ES2274618T3 - Composiciones liquidas estables de ascorbato de calcio, y metodos de de preparacion y uso. - Google Patents

Composiciones liquidas estables de ascorbato de calcio, y metodos de de preparacion y uso. Download PDF

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Abstract

Composición líquida de vitamina C obtenible combinando: (a) ascorbato de calcio; (b) por lo menos un disolvente poliólico orgánico líquido farmacológicamente aceptable, para dicho ascorbato de calcio; y (c) un compuesto aldónico presentando la composición un pH de entre aproximadamente 5 y 7.

Description

Composiciones líquidas estables de ascorbato de calcio, y métodos de preparación y uso.
La presente invención se refiere a composiciones líquidas estables de vitamina C para preparar productos acabados, tales como preparaciones cosméticas y dermatológicas, productos alimentarios, por ejemplo alimentos procesados, bebidas y suplementos nutricionales, y composiciones médicas, dentales, oftálmicas y quirúrgicas tanto para la introducción entérica como parenteral.
En otro aspecto, la invención se refiere a productos acabados preparados a partir de tales composiciones.
Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para preparar tales composiciones y productos acabados.
En todavía otro aspecto, la invención se refiere a métodos para usar tales productos acabados.
Antecedentes de la invención
La vitamina C tiene muchas funciones biológicas conocidas, por ejemplo, actúa como un acelerador de la cicatrización, para prevenir o tratar la enfermedad periodontal, como un cofactor enzimático, como un agente "económico" contra el agotamiento de la vitamina E, como un estimulante de la síntesis de colágeno, etc. Se sabe que la vitamina C contrarresta los radicales libres que contienen oxígeno, incluyendo tanto los radicales superóxido como hidróxido. Estos radicales libres oxidativos se generan in vivo en una variedad de condiciones normales y patológicas, y se conoce la capacidad de la vitamina C para mejorar estados provocados por radicales libres oxigenados, tales como quemaduras solares, cataratas, envejecimiento prematuro y una variedad de otras enfermedades degenerativas.
Debido a los efectos beneficiosos atribuidos a la vitamina C, se han hecho muchos intentos para formular composiciones líquidas de vitamina C. Sin embargo, debido a su notoria inestabilidad, particularmente a pH elevados, los farmacéuticos y otros científicos que trabajan en el campo han tenido dificultad para formular composiciones líquidas estables de vitamina C que fuesen útiles para preparar diversos productos de uso final.
Sería enormemente deseable proporcionar composiciones líquidas de vitamina C, y productos de uso final preparados a partir de esas composiciones, que tuviesen una estabilidad física y una estabilidad química mejoradas en condiciones menos ácidas.
También sería deseable proporcionar tales composiciones de vitamina C que se adapten especialmente al uso para preparar una amplia variedad de productos de uso final, incluyendo productos cosméticos, productos médicos, incluyendo productos dermatológicos, dentales, oftálmicos y quirúrgicos, cicatrizantes de heridas, etc., y diversos productos alimentarios, por ejemplo comidas procesadas, bebidas, suplementos nutricionales, etc.
Técnica anterior
La patente US nº 2.822.317 (Gulesich et al.) describe una composición acuosa líquida que incluye ácido L-ascórbico (ésteres de ácidos grasos ascorbílicos), una sal ferrosa (incluyendo sulfato, lactato, gluconato, succinato, y glutamato ferroso, y sales de citrato de colina y sales complejas), y un alcohol polihidroxilado de C_{5}-C_{6}. Se afirma que esta composición tiene una estabilidad "satisfactoria" a pH = 2,0 hasta 3,5.
La patente US nº 5.587.149 (Punto et al.) describe que las disoluciones de ácido ascórbico disueltas en polietilenglicol ("PEG"), y después emulsionadas en un fluido de silicona para formar una emulsión de (ácido ascórbico + PEG) en silicona, son físicamente "estables" en el sentido de que "no muestran formación de crema, sedimentación ni separación de fases". Sin embargo, para evitar la degradación química del ácido ascórbico, estas emulsiones se encapsulan en cápsulas de gelatina de tipo "twist-off".
La patente US nº 4.938.969 (Schinitsky et al.) describe una composición de ácido ascórbico, tirosina y una sal de cinc soluble en agua, por ejemplo sulfato de cinc, en "un vehículo compatible con tejidos" (por ejemplo, aceite mineral + aceite de sésamo + glicerina + PEG), pero no dice nada sobre la estabilidad química o física de esta composición.
