien de forma simultánea o secuencial, y luego se puede añadir el segundo disolvente a la mezcla resultante para formar la composición líquida; o
15 (ii) el AINE se puede añadir al primer disolvente, la base se puede añadir al segundo disolvente, y luego la primera y la segunda mezclas de disolventes resultantes que contienen el AINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida.
Inesperadamente, se ha encontrado que si el AINE y la base se añaden inicialmente a un primer disolvente y luego se añade el segundo disolvente a la mezcla resultante (es decir, (i) anterior), entonces la mezcla de la base, del
20 AINE y del primer disolvente puede ser difícil de manipular y/o solvatar con el segundo disolvente. En particular, la mezcla de la base, del AINE y del primer disolvente puede formar una masa viscosa semisólida que es difícil de solvatar con el segundo disolvente. Este efecto puede ser particularmente notable cuando el primer disolvente comprende un poliol de poliéter o un derivado de un poliol de poliéter.
Así pues, preferentemente, cuando el sistema disolvente y/o la composición líquida comprende dos o más
25 disolventes como se define en el presente documento, el AINE se añade al primer disolvente, la base se añade al segundo disolvente, y luego la primera y la segunda mezclas de disolventes resultantes que contienen el AINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. Más preferentemente, la segunda mezcla de disolventes que incluye la base se añade a la primera mezcla de disolventes que incluye el AINE. Adecuadamente, dicho procedimiento normalmente elimina y/o reduce la formación de una masa sólida viscosa.
30 Convenientemente, la composición líquida normalmente es más fácil de manejar y de usar en el procedimiento de la presente invención.
Preferentemente, el primer disolvente y el segundo disolvente son como se definen en el presente documento. En particular, la primera y la segunda mezclas de disolventes muy preferidas que comprenden el AINE y la base, respectivamente, incluyen:
35 (i) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un primer disolvente que comprende un poliol de poliéter, en especial, polietilenglicol, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y agua;
(ii) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un poliol de poliéter, en especial, polietilenglicol, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y un alcohol, en especial, etanol;
(iii) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un poliol de poliéter, en especial,
40 polietilenglicol, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y un poliol, en especial, glicerol o propilenglicol;
(iv) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un derivado de un poliol de poliéter, en especial, un compuesto de tipo TweenTM, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y agua;
45 (v) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un derivado de un poliol de poliéter, en especial, un compuesto de tipo TweenTM, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y un alcohol, en especial, etanol; y
(vi) una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un derivado de un poliol de poliéter, en
especial, un compuesto de tipo TweenTM, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y un 50 poliol, en especial, glicerol o propilenglicol.
De las primera y segunda mezclas de disolventes muy preferidas enumeradas como (i) a (vi) anteriormente, las mezclas de disolventes (i) a (iii) son normalmente más preferidas que las mezclas de disolventes (iv) a (vi). La primera y segunda mezclas de disolventes más preferidas son (i) como se detalla anteriormente, es decir: una primera mezcla de disolventes que comprende un AINE y un primer disolvente que comprende un poliol de poliéter,
55 en especial, polietilenglicol, y una segunda mezcla de disolventes que comprende una base y agua.
Además, también se ha encontrado que cuando el sistema disolvente incluye dos o más disolventes, en el que el primer disolvente comprende un poliol de poliéter o un derivado de un poliol de poliéter como se define en el presente documento, en particular, un poliol de poliéter (por ejemplo, polietilenglicol), y un segundo disolvente que no incluye un poliol de poliéter o un derivado de un poliol de poliéter, entonces, se desea añadir el AINE al primer
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forma líquida normalmente presentan un sabor más potente que sus homólogos en polvo. Adecuadamente, las pastillas que tienen un sabor más potente que incluyen esencialmente menos aromatizante se pueden producir mediante el procedimiento de la presente invención.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, el procedimiento de la presente invención incluye además la etapa de incluir un aromatizante, en particular, un aromatizante en forma líquida. El aromatizante puede añadirse en cualquier momento durante el procedimiento de producción de pastillas . Adecuadamente, el aromatizante se puede añadir a una o más de la composición líquida, la composición fundida de formación de pastillas o la mezcla de la composición líquida y la composición fundida de formación de pastillas . Preferentemente, el aromatizante se añade a la composición fundida de formación de pastillas y/o la mezcla de la composición líquida y la composición fundida de formación de pastillas . Más preferentemente, el aromatizante y la composición líquida se añaden por separado y esencialmente de forma simultánea a la composición fundida de formación de pastillas .
