ES2559818T3 - Procedimiento de preparación de una solución de levotiroxina - Google Patents

Procedimiento de preparación de una solución de levotiroxina Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación de una composición de levotiroxina oral, que comprende las etapas de: a) proporcionar una sal de levotiroxina, preferentemente la sal sódica de levotiroxina b) mezclar levotiroxina con un disolvente acuoso, siendo el disolvente acuoso una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible en agua, comprendiendo el disolvente orgánico miscible en agua glicerol, c) ajustar el pH a un pH de al menos 8 para producir un disolvente acuoso básico, y d) disolver la levotiroxina en el disolvente acuoso básico para dar una solución de levotiroxina, y e) disminuir el pH de la solución de levotiroxina a entre 5-6.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de una solucion de levotiroxina Campo de la invencion
La invencion se relaciona con un procedimiento para la preparacion de una composition de levotiroxina oral. Antecedentes de la invencion
La levotiroxina, tambien conocida como L-tiroxina, T4 sintetica, o 3,5,3’,5’-tetrayodo-L-tironine, numero CAS 51-48-9, es una forma sintetica de tiroxina, usada como un sustituto hormonal para pacientes con afecciones del tiroides tales como el hipotiroidismo, asi como con afecciones en las que la glandula tiroidea se vuelve hipertrofica, causando hinchazon del cuello.
Las hormonas tiroideas regulan multiples procesos metabolicos y juegan un papel esencial en el crecimiento y desarrollo normales, y en la maduracion normal del sistema nervioso central y el hueso. La levotiroxina sodica se fabrico inicialmente como T4 sintetica en 1958 y se introdujo por primera vez en el comercio ya antes de 1962, sin un AC (acuerdo de confidencialidad) aprobado, aparentemente creyendo que no era un nuevo farmaco.
La levotiroxina sodica es muy poco soluble en agua y poco soluble en etanol (de 96 por ciento). La levotiroxina sodica esta descrita en la farmacopea europea. La designation qmmica de la levotiroxina sodica es (2S)-2-amino-3- [4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenil] propanoato sodico. Su formula molecular es C15H10I4NNaO4, xH2O y su peso molecular es de 799 (sustancia anhidra). La formula estructural es:
imagen1
La levotiroxina sodica administrada por via oral se usa como terapia de reemplazo en afecciones caracterizadas por una funcion tiroidea disminuida o ausente, tales como cretinismo, mixedema, bocio atoxico, o hipotiroidismo (Food and Drug Administration 1997; Wertheimer y Santella 2005).
La solucion oral de levotiroxina sodica esta indicada para:
• hipotiroidismo (congenito o adquirido)
• bocio atoxico difuso o tiroiditis de Hashimoto,
• carcinoma tiroideo
El tratamiento de cualquier afeccion tiroidea deberia determinarse sobre una base individual, teniendo en cuenta la respuesta clmica, los analisis bioquimicos y el control regular. Es valioso un ECG antes de la terapia, ya que los cambios inducidos por el hipotiroidismo pueden confundirse con indicios de isquemia. Si se produce un aumento del metabolismo demasiado rapido (que causa diarrea, nerviosismo, taquicardia, insomnio, temblor y, algunas veces, dolor anginoso donde hay una isquemia miocardica latente), reduzca la dosis o interrumpala durante 1-2 dias y vuelva a empezar a una dosis mas baja.
Las soluciones orales de levotiroxina son particularmente adecuadas para su uso en ninos y en personas mayores que pueden tener dificultad para tragar los comprimidos. Desgraciadamente, las soluciones de levotiroxina son menos estables durante su almacenamiento en comparacion con los comprimidos. Asimismo, las soluciones de levotiroxina pueden comprender cantidades relativamente altas de liotironina, la cual se cree que es el origen de los efectos secundarios en ciertos pacientes. Las soluciones acuosas de levotiroxina son propensas a la descomposicion en comparacion con las formas solidas. La gran ventaja de la solucion es la uniformidad de las unidades de dosificacion en comparacion con las formas de dosificacion solidas (comprimidos). Los comprimidos tienen problemas de uniformidad del contenido durante el procedimiento de production, normalmente debido al bajisimo contenido de levotiroxina (de 0,04 % hasta 0,5 % p/p), y muchas veces, el contenido real que el paciente recibe con la terapia en comprimidos, no es del 100 %, pero podria oscilar desde el 85 % hasta el 120 %, y esto crea graves problemas en el tratamiento del paciente. Por el contrario, es mucho mas facil obtener una solucion homogenea.