La patente US nº 5.536.500 (Galey et al.) da a conocer varios métodos de estabilización de la vitamina C, que implican técnicas físicas (por ejemplo, incorporación en zeolitas, etc.), modificación química de la molécula de ácido ascórbico, tal como la conversión al fosfodiéster en combinación con vitamina E, y la funcionalización del grupo enodiol mediante formación de funciones de fosfato, sulfato, éter o éster. Se describen ésteres ascorbílicos del ácido cinámico, pero no se afirma nada sobre la estabilidad física o química de tales ésteres en vehículos
líquidos.
La patente US 5.140.043 (Darr et al.) describe composiciones tópicas de ácido ascórbico (o un análogo reductor), en un vehículo de agua-(glicol o poliol). Se asegura que la estabilidad de almacenamiento de 12 semanas es aceptable (= 100% de retención de ácido ascórbico) sólo si la relación de agua a vehículo de glicol/poliol es elevada (por ejemplo, por lo menos 1:1), y el pH se mantiene a \leq 3,5.
La patente US 5.350.773 (Schweikert et al.) afirma que las composiciones líquidas que contienen una sustancia soluble en grasas se estabilizan frente al "deterioro microbiológico" durante un tiempo de hasta 6 meses, dispersando la sustancia soluble en grasas en una fase continua de glicerol o glicerol-agua, que contiene un "emulsionante" de tipo éster ascorbílico de ácido graso (por ejemplo, palmitato de ascorbilo).
La patente US 5.736.567 (Cantin et al.) describe composiciones acuosas de ácido ascórbico-poliol-aceite, con contenidos acuosos relativamente menores que las composiciones cosméticas o dermatológicas convencionales.
El documento JP 04235925A describe una multivitamina en un disolvente poliólico para uso como una inyección. El documento JP 04 346926A describe un agente de jarabe con un contenido de ácido ascórbico. El documento US-A-2585580 describe un conservante alimentario que contiene ácido ascórbico. El documento EP-A-0798305 se refiere a un emulsionante para productos cosméticos que contienen vitamina E. El documento EP-A-0404162 describe una composición que contiene ácido kójico. El documento JP 06030746A describe una composición para evitar que los azúcares y aminoácidos se tuesten durante su cocción.
El documento EP-A-0.312.249 describe preparaciones acuosas que contienen iones de calcio y magnesio.
Descripción de la invención Breve explicación de la invención
Según la presente invención, se formula una composición líquida de vitamina C según la reivindicación 1.
La composición líquida de vitamina C de la invención también incluye preferentemente un compuesto de cinc farmacológicamente aceptable, preferentemente una sal de cinc soluble en agua.
La invención también comprende una composición líquida de vitamina C que incluye el producto de la reacción de ascorbato de calcio, por lo menos un disolvente poliólico líquido farmacológicamente aceptable, para el ascorbato de calcio, y un compuesto aldónico, como se expone en la reivindicación 5.
La composición líquida de la vitamina C también puede incluir 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona y/o ácido 3-hidroxi-kójico.
La invención también contempla productos acabados preparados a partir de las composiciones y/o productos de reacción definidos anteriormente.
La vitamina C se puede administrar tópicamente, oralmente, entéricamente o parenteralmente, introduciendo a seres humanos o animales un producto acabado preparado a partir de la composición definida anteriormente.
Según una forma de realización de la invención, las composiciones/productos de reacción definidos anteriormente incluyen un compuesto caracterizado por el pico de cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) a 285 nm, que aparece después de los picos del disolvente, y antes del pico de ascorbato, ahora identificado como 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona, es decir,
1
y tales composiciones y productos de reacción que también incluyen ácido 3-hidroxi-kójico, es decir,
2
Otros aspectos y características de la invención se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia, a partir de la siguiente descripción detallada de la misma, tomada conjuntamente con los dibujos.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos:
la Fig. 1a es un cromatograma de HPLC que representa los componentes principales de una composición típica de la técnica anterior, preparada según la patente US nº 5.140.043 de Darr et al. La Fig. 1b es un cromatograma que representa una composición de control que incluye los mismos componentes menos el ácido ascórbico;
la Fig. 2a es un cromatograma de HPLC que representa los componentes principales de una composición líquida de vitamina C de la presente invención, que incluye un compuesto de cinc. La Fig. 2b representa una composición de control que incluye los mismos componentes excepto el ascorbato mineral;
la Fig. 3a es un cromatograma de HPLC que representa los componentes principales de una composición de la presente invención que no incluye un compuesto de cinc; y la Fig. 3b representa una composición de control que incluye los mismos componentes excepto el ascorbato mineral;
las Figs. 4a y 4b son diagramas de HPLC tridimensionales que representa los componentes principales de las composiciones tales como las tipificadas en la Fig. 2a y 3a, en las que el eje X representa el tiempo de retención (minutos), el eje Y representa la absorbancia (en unidades arbitrarias de respuesta del detector), y el eje Z representa la longitud de onda de la luz escaneada por el detector del conjunto de diodos (nm); y
las Figs. 5a y 5b comparan la estabilidad de una composición líquida de vitamina C típica, comercialmente disponible (Fig. 5a), con la estabilidad de las composiciones líquidas de vitamina C de la invención (Fig. 5b), que se preparan con y sin un componente aldónico añadido, y con y sin un componente de cinc.