Por lo general, las pastillas preparadas mediante el procedimiento de la presente invención presentan un pH ácido cuando se disuelven en agua. Preferentemente, una solución acuosa de una pastilla producida mediante el procedimiento de la presente invención tiene un pH inferior o igual a 6,8, más preferentemente inferior o igual a 6,5, lo más preferentemente inferior o igual a 6,0. Preferentemente, una solución acuosa de una pastilla producida mediante el procedimiento de la presente invención tiene un pH superior o igual a 5,0, más preferentemente superior
o igual a 5,5. El pH ácido de la pastilla puede surgir simplemente como consecuencia de la naturaleza ácida de los componentes de la pastilla , por ejemplo, el aromatizante puede ser ácido. Preferentemente, un ácido orgánico separado tal como ácido tartárico, ácido málico o ácido cítrico no se incluye en el procedimiento de la presente invención, porque la inclusión de dicho ácido potenciaría la conversión de la sal de AINE en el AINE.
Preferentemente, la pastilla comprende una composición de formación de pastillas como se define en el presente documento y una mezcla de sal de AINE/AINE como se define en el presente documento. Más preferentemente, la pastilla comprende más del o igual al 95 % en peso, más preferentemente más del o igual al 97 % en peso de una composición de formación de pastillas como se define en el presente documento y menos del o igual al 5 % en peso, más preferentemente menos del o igual al 3 % en peso, de una mezcla de sal de AINE/AINE, basado en el peso total de la pastilla . Preferentemente, la mezcla de sal de AINE/AINE comprende la sal de sodio o de potasio de ibuprofeno, o la sal de sodio o de potasio de flurbiprofeno, en especial, la sal de sodio o de potasio del flurbiprofeno racémico. Lo más preferentemente, la mezcla de sal de AINE/AINE comprende la sal de potasio del flurbiprofeno racémico.
Preferentemente, la pastilla incluye además un aromatizante. Adecuadamente, el aromatizante está presente en una cantidad inferior o igual al 3 % en peso, más preferentemente inferior o igual al 2 % en peso, lo más preferentemente inferior o igual al 1 % en peso de la pastilla en función del peso total de la pastilla .
Como se ha mencionado anteriormente, al menos algunos de los componentes en la mezcla de la composición líquida y la composición fundida de formación de pastillas (es decir, agua) pueden evaporarse parcial o completamente durante el procedimiento de producción de pastillas . Otros componentes de mayor punto de ebullición (por ejemplo, el poliol de poliéter y sus derivados y polioles cuando están presentes en la composición líquida) pueden no evaporarse durante el procedimiento de producción de pastillas . Adecuadamente, la pastilla comprende menos del o igual al 5 % en peso, más preferentemente menos del o igual al 3 % en peso, basado en el peso total de la pastilla , de uno o más disolventes como se define en el presente documento. Preferentemente, la pastilla comprende menos del o igual al 3 % en peso, más preferentemente menos del o igual al 2 % en peso, basado en el peso total de la pastilla , de agua. Preferentemente, la pastilla comprende menos del o igual al 2 % en peso, más preferentemente menos del o igual al 1 % en peso, basado en el peso total de la pastilla , de un poliol, un poliol de poliéter o un derivado de un poliol de poliéter como se define en el presente documento, en especial, un poliol de poliéter.
Por lo tanto, de acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de pastillas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de sal de AINE/AINE como se define en el presente documento contenida en una base de pastilla formada al enfriar una composición fundida de formación de pastillas como se define en el presente documento.