Objeto y sumario de la invencion
Es un objetivo de la invencion proporcionar una solucion de levotiroxina mas estable. Es otro objetivo de la solucion proporcionar una solucion de levotiroxina que comprende menos liotironina. Es otro objetivo mas de la invencion posibilitar un procedimiento mas rapido para la preparacion de soluciones de levotiroxina oral.
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La invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de una composicion de levotiroxina oral, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una sal de levotiroxina, preferentemente la sal sodica de levotiroxina
b) mezclar levotiroxina con un disolvente acuoso, siendo el disolvente acuoso una mezcla de agua y un disolvente organico miscible en agua, comprendiendo el disolvente organico miscible en agua glicerol,
c) ajustar el pH a un pH de al menos 8 para producir un disolvente acuoso basico, y
d) disolver la levotiroxina en el disolvente acuoso basico para producir una solucion de levotiroxina, y
e) disminuir el pH de la solucion transparente de levotiroxina a un pH entre 5-6, preferentemente a un pH de aproximadamente 5,5.
Sorprendentemente, este procedimiento da como resultado una solucion de levotiroxina que es mas estable durante el almacenamiento. La solucion obtenida tambien comprende menos liotironina. Asimismo, la preparacion es relativamente rapida; en particular, la disolucion de levotiroxina en el disolvente acuoso basico es relativamente rapida en comparacion con la disolucion en agua neutra o acida (pH<7) o disolventes acuosos de otra forma de la misma composicion.
La sal de levotiroxina proporcionada y otros principios son todos de calidad farmaceutica. El pH se determina y se controla, preferentemente usando un peactnmetro electronico calibrado basado en el potencial del electrodo. A fin de determinar el pH durante el ajuste del mismo, el pH final de 5-6 es adecuado para el almacenamiento asf como para la administracion de la solucion de levotiroxina a un paciente. Como la levotiroxina puede presentar degradacion bajo la influencia de la luz UV y azul, el procedimiento se realiza preferentemente en la oscuridad o en un cristal oscuro que comprende un filtro Uv.
Los mejores resultados se obtienen cuando en la etapa c) el pH se ajusta de 9 a 11, preferentemente a aproximadamente 10.
Se prefiere si el ajuste del pH se ha hecho anadiendo una base. Se prefiere si la base se anade como una solucion acuosa, por ejemplo, con una concentracion del orden de 0,1-2 mol/l. Las bases adecuadas comprenden bicarbonato potasico, citrato potasico, hidroxido potasico, carbonato sodico, hidroxido calcico, solucion de amoniaco, hidroxido sodico, borato sodico, monoetanolamina, citrato sodico dihidrato, dietanolamina, trietanolamina y bicarbonato sodico. Preferentemente, la base anadida es una solucion de hidroxido sodico. El hidroxido sodico anadido es una base farmaceuticamente aceptable que produjo una solucion estable.
Ventajosamente, el ajuste del pH en la etapa e) se hizo usando un acido carboxflico. Los acidos carboxflicos, preferentemente los acidos carboxflicos solubles en agua, mostraron una buena estabilidad. Los acidos carboxflicos adecuados comprenden acido laurico, acido tartarico, acido acetico glacial, acido maleico, y acido sorbico. En una realizacion preferida, el acido carboxflico es acido cftrico, que fue bien tolerado, compatible con levotiroxina y dio buenos resultados.
El disolvente acuoso fue una mezcla de agua y un disolvente o solubilizador organico miscible en agua. Los disolventes organicos miscibles en agua mejoraron la velocidad de disolucion y dieron una solucion estable. El disolvente organico miscible en agua comprende glicerol.
Se prefiere si, en la etapa b), la levotiroxina se mezcla con el disolvente acuoso mientras se calienta la mezcla a 3070 °C, preferentemente de 40-50 °C, mas preferentemente de 40-45 °C. El aumento de la temperatura acelero significativamente la disolucion de la levotiroxina. Sin embargo, una temperatura demasiado alta puede dar lugar a un aumento de los productos de degradacion y a disminuir la estabilidad del producto final.