Definiciones
Como se utiliza en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"Ascorbato mineral" significa una sal farmacológicamente aceptable de ácido ascórbico, incluyendo sales y complejos de aniones de ascorbato con cationes farmacológicamente aceptables de los elementos alcalinos (sodio, potasio, etc.), elementos alcalino-térreos (calcio, magnesio, etc.), o elementos de transición (cobre, hierro, cinc, cromo, etc.).
"Líquido" incluye lociones y cremas viscosas que conforman la forma del recipiente en el que se colocan, así como geles con forma propia, pastas y similares.
Componente "aldónico" significa un ácido aldónico, el más simple de los cuales es ácido glicérico, las sales no tóxicas del mismo (por ejemplo, de sodio, potasio, calcio, etc.) y sus productos de condensación de cadena abierta y cíclicos, a saber, ésteres aldónicos de cadena abierta, aldono-lactonas y aldono-lactidas.
"pH" de las composiciones concentradas de la invención es el pH determinado potenciométricamente diluyendo una parte del líquido objeto con 10 partes de agua, como se describe en la Farmacopea XXIII de los Estados Unidos ["The US Pharmacopeia/The National Formulary (USP 23/NF 18)", United States Pharmocopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 USA (1995)].
"Estabilidad" se refiere a la capacidad de una composición para retener por lo menos 90% de su potencia nutricional o farmacéutica (contenido de ascorbato), según se determina a temperatura ambiente (22ºC), o a una temperatura elevada y convertida a la temperatura ambiente basándose en la ecuación de Arrhenius, que relaciona la constante de velocidad de una reacción química con la energía de activación y la temperatura absoluta.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones líquidas de vitamina C de la invención se adaptan para ser convertidas, mediante etapas posteriores de procesamiento, en una variedad amplia de productos de uso final que tienen diversas consistencias, desde líquidos muy fluidos hasta lociones cremosas viscosas y pastas y geles con forma propia, e incluso barritas semisólidas, etc., dependiendo de los otros componentes con los que se mezcla la composición.
Aunque las composiciones se formulan inicialmente como un "jarabe" de fácil manipulación, también se contempla que las composiciones se pueden formular además en una "crema" de emulsión intermedia. La forma de "crema" de la composición se puede incorporar, a su vez, en bases de emulsiones existentes -bases que se usan habitualmente en diversos productos de uso final acabados, por ejemplo cosméticos, preparaciones dermatológicas, etc.- sin un repaso importante de los procedimientos y equipo de procesamiento del fabricante del producto final.
Los ascorbatos minerales usados en la práctica de la invención están disponibles convenientemente como productos comerciales de elevada pureza. Si se usa un único ascorbato mineral, éste es el ascorbato de calcio, aunque se contempla que se pueden emplear dos o incluso más ascorbatos minerales, dependiendo del producto de uso final implicado. La concentración del ascorbato mineral puede oscilar desde menos de 1 hasta 80% en peso del producto de jarabe, que variará con la viscosidad deseada del jarabe y la solubilidad del ascorbato o ascorbatos minerales empleados en los disolventes o mezclas de disolventes empleadas. Por ejemplo, la solubilidad del ascorbato de calcio dihidratado en diversos polioles varía desde menos de 1% en peso en butanodiol puro o ciertos polietilenglicoles puros, hasta 40-50% en peso en glicerol puro, hasta 50-60% en peso en sorbitol al 70%, y 75-80% en polietilenglicol de bajo peso molecular, al 70%. Como comparación, la solubilidad del ascorbato de sodio varía desde prácticamente cero en butanodiol puro y polietilenglicol puro hasta 15-20% en peso en glicerol al 100%, y 30-35% en peso en sorbitol
al 70%.