Preferentemente, la mezcla de sal de AINE/AINE está presente en una cantidad de menos del o igual al 5 % en peso, más preferentemente menos del o igual al 3 % en peso basado en el peso total de la pastilla . Preferentemente, la base de pastilla (es decir, la composición fundida de formación de pastillas enfriada) está presente en una cantidad superior o igual al 95 % en peso, más preferentemente superior o igual al 97 % en peso basado en el peso total de la pastilla .
Preferentemente, la mezcla de sal de AINE/AINE comprende la sal de potasio del flurbiprofeno racémico. Preferentemente, la mezcla de sal de AINE/AINE comprende la sal de potasio de flurbiprofeno racémico en una cantidad que es equivalente a 2,5 mg a 20 mg de ácido libre de flurbiprofeno.
Preferentemente, la pastilla incluye un aromatizante como se define en el presente documento.
Preferentemente, la pastilla incluye menos del o igual al 5 % en peso, más preferentemente menos del o igual al
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Ejemplos 34 a 37: Preparación de una composición líquida a partir de una sal de AINE
Las siguientes composiciones líquidas de los Ejemplos 34 a 37 detalladas en la Tabla 2 se prepararon mezclando la sal de AINE en forma racémica con el sistema disolvente a temperatura ambiente, usando un mezclador de alta cizalla.
Tabla 2
- Ejemplo
- Sal de AINE (mg) Sistema disolvente (mg)
- Ibuprofeno de sodio
- Flurbiprofeno de potasio Agua Propilenglicol Etanol
- 34
- 50 - 25 25 -
- 35
- 60 - 20 - 30
- 36
- - 40 20 30 -
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Ejemplos 38 a 45 -Producción de pastillas a base de azúcar
Las pastillas a base de azúcar se preparan calentando una mezcla de azúcar (sacarosa) y glucosa líquida (80 % en peso de sólidos de azúcar incluyendo glucosa y 20 % en peso de agua) que contiene aproximadamente un peso igual de sacarosa y sólidos de azúcares de glucosa líquida a una temperatura de 140 ºC y aplicando un vacío para reducir el contenido de agua de la mezcla. Se mezcla la cantidad apropiada de la composición líquida de los Ejemplos 1 a 37 en el azúcar fundido y la mezcla de glucosa, se enfría la mezcla resultante y se conforma en una masa cilíndrica continua a partir de la que se forman las pastillas . Se examinan las pastillas individuales a simple vista y luego se envasan.
Se pueden añadir ingredientes opcionales, tales como reguladores de la acidez, opacificantes, estabilizantes, de tamponamiento, aromatizantes, edulcorantes, colorantes y conservantes, a una o más de la composición líquida, la mezcla fundida de sacarosa y glucosa, o la mezcla de la composición líquida y la mezcla fundida de sacarosa y glucosa. Preferentemente, el aromatizante se añade a la mezcla fundida de azúcar y glucosa al mismo tiempo que se añade la composición líquida a la mezcla fundida de azúcar y glucosa.
De esta manera, se prepararon pastillas que contenían los siguientes ingredientes expresados como el peso en miligramos por pastilla .
- Ej. 38
- Ej. 39 Ej. 40 Ej. 41 Ej. 42 Ej. 43 Ej. 44 Ej. 45
- Sal de potasio de flurbiprofeno
- 10,93 10,93 6,24 3,12 15,61 - - -
- racémico
- Sal de potasio
- - - - - - 15 25 30
- de ibuprofeno
- racémico
- PEG 1000
- 5,469 - - - 7,81 - - -
- PEG 8000
- - 5,469 - - - - - -
- PEG 300
- - - 3,12 - - 2,5 4,16 5,0
- PEG 600
- - - - 1,56 - - - -
- Aromatizante
- 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- (cereza)
- Aromatizante (levomentol)
- 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
- Carmosina (E122)
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Agua
- Traza Traza Traza Traza Traza Traza Traza Traza
- Sólidos de una
- Resto Resto Resto Resto Resto Resto Resto Resto
- mezcla 1:1 de
- hasta hasta hasta hasta hasta hasta hasta hasta
- azúcar y glucosa
- 2.500 2.500 2.500 2.500 2.500 2.500 2.500 2.500
- líquida
Los Ejemplos 38 y 42 se prepararon a partir de la composición líquida del Ejemplo 16, el Ejemplo 39 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 17, el Ejemplo 40 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 1, el Ejemplo 41 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 14, y los Ejemplos 43 a 45 se prepararon a partir de la composición líquida del Ejemplo 11. Los aromatizantes de cereza (15061357 de
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International Flavors & Fragrances) y el levomentol (Fuerst Day Lawson Ltd) son aromatizantes líquidos, y se añadieron a la composición líquida. Se encontró que las pastillas resultantes proporcionan un tratamiento agradable, estable y eficaz para el dolor de garganta.