Ventajosamente, tambien se anade un conservante al disolvente acuoso. Esto produce una mayor estabilidad durante el almacenamiento Los conservantes adecuados comprenden bronopol, imidurea, sorbato potasico, fenoxietanol, acetato fenilmercurico, butilparabeno, alcohol bendlico, borato fenilmercurico, clorocresol, cloruro de bencetonio alcohol feniletflico, cloruro de benzalconio, metilparabeno, hexetidina, clorobutanol, etilparabeno, propilparabeno, benzoato sodico, benzoato potasico, acido sorbico, cresol, propilparabeno sodico, cloruro de cetilpiridinio, nitrato fenilmercurico, cloroxilenol, acido propionico, fenol, timerosal, dioxido de azufre, acido borico, acido edetico, propionato sodico, cloruro calcico, acetato sodico, sulfito sodico, acido benzoico, monotioglicerol, cetrimida, acetato calcico, butilenglicol, metabisulfito sodico, alcohol, galato de propilo, metabisulfito potasico, lactato sodico, clorhexidina, lactato calcico, acido pentetico, glicerina, alginato de propilenglicol, borato sodico, trisilicato de magnesio, alcohol isopropflico, eter dimetflico, propilenglicol, hidroxianisol butilado, pirrolidona, acido lactico, laurilsulfato sodico y dimetilsulfoxido. Preferentemente, el conservante es metilparabeno sodico, que mostro una buena compatibilidad con la levotiroxina.
La invencion proporciona ademas una composicion lfquida de levotiroxina oral obtenible usando el procedimiento de acuerdo con la invencion.
Preferentemente, la composicion comprende una concentracion de levotiroxina sodica de aproximadamente 25 |jg en 5 ml, de aproximadamente 50 jg en 5 ml o de aproximadamente 100 jg en 5 ml.
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En una realizacion preferida, la composicion comprende levotiroxina sodica, glicerol, agua y un conservante.
En una realizacion preferida, la composicion de levotiroxina oral se envasa en un sistema de dosis individuales seleccionado del grupo que consiste en ampollas, sobres, envases de viales de tipo blister, tubos o barritas, en la que la dosis unitaria se dispone para administrar dosis distintas de levotiroxina de 25 hasta 300 mcg por dosis unica.
Descripcion de realizaciones preferidas
La invencion se esclarecera ahora mediante las siguientes realizaciones no limitantes.
DESCRIPCION DEL PROCEDIMIENTO
Como la L-tiroxina puede degradarse bajo la influencia de la luz, el procedimiento se realizo con proteccion de la luz solar directa. El procedimiento se realizo de otra forma usando un equipo de fabricacion regular. Las etapas basicas son como sigue:
Despues de pesar los excipientes y el principio activo, se preparo una mezcla previa mediante la dispersion de la sal sodica de L-tiroxina (levotiroxina sodica) en glicerol, en la proporcion de 1 parte de levotiroxina y 100 partes de glicerol en peso. Opcionalmente, parte del agua puede anadirse ya en esta etapa de mezcla previa, manteniendo la cantidad de agua por debajo de la cantidad de glicerol. La dispersion se agita y se calienta durante 15-30 minutos, mientras que la temperatura se mantiene entre 40 and 50 °C, durante los cuales, se disuelve parte de la L-tiroxina Na. En un recipiente distinto, se agito la cantidad restante de agua mientras se anade solucion de NaOH 1 N, hasta que se obtuvo un pH de aproximadamente 10. Esta solucion basica se anadio a la dispersion de L-tiroxina Na parcialmente disuelta. La mezcla final se agito a temperatura ambiente (20-25°C) hasta que se obtuvo una solucion homogenea transparente.
Se anadio Nipagm M sodico (metilparabeno sodico) a la solucion transparente de L-tiroxina Na en glicerol/agua mientras se agitaba, hasta que se obtuvo una solucion transparente. La cantidad restante de glicerol se anadio a continuacion hasta que se obtuvo una solucion transparente.
Despues de eso, el pH de la solucion se ajusto a aproximadamente 5,5 mediante la adicion de acido cftrico, y el volumen se ajusto a la concentracion predeterminada de L-tiroxina, mediante la adicion de pequenas cantidades de agua. La solucion final se filtro sobre un filtro de 1 pm, y se envaso en contenedores protectores de la luz, tales como frascos de vidrio ambar de tipo III de 100 ml sellados con tapones de rosca de seguridad para ninos.