El compuesto aldónico se puede obtener a partir de suministradores comerciales, por ejemplo, el treonato de calcio de elevada pureza está disponible como la sal semicálcica del ácido L-treónico, fabricado por Farmak Olomouc, distribuido por Helm New York, Piscataway, NJ. Como alternativa, y preferentemente, el componente aldónico deriva de productos fabricados por las patentes US nº 4.822.816; nº 4.968.716 y nº 5.070.085 de Markham, y las correspondientes patentes extranjeras. Estas composiciones de combinación de ascorbato mineral-aldónicas están disponibles internacionalmente bajo la marca de ascorbatos minerales marca Ester-C® de Inter-Cal Corporation de Prescott, Arizona, USA. Si se emplean estas composiciones de combinación de ascorbato mineral-aldónicas, la relación en peso de ascorbato mineral a compuesto aldónico es de aproximadamente 99:1, o aproximadamente 80:1 de relación en peso de resto de ascorbato a resto aldónico. Si se emplea como componente aldónico una fuente separada del compuesto aldónico, por ejemplo treonato de calcio, se prefiere emplearlo en aproximadamente la misma relación en peso de resto de ascorbato a resto aldónico que la obtenible mediante el uso de ascorbatos minerales Ester C®, a saber, una relación en peso de 80:1. Relaciones en peso más elevadas, que conducen a una concentración absoluta menor del resto aldónico, son por lo menos parcialmente eficaces. Relaciones en peso menores, que conducen a concentraciones absolutas mayores del resto aldónico, no son perjudiciales, pero están limitadas por la menor solubilidad de las sales de calcio de los componentes aldónicos en los medios poliólicos. El componente aldólico potencia la eficacia tópica, entérica y parenteral de los ascorbatos minerales en productos de uso final preparados a partir de las composiciones líquidas de la invención, al igual que en la potenciación de la eficacia entérica de diversas composiciones de vitamina C-aldónicas, como se describe mediante las patentes de Markham citadas anterior-
mente.
Los disolventes poliólicos orgánicos empleados en la práctica de la invención se escogen para que sean farmacéuticamente aceptables, por su capacidad para solubilizar el ascorbato mineral, los componentes aldónicos y los componentes de cinc opcionales de la composición, por el contenido de agua y por el efecto sobre la estabilidad del componente de ascorbato. En la presente, se prefiere emplear mezclas de glicerol comercialmente disponible, que contiene generalmente 5% o menos de agua, y sorbitol comercialmente disponible, que es una disolución saturada (70%) en agua. En general, se prefiere minimizar el contenido de agua de los disolventes, consistente con consideraciones económicas y funcionales. Aunque las mezclas de glicerol y sorbitol comercialmente disponibles no están completamente exentas de agua, la actividad química del agua se reduce por la concentración elevada de los otros solutos, por enlace de hidrógeno con los grupos hidroxilo de los disolventes y/o por estar coordinada a los cationes del ascorbato o ascorbatos minerales y otros solutos. Otros polioles que se pueden emplear incluyen propilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol, y el intervalo casi infinito de pesos moleculares de polietilenglicoles, así como los denominados alcoholes de azúcares, por ejemplo xilitol, y mezclas de los mismos con otros polioles.
Estas composiciones se pueden preparar completamente con un disolvente, por ejemplo glicerol o sorbitol, o mezclas de disolventes. La elección final del disolvente dependerá de factores económicos y de otros factores pertinentes. La estabilidad de la vitamina C es en cierto modo mejor en el disolvente de sorbitol que en glicerol puro. El propilenglicol es el menos deseable desde el punto de vista de la estabilidad de la vitamina C, aunque otros factores, por ejemplo el efecto adyuvante de la penetración en la piel, pueden dictar el uso de por lo menos algunos de estos disolventes en combinación con otros polioles.