Ejemplos 46 a 53 -Producción de pastillas a base de alcohol de azúcar
Las pastillas a base de alcohol de azúcar se preparan de la misma manera que las pastillas a base de azúcar, a excepción de que la mezcla de azúcar y glucosa líquida se reemplaza por isomalt disuelto en la cantidad mínima de agua y, cuando sea apropiado, también se añade Lycasin. La mezcla resultante se calienta hasta 170 ºC y se añaden a la misma la composición líquida y otros componentes opcionales.
De esta manera, se prepararon pastillas que contenían los siguientes ingredientes expresados como el peso en miligramos por pastilla .
- Ej. 46
- Ej. 47 Ej. 48 Ej. 49 Ej. 50 Ej. 51 Ej. 52 Ej. 5c
- Sal de potasio de flurbiprofeno racémico
- 10,93 10,93 6,24 3,12 15,61 -15 -25 -30
- -
- -
- -
- -
- -
- Sal de potasio de ibuprofeno
- racémico
- PEG 1000
- 5,469 - - - 7,81 - - -
- PEG 8000
- - 5,469 - - - - - -
- PEG 300
- - - 3,12 - - 2,5 4,16 5,0
- PEG 600
- - - - 1,56 - - - -
- Aromatizante (cereza)
- 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- Aromatizante (levomentol)
- 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
- Isomalt
- 2.325 1.885 1.885 1.885 2.325 1.885 2.325 1.885
- Agua
- Traza Traza Traza Traza Traza Traza Traza Traza
- Lycasin
- - 440 440 440 - 440 - 440
Los Ejemplos 46 y 50 se prepararon a partir de la composición líquida del Ejemplo 16, el Ejemplo 47 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 17, el Ejemplo 48 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 1, el Ejemplo 49 se preparó a partir de la composición líquida del Ejemplo 14, y los Ejemplos 51 a 53 se prepararon a partir de la composición líquida del Ejemplo 11. Los aromatizantes de cereza (15061357) de International Flavors & Fragrances) y el levomentol de Fuerst Day Lawson Ltd son aromatizantes líquidos, y se incluyeron en la composición líquida.
Se encontró que las pastillas resultantes proporcionan un tratamiento agradable, estable y eficaz para el dolor de garganta.
Ejemplos 54 a 59: decoloración de mezclas de hidróxido de potasio y poliol de poliéter
Las siguientes composiciones líquidas detalladas en la Tabla 3 se prepararon formando una mezcla de hidróxido de potasio (KOH) y el poliol de poliéter apropiado. (Tween™ 80), Tween™ 20, PEG 300) y, opcionalmente, incluyendo agua, etanol o glicerol. Cuando hay presente agua, etanol o glicerol, el hidróxido de potasio se disuelve inicialmente en uno de estos disolventes a temperatura ambiente con agitación, y luego la solución resultante se mezcla con el poliol de poliéter. Cuando el poliol de poliéter es el único disolvente en la composición líquida, entonces el hidróxido de potasio se añade directamente al poliol de poliéter con agitación. El cambio de color de cada solución se observó durante 24 horas a temperatura ambiente.