Preferentemente, las dosis de levotiroxina se envasan en sistemas de administracion de dosis unitarias o monodosis de la solucion de levotiroxina. Dichos sistemas comprenden recipientes sellados que contienen las unidades dosificadas mencionadas anteriormente. Los recipientes estan fabricados, por ejemplo, de PVC o PVDC o de materiales compuestos que comprenden materiales plasticos reforzados con capas de aluminio y/o vidrio para una mejor proteccion del aire y/o de la luz. Estos recipientes son apropiados para uso farmaceutico y tienen volumenes de 1 hasta 10 ml capaces de administrar dosis de 25 pg hasta 300 pg de levotiroxina Na. Los recipientes pueden tener forma de una ampolla, sobre, vial, envase tipo blister, tubo o barrita fabricado de plastico o vidrio.
Usando el procedimiento descrito anteriormente pueden obtenerse soluciones orales de diferentes concentraciones. Las cantidades de los principios se muestran en las tablas mas adelante para soluciones que contienen 5 pg/ml (25 pg en 5 ml), 10 pg/ml (50 pg en 5 ml), y 20 pg/ml (100 pg en 5 ml). El procedimiento anterior puede incrementarse o reducirse usando tecnicas conocidas en la materia para obtener diferentes cantidades y/o concentraciones.
Tabla I: Dosis de 25 pg
COMPOSICION DE SUSTANCIA(S) ACTIVA(S)
N°
NOMBRE DE LOS PRINCIPIOS FUNCION PATRONES DE REFERENCIA CANTIDAD UNIDADES
1.
LEVOTIROXINA SODICA Principio activo Farmacopea europea 25,00 mcg
COMPOSICION DE EXCIPIENTES Y OTROS PRINCIPIOS
N°
NOMBRE DE LOS PRINCIPIOS FUNCION PATRONES DE REFERENCIA CANTIDAD UNIDADES
1.
GLICEROL lfquido Agente disolvente Farmacopea europea 2-4 g
2.
ACIDO CiTRICO Agente tamponador Farmacopea europea c.s. para pH 5,5 mg
COMPOSICION DE EXCIPIENTES Y OTROS PRINCIPIOS
N°
NOMBRE DE LOS PRINCIPIOS FUNCION PATRONES DE REFERENCIA CANTIDAD UNIDADES
3.
NIPAGiN M sodico Agente antimicrobiano Farmacopea europea 0,002-0,009 g
4.
AGUA PURIFICADA Disolvente Farmacopea europea c.s. para 5 ml (alrededor de 2,00 g) g
5.
HIDROXIDO SODICO 1 N Ajuste del pH Farmacopea europea c.s. para pH 10 mg
CANTIDAD TOTAL
5,00 ml
Tabla II: Dosis de 50 pg
COMPOSICION DE SUSTANCIA(S) ACTIVA(S)
N°
NOMBRE DE LOS FUNCION PATRONES DE CANTIDAD UNIDADES
PRINCIPIOS REFERENCIA
1.
LEVOTIROXINA SODICA Principio activo Farmacopea europea 50,00 mcg
COMPOSICION DE EXCIPIENTES Y OTROS INGREDENTES
N°
NOMBRE DE LOS FUNCION PATRONES DE CANTIDAD UNIDADES
PRINCIPIOS REFERENCIA
1.
GLICEROL lfquido Agente disolvente Farmacopea europea 2-4 g
2.
ACIDO CiTRICO Agente tamponador Farmacopea europea c.s. para pH 5,5 mg
3.
NIPAGiN M sodico Agente antimicrobiano Farmacopea europea 0,002-0,009 g
4.
AGUA PURIFICADA Disolvente Farmacopea europea c.s. para 5 ml (alrededor de 2,00 g) g
5.
HIDROXIDO SODICO 1 N Ajuste del pH Farmacopea europea c.s. para pH 10 mg
CANTIDAD TOTAL
5,00 ml
5 Tabla III: Dosis de 100 pg
COMPOSICION DE SUSTANCIA(S) ACTIVA(S)
NOMBRE DE LOS PRINCIPIOS
FUNCION PATRONES DE REFERENCIA CANTIDAD UNIDADES
LEVOTIROXINA SODICA
Principio activo Farmacopea europea 100,00 mcg
COMPOSICION DE EXCIPIENTES Y OTROS INGREDENTES
N°
NOMBRE DE LOS PRINCIPIOS FUNCION PATRONES DE REFERENCIA CANTIDAD UNIDADES
1.
GLICEROL lfquido Agente disolvente Farmacopea europea 2-4 g
2.
ACIDO CiTRICO Agente tamponador Farmacopea europea c.s. para pH 5,5 mg
3.