Si se incorpora un compuesto de cinc en las composiciones de la invención, actualmente se prefiere emplear una cantidad de compuesto de cinc de tal forma que la relación en peso del ascorbato mineral al compuesto de cinc sea aproximadamente 40:1, aunque, nuevamente, relaciones en cierto modo más bajas no son dañinas, y relaciones más altas son por lo menos parcialmente eficaces. El compuesto de cinc se puede proporcionar como sales de cinc farmacéuticamente aceptables, de elevada pureza, comercialmente disponibles, de forma preferible en la presente como acetato de cinc dihidratado. Como alternativa, el componente de cinc de estas composiciones se puede proporcionar como ascorbato de cinc, ya sea solo o en combinación con componentes aldónicos, por ejemplo treonatos, como en el caso de los productos de ascorbatos minerales de la marca Ester-C® disponible de Inter-Cal Corporation de Prescott, Arizona, USA. Si se emplea el ascorbato de cinc como la fuente de cinc, entonces se pueden ajustar las cantidades del otro u otros ascorbatos minerales empleados para dar cuenta de la contribución conjunta de ascorbato procedente del ascorbato de cinc. Una gran cantidad de bibliografía biomédica describe los efectos terapéuticos del cinc aplicado tópicamente para curar heridas, para el tratamiento de quemaduras y para la reparación de tejido conjuntivo, y gran parte de esta bibliografía reconoce los efectos sinérgicos del cinc y la vitamina C. Aparte de los efectos entéricos y parenterales similares de la combinación de vitamina C y cinc en productos que se preparan a partir de las composiciones de la presente invención, la presencia de cinc en las composiciones también potencia la producción de un único componente de los concentrados, que se identifica mediante las técnicas de HPLC descritas más
abajo.
En general, los componentes secos, a saber, el ascorbato mineral, el compuesto aldónico y, opcionalmente, el compuesto de cinc, se mezclan separadamente con el disolvente que se ha precalentado hasta el intervalo de 70-90ºC, preferentemente 50-90ºC. La suspensión de cada componente se agita hasta que se disuelve completamente. Al enfriar, el producto es un líquido viscoso pero vertible, es decir, "de aspecto de jarabe", que puede variar en color desde amarillo claro hasta un color miel.
Según la forma de realización actualmente preferida de la invención, la viscosidad de la composición acabada se puede reducir, y la estabilidad del color durante el almacenamiento de la composición, que puede tender a oscurecer con el almacenamiento, se puede mejorar calentando en primer lugar el disolvente en una vasija encamisada, agitada, calentada con vapor, hasta sólo de aproximadamente 50-90ºC, disolviendo el componente aldónico y cualesquiera componentes de cinc opcionales en el disolvente calentado, y deteniendo después el calentamiento externo mientras se disuelven los componentes restantes en la disolución de disolvente-aldónica. La temperatura final de la composición tras disolver todos los componentes se elevará y, deseablemente, no superará aproximadamente
60ºC.
Para mejorar aún más la estabilidad de almacenamiento de la vitamina C de la composición, todo el mezclamiento de los componentes se lleva a cabo preferentemente en ausencia de oxígeno, bajo un manto de un gas inerte libre de oxígeno, tal como nitrógeno o dióxido de carbono. Esto se puede lograr burbujeando el gas inerte en una vasija de mezclamiento purgada, cubierta, excluyendo de ese modo el aire de la vasija. Por lo demás, la cavitación de las paletas de la mezcladora tiende a introducir aire en la mezcla, induciendo de ese modo la oxidación de los componentes durante las operaciones del mezclamiento. Según esta forma de realización preferida, los ensayos de envejecimiento acelerado (descritos más abajo) indican que las diversas composiciones de la invención retendrán más del 95% de su potencia original de vitamina C durante 25 meses a temperatura ambiente.
Para preparar emulsiones a partir de estas composiciones, se prepara una fase mezclando la composición con los componentes que incluyen típicamente ceras, aceites, bases, conservantes y emulsionantes, a una temperatura elevada, por ejemplo 70ºC (o a una temperatura por debajo de las temperaturas de descomposición térmica de los componentes de la fase oleosa y de los ascorbatos minerales). Se prepara una fase acuosa, que puede contener conservantes, colorantes y/o fragancias y/o agentes aromatizantes, en agua destilada, y se calienta hasta la misma temperatura elevada aproximada, por ejemplo 70ºC. La fase oleosa caliente se coloca en una vasija de mezclamiento agitada, y el concentrado se mezcla en ella para formar una emulsión fina. La fase acuosa se añade entonces lentamente con agitación, y el mezclamiento se continúa durante varios minutos. La emulsión caliente (normalmente espesa, pero vertible con dificultad) se transfiere entonces en recipientes de envasado.
Como alternativa, las composiciones de la invención se pueden incorporar en la fase acuosa de una emulsión mediante técnicas que son bien conocidas en la técnica, o los componentes solubles en polioles o suspendibles adicionales (ingredientes biológica o medicinalmente activos, conservantes, aromas, sabores, etc.) se pueden disolver o suspender directamente en los concentrados para formar los productos acabados mediante técnicas reconocidas en la
técnica.