Tabla 3
- Ejemplo
- Agua (ml) Glicerol (ml) Etanol (ml) PEG 300 (ml) Tween 20 (ml) Tween 80 (ml) KOH (mg) Comentarios
- 54
- 16,6 - - 66,6 - - 16,6 Tras 1 hora, la solución se volvió amarilla y finalmente se volvió de un color marrón oscuro tras 24 horas.
- 55
- - 53,6 - 35,7 - - 10,7 La solución se volvió de color amarillo tras 24 horas.
(continuación)
- Ejemplo
- Agua (ml) Glicerol (ml) Etanol (ml) PEG 300 (ml) Tween 20 (ml) Tween 80 (ml) KOH (mg) Comentarios
- 56
- - - 53,6 35,7 - - 10,7 La solución se volvió de color amarillo tras 1 hora y finalmente se volvió de un color marrón/naranja oscuro tras 24 horas.
- 57
- - 41,7 - 41,7 - - 16,7 Se formó una solución viscosa de color marrón oscuro casi de inmediato.
- 58
- - - - - 71,4 - 28,6 Se formó una solución viscosa de color marrón oscuro casi de inmediato.
- 59
- - - - - - 71,4 28,6 Se formó una solución viscosa de color marrón oscuro casi de inmediato.
Los resultados de la Tabla 3 demuestran que cuando se añade hidróxido de potasio a un poliol de poliéter en ausencia de un AINE, entonces la composición líquida resultante puede decolorarse, sugiriendo de ese modo que la composición líquida resultante puede ser inestable.
5 Por el contrario, como se demuestra en los Ejemplos 1 a 33, la composición líquida resultante formada añadiendo inicialmente un AINE a un poliol de poliéter y luego añadiendo una base a la misma normalmente forma una solución incolora estable.
Ejemplos 60 a 64: Estudios de estabilidad de composiciones líquidas que comprenden una sal de AINE
Las siguientes composiciones líquidas detalladas en la Tabla 4 se prepararon mezclando flurbiprofeno racémico con
10 polietilenglicol 400 (PEG 400) a temperatura ambiente a mano para formar una pasta. Se añadió una segunda solución acuosa que comprende una base (hidróxido de potasio o hidróxido de sodio) a la pasta que comprende flurbiprofeno racémico y PEG 400 con agitación a temperatura ambiente para formar una solución incolora. Cada una de las composiciones líquidas permaneció como una solución incolora cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 24 horas.
15 Tabla 4: Composiciones líquidas que comprenden una sal de AINE
- Ejemplo
- Flurbiprofeno (mg) PEG 400 (ml) Agua (ml) Hidróxido de sodio (mg) Hidróxido de potasio (mg)
- 60
- 40 54 4 2 -
- 61
- 40 54 4 - 2
- 62
- 40 44 8 - 8
- 63
- 40 42 9 - 9
- 64
- 40 40 10 - 10
Ejemplos 65 a 67: Estudios de estabilidad de la composición líquida que comprende una sal de AINE y un aromatizante
Se preparó una composición líquida que incluía un aromatizante (Ejemplo 65) añadiendo levomentol (Fuerst Day Lawson Ltd) a la composición líquida como se detalla en el Ejemplo 60, por lo que la solución resultante comprendía 20 una cantidad equivalente a 87,5 mg de flurbiprofeno y 100 mg de levomentol. De manera similar, se prepararon composiciones líquidas que incluían un aromatizante denominadas Ejemplos 66 y 67 que comprendían una cantidad equivalente a 87,5 mg de flurbiprofeno y 100 mg de levomentol mediante la adición de levomentol a la cantidad apropiada de las composiciones líquidas de los Ejemplos 61 y 62, respectivamente. Las composiciones líquidas resultantes que incluían levomentol (Ejemplos 65 a 67) se almacenaron a 50 ºC durante 14 días en botellas de vidrio
25 y luego se analizaron mediante HPLC para detectar cualquier producto de descomposición, en particular, mentiléster de flurbiprofeno. Los resultados se presentan en la Tabla 5.
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