NIPAGiN M sodico Agente antimicrobiano Farmacopea europea 0,002-0,009 g
4.
AGUA PURIFICADA Disolvente Farmacopea europea c.s. para 5 ml (alrededor de 2,00 g) g
5.
HIDROXIDO SODICO 1 N, Ajuste del pH Farmacopea europea c.s. para pH 10 mg
CANTIDAD TOTAL
5,00 ml
Analisis comparativos
Se analizo la estabilidad de las soluciones de acuerdo con la invencion frente a soluciones de levotiroxina 5 disponibles en el comercio, preparadas usando los mismos principios que los mencionados en las tablas anteriores, que difenan solo en su procedimiento de preparacion. Estas soluciones disponibles en el comercio se comercializan con la marca comercial Evotrox. Los resultados analfticos se muestran en la tabla IV.
Tabla IV:
Analisis
Procedimiento Resultados
LOTES DE SOLUCION ORAL EVOTROX®
25 mcg/5ml
50 mcg/5ml 100 mcg/ 5ml
Puntos generales
N° de lote: EVT 010 N° de lote: EVR 012 N° de lote: EVX 011
• Aspecto
Examen visual frasco de vidrio ambar con tapon que contiene un lfquido viscoso transparente*
• Claridad y grado de transparencia de los lfquidos
Ph. Eur. cur. ed. (2.2.1) lfquido viscoso transparente
• Valor de pH
Ph. Eur. cur. ed. (2.2.3) 5,6 5,6 5,6
• Densidad relativa
Ph. Eur. cur. ed (2.2.5) 1,1 1,1 1,1
Identidad - Ensayo
• Identificacion
Ph. Eur. cur. ed (2.2.29)
Levotiroxina sodica (HPLC)
El tiempo de retencion cumple con la RS El tiempo de retencion cumple con la RS El tiempo de retencion cumple con la RS
Metilparabeno sodico (E219)
El tiempo de retencion cumple con la RS El tiempo de retencion cumple con la RS El tiempo de retencion cumple con la RS
• Ensayo
Ph. Eur. cur. ed .(2.2.29)
- Levotiroxina sodica (HPLC)
77,2 % 78,9 % 84,0 %
Analisis
Procedimiento Resultados
LOTES DE SOLUCION ORAL EVOTROX®
25 mcg/5ml
50 mcg/5ml 100 mcg/ 5ml
Puntos generales
N° de lote: EVT 010 N° de lote: EVR 012 N° de lote: EVX 011
Analisis de pureza
• Sustancia relacionada
- Liotironina
NMD 1,00 % 1,4 % No realizado 1,40 %
- Impurezas unicas desconocidas
NMD 1,00 % 10,4 % No realizado 1,5 %
- Impurezas totales
NMD 1,00 % 16,2 % No realizado 3,0 %
Antes de los analisis, se analizo la pureza de todas las soluciones usando HPLC. Los analisis comparativos de las composiciones puras de acuerdo con la invencion y de las soluciones de EVOTROX se efectuaron en condiciones 5 normales controladas y con estres.
La tabla V muestra los resultados para las soluciones de Evotrox:
Tabla V: Estabilidad de las soluciones de 25 |jg/5 ml
• Despues de 1 mes de estudios obligados
RESULTADOS
Condiciones
normal 4^ O o o -vl o o o
Aspecto
Solucion viscosa transparente con partfculas en suspension en algunas muestras*
pH
5,5
Ensayo
77,2 % - -
Liotironina
1,4 % - -
Impureza mayor no especificada
10,4 % - -
Impurezas totales no especificadas
16,2 % - -
Glicerol
-500 g /l
Envase
Frascos marrones de vidrio que contienen 100 ml de solucion
* La mayona de las muestras de Evotrox® teman partfculas en suspension incluso antes de colocarlas en el horno para los estudios de estabilidad previa.
Analisis y resultados de la solucion oral de Evotrox® 25 microgramos/5ml
Tabla VI: Analisis y resultados de la solucion oral de Evotrox® 100 microgramos/5ml
• Despues de 1 mes de estudios obligados
RESULTADOS
Condiciones
normal 4^ O o o -vl o o O
Aspecto
Solucion viscosa transparente con partfculas en suspension en algunas muestras*
Ensayo
84,0 % 73,4 % -
Liotironina
1,4 % 4,8 % -
Impureza mayor no especificada
1,5 % 3,4 % -
Impurezas totales no especificadas
3,0 % 5,4 % -
• Despues de 1 mes de estudios obligados
RESULTADOS
Glicerol
-500 g /L
Envase
Frascos marrones de vidrio que contienen 100 ml de solucion
* La mayona de las muestras de Evotrox® teman partfculas en suspension incluso antes de colocarlas en el horno para los estudios de estabilidad previa.