Ejemplos de trabajo
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título de una mejor comprensión de la invención, y para ilustrar la práctica actualmente preferida de la misma.
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Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición "de jarabe" típica de la invención.
Se calientan 119,05 g de una disolución de sorbitol al 70% hasta 70-90ºC. Se añaden 0,57 g de treonato de calcio, y la suspensión se agita hasta que se disuelve completamente el treonato. Se añaden 3,32 g de acetato de cinc dihidratado a la disolución de treonato caliente, y la mezcla se agita hasta que se disuelve completamente el acetato de cinc. Se añaden 119,05 g de glicerol al 100%, y la mezcla se calienta hasta 50-90ºC. Se añaden 48,20 g de ascorbato cálcico dihidratado a la disolución de sorbitol/glicerol caliente, y se continúa la agitación hasta que se disuelve completamente. Resulta una disolución viscosa, que, al enfriar, produce un líquido de aspecto de jarabe viscoso pero vertible, de color amarillo claro. El pH de la composición resultante es 6,65. La composición, excluyendo aniones distintos de ascorbato, es la siguiente:
Vitamina C 13,64% en peso
Calcio 1,59
Zinc 0,34
Ácido treónico 0,17
Polioles (menos agua) 69,74
Agua (total) 13,90 
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Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación de una crema cosmética acabada o un producto tópico a partir de la composición del Ejemplo 1. (Todas las concentraciones están en % en peso).
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3 
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Se disuelven los componentes de la Fase I, y la Fase I se calienta hasta 70ºC. Los componentes de la Fase II se mezclan juntos calentándolos hasta 70ºC, añadiendo la composición de vitamina C como el componente final. La Fase II se agita con una mezcladora giratoria, mientras que se vierte la Fase I en ella como una corriente débil. Las fases combinadas se agitan hasta que la mezcla se enfría hasta aproximadamente 45-50ºC, y el producto en crema se transfiere a los recipientes.
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Cuando la fase oleosa, que contiene la composición de aspecto de jarabe del Ejemplo I, se combina con la fase acuosa para preparar la formulación del producto final (a aprox. 7,3% en peso de concentrado), resulta una emulsión cremosa agradable, que tiene una excelente estabilidad de la vitamina C, y excelentes características humectantes y emolientes debido a los polioles de la composición. La composición final de tal producto emulsionado es
Vitamina C 1,00% en peso
Calcio 0,12
Zinc 0,025
Ácido treónico 0,013
Polioles (menos agua) 5,11 
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El pH del producto emulsionado final es 5,3, y se puede hacer menos ácido, por ejemplo mediante inclusión de una concentración mayor de trietanolamina.
Ejemplo 2a
Este ejemplo ilustra la preparación de un producto alimentario usando la composición de la invención, por ejemplo las composiciones del Ejemplo 1.
Se añaden 500 ml de azúcar granulada seca a 125 ml de agua y 125 ml de jarabe de maíz, y la mezcla se agita y se lleva a ebullición a 150ºC. Se discontinúa el calentamiento, y se añade un sabor a cerezas para dar sabor y el color deseado. La composición del Ejemplo 1 se añade en la cantidad requerida, para obtener el contenido deseado de vitamina C, por ejemplo 30 mg de vitamina C/g de producto alimentario "de caramelo". La composición y la base de jarabe de azúcar se mezclan a conciencia durante un tiempo suficiente para dispersar completamente el producto de la composición. Las porciones de la mezcla resultante caliente de la composición con el jarabe se transfieren a las cavidades de un molde de confitería, y se enfrían para formar un producto acaramelado duro, enriquecido en vitamina C.
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra el procedimiento de HPLC para caracterizar las composiciones de la invención, y para comparar estas composiciones con la técnica anterior.
La cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) se lleva a cabo usando un instrumento Hewlett-Packard Modelo 1050 equipado con un detector de conjunto de diodos. Se usan columnas cromatográficas C-18 de 5 micrómetros, de fase inversa, Phenomenex "Luna 2" (columna de separación 4,6 x 250 mm; columna de guardia 4,6 x 30 mm). La fase móvil es 0,2% (v/v) de diciclohexilamina ajustada hasta pH 5,3 con ácido o-fosfórico. Todas las disoluciones se filtraron a través de un filtro de nailon de 0,2 micrómetros antes del uso. Para facilitar las comparaciones, las muestras para la cromatografía se ajustaron hasta una concentración final de aproximadamente 0,3% (p/v) de ascorbato mediante dilución en la fase móvil (descrita anteriormente), y se inyectaron 100 microlitros en la columna. La elución isocrática se lleva a cabo con la misma fase móvil. La detección de la longitud de onda usando el detector de conjunto de diodos oscila desde 200 hasta 360 nm. Los cromatogramas de HPLC bidimensionales presentan el tiempo de retención en la columna (minutos) en el eje X, y la respuesta del detector a 200 nm (absorbancia) en el eje Y. Los cromatogramas de HPLC tridimensionales presentan el tiempo de retención en la columna (minutos) en el eje X, la absorbancia (en unidades de respuesta de detector arbitrarias) en el eje Y, y la longitud de onda de la luz escaneada por el detector de conjunto de diodos (nm) en el eje Z.
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la preparación de un producto de vitamina C como se describe en la patente US nº 5.140.043 (Darr et al.), y un control comparativo sin vitamina C.
Preparación de la muestra: se transfieren 10,0 g de ácido ascórbico a un matraz volumétrico de 100 ml. Se añaden 80,0 ml de agua desionizada, y el material se disuelve. Se añade propilenglicol para llevar el volumen final hasta 100 ml.
Preparación del control: se añaden 80,0 ml de agua desionizada a un matraz volumétrico de 100 ml. Se añade propilenglicol para llevar el volumen final hasta 100 ml.
Procedimiento de HPLC: se transfieren 7,5 g de la muestra anterior y de las preparaciones del control a matraces volumétricos de 100 ml. Los matraces se llevan hasta un volumen con agua desionizada, y el material se disuelve a conciencia y se mezcla bien. Se transfieren 4,0 ml de cada una de estas disoluciones a matraces separados de 10 ml, que se llevan hasta el volumen con la fase móvil de HPLC. Las muestras se filtran a través de un filtro de 0,2 micrómetros, y se inyectan 100 microlitros de cada una. En la Fig. 1a (ensayo) y en la Fig. 1b (control) se representa el cromatograma resultante.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de un producto de vitamina C como se describe en la patente US nº 4.983.382, y un control comparativo preparado sin vitamina C.
Preparación de la muestra: se transfirieron 5,0 g de ácido ascórbico, 10,0 g de agua desionizada, 21 g de propilenglicol y 61,1 g de etanol a un matraz de 100 ml. El matraz se colocó en un aparato de ultrasonidos, y se observó que el ácido ascórbico se disolvió completamente.
Preparación del control: se transfirieron 10,0 g de agua desionizada, 21 g de propilenglicol y 61,1 g de etanol a un matraz de 100,0 ml. El matraz se colocó en un aparato de ultrasonidos, y se mezcló a conciencia.
Descripción detallada de los dibujos
Las Figs. 1a y 1b ilustran que un producto de disolución de ácido ascórbico líquido típico de la técnica anterior no contiene ninguno de los componentes principales salvo aquellos en el frente 1 del disolvente y los componentes 2 de ácido ascórbico intactos. Como se muestra, los picos de la Fig. 1a son idénticos al control mostrado en la Fig. 1b, excepto por el pico 2 del ácido ascórbico a un tiempo de retención de 26-30 minutos, y el pico a 4,3 minutos, que es un pico de perturbación del disolvente.
Los cromatogramas de HPLC de composiciones típicas de la invención, preparadas con y sin un componente de cinc, pero sin treonato añadido, se muestran en las Figs. 2 y 3, respectivamente. Las Figs. 2a y 3a son preparaciones de ensayo que contienen ascorbato; las Figs. 2b y 3b son preparaciones de control sin ascorbato. Como será manifiesto, existe un pico 3 principal que representa un compuesto que aparece entre los picos 1 del frente del disolvente (tiempo de retención de 2-3 minutos) y tanto el pico 4 de treonato (tiempo de retención de \sim18 minutos) como los picos 2 de ascorbato (tiempo de retención de 26-32 minutos) en las Figs. 2a y 3a, que no aparece en sus cromatogramas de control respectivos, Figs. 2b y 3b. Esto demuestra que el compuesto representado por el pico 3 que no es ascorbato, en ambos casos, fue debido a la presencia de los componentes de ascorbato-aldónico de las composiciones, y que la presencia de cinc favorece la producción del compuesto caracterizado por este pico 3 que no es de ascorbato. Nótese que el treonato se forma durante la preparación de la composición típica, incluso aunque no se añada deliberadamente como componente de materia de partida.