Analisis y resultados de la solucion oral de Evotrox® 100 microgramos/5ml
—1 Q) O" Q) Soluciones de 100 jg/5 ml
•PARAMETROS
DATOS FARMACOLOGICOS 100 mcg/5 ml Evotrox® EVX011
Despues de 2 meses de estudios obligados
normal 40°C normal 40°C
Aspecto
solucion transparente casi transparente
pH final
5,5 5,6
Ensayo
106,4 % 104,4 % 85,2 % 73,4 %
Liotironina
0,19 % 0,77 % 0,81 % 4,8 %
Cualquier impureza no especificada
0,12 % 0,8 % 1,4 % 3,4 %
Otras Impurezas totales no especificadas
0,28 % 1,1 % 3,4 % 5,4 %
• Despues de 6 meses de estudios obligados
normal 4^ O o o normal 4^ O o o
Aspecto
solucion transparente casi transparente
pH final
5,5 5,6
Ensayo
103,9 % 99,1 % 80,8 % 65,8 %
Liotironina
0,16 % 2,4 % 1,6 % 6,5 %
Cualquier impureza no especificada
0,07 % 0,34 % 1,3 % 9,6 %
Otras impurezas totales no especificadas
0,35 % 0,65 % 3,8 % 11,2 %
5 Tanto en la solucion de 25 |jg/5ml como en la de 100 |jg/5ml, las soluciones de levotiroxina preparadas usando el procedimiento de acuerdo con la invencion muestran significativamente menos impurezas despues de 2 meses en condiciones normales o de estres. Por tanto, se concluye que las soluciones preparadas de acuerdo con la invencion tienen una mayor estabilidad durante el almacenamiento, aun cuando los constituyentes de las soluciones de partida fueran practicamente los mismos de acuerdo con el analisis de HPLC.
10

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de una composicion de levotiroxina oral, que comprende las etapas de:
    a) proporcionar una sal de levotiroxina, preferentemente la sal sodica de levotiroxina
    b) mezclar levotiroxina con un disolvente acuoso, siendo el disolvente acuoso una mezcla de agua y un disolvente organico miscible en agua, comprendiendo el disolvente organico miscible en agua glicerol,
    c) ajustar el pH a un pH de al menos 8 para producir un disolvente acuoso basico, y
    d) disolver la levotiroxina en el disolvente acuoso basico para dar una solucion de levotiroxina, y
    e) disminuir el pH de la solucion de levotiroxina a entre 5-6.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en la etapa e) el pH se disminuye a 5,5.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que en la etapa c) el pH se ajusta de 9 a 11.
  4. 4. Procedimiento de la reivindicacion 3, en el que en la etapa c) el pH se ajusta a 10.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ajuste del pH se hizo mediante la adicion de una base.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la base anadida es una solucion de hidroxido sodico.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ajuste del pH en la
    etapa e) se hizo usando un acido carboxflico.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el acido carboxflico es acido cftrico.
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la etapa b) la levotiroxina se mezcla con el disolvente acuoso mientras se calienta la mezcla a 30-70 °C, preferentemente de 40-50 °C, mas preferentemente de 40-45 °C.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que tambien se anade un conservante al disolvente acuoso.
  11. 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el conservante es metilparabeno sodico.
  12. 12. Composicion de levotiroxina oral obtenible usando el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  13. 13. Composicion de levotiroxina oral de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que la composicion comprende una concentracion de levotiroxina sodica de aproximadamente 25 |jg en 5 ml, de aproximadamente 50 |jg en 5 ml o de aproximadamente 100 jg en 5 ml, en la que la composicion comprende levotiroxina sodica, glicerol, agua y un conservante.
  14. 14. Composicion de levotiroxina oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en la que la composicion se envasa en un sistema de dosis individuales seleccionado del grupo que consiste en ampollas, sobres, envases de viales de tipo blister, tubos o barritas, en la que la dosis unitaria se dispone para administrar dosis distintas de levotiroxina de 25 hasta 300 mcg por dosis unica.
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