Las Figs. 4a y 4b son cromatogramas de HPLC tridimensionales realizados con el uso del detector de conjunto de diodos, que representan más claramente el pico 3 que es característico del compuesto que aparece entre los picos 1 del frente del disolvente y tanto el pico 2 de ascorbato como el pico 4 de treonato. En estos cromatogramas, el tiempo de retención forma el eje X (izquierda-derecha), la respuesta del detector (absorbancia, o la absorción de luz) forma el eje Y (vertical), y la longitud de onda del detector forma el eje Z (desde delante hacia atrás). Las Figs. 4a y 4b se producen usando los mismos datos cromatográficos que los usados en las Figs. 2a y 3a, respectivamente, excepto que el perfil de elución está truncado a aproximadamente 26 minutos antes de la elución del gran pico de ascorbato, a fin de aclarar las posiciones de los otros compuestos formados durante la preparación de las composiciones. El pico 3 aparece en las Figs. 4a y 4b, entre un tiempo de retención de aproximadamente 13-14 minutos, y tiene un máximo de absorción a aproximadamente 285 nm. Este pico, aunque prominente a aproximadamente 285 nm, muestra muy poca absorbancia a 200 nm, que es la longitud de onda habitualmente usada en la detección cromatográfica normal de HPLC. El compuesto representado por el pico 3 es 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona. Este derivado de furanona está presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad desde aproximadamente 0,001% en peso hasta más allá de aproximadamente 0,1% en peso o más.
Las composiciones de la invención también pueden contener ácido 3-hidroxi-kójico, el compuesto representado por el pico 3a de la Fig. 4a. Este derivado de ácido kójico es un agente conocido para aclarar la piel. Según la actual información, parece que este derivado de ácido kójico puede estar presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad desde aproximadamente 0,001% en peso hasta más allá de aproximadamente 0,1% en peso o más.
Los derivados de furanona y de ácido kójico identificados anteriormente están presentes en las composiciones de la invención tanto si se ha añadido o no un compuesto aldónico a la mezcla de reacción a partir del cual se obtienen estas composiciones.
La Fig. 5a representa la estabilidad de una composición típica líquida de vitamina C, comercialmente disponible, basada en la patente US 5.140.043 (Darr et al.).
La Fig. 5b representa la superior estabilidad de la vitamina C en composiciones típicas de la invención, ilustrando las estabilidades comparables de cuatro mezclas diferentes que tienen diferentes composiciones de ascorbato, aldónica, cinc y poliol. Estas composiciones varían con respecto a la concentración de ascorbato (10-15% en peso de vitamina C como ascorbato de calcio), con respecto a la presencia o ausencia de compuestos aldónicos añadidos (treonato), y a la presencia o ausencia de otros elementos en trazas (cinc), y tienen relaciones variables de los polioles en el disolvente que se emplee (glicerol frente a 70% de sorbitol).
\newpage
La estabilidad de cada una de estas cuatro composiciones se evalúa tomando muestras de mezclas almacenadas a 22ºC (temperatura ambiente) o 40ºC (envejecimiento acelerado), y midiendo el ascorbato que queda, mediante procedimientos colorimétricos. Debido a que la descomposición química se acelera por temperatura elevada, la escala de tiempo de los ensayos de envejecimiento acelerado se ajusta hasta la "temperatura ambiente" mediante un factor apropiado predicho por la ecuación de Arrhenius. Diversas composiciones de la invención retienen más del 90% de su potencia original de vitamina C durante 25 meses a temperatura ambiente (Fig. 5b). Por el contrario, una composición líquida de vitamina C comercialmente disponible retiene 90% de su potencia original durante sólo aproximadamente un mes (Fig. 5a).

Claims (16)

1. Composición líquida de vitamina C obtenible combinando:
(a)
ascorbato de calcio;
(b)
por lo menos un disolvente poliólico orgánico líquido farmacológicamente aceptable, para dicho ascorbato de calcio; y
(c)
un compuesto aldónico
presentando la composición un pH de entre aproximadamente 5 y 7.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto aldónico es treonato de calcio.
3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que incluye 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que incluye ácido 3-hidroxi-kójico.
5. Composición líquida de vitamina C según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende los productos de reacción de dicha composición.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende un compuesto de cinc farmacológicamente aceptable.
7. Composición según la reivindicación 6, en la que el compuesto de cinc es una sal de cinc soluble en agua.
8. Composición según la reivindicación 5, en la que los productos de reacción incluyen un compuesto caracterizado porque presenta el pico de HPLC que tiene un máximo de absorción de aproximadamente 285 nm, y que aparece después de los picos del frente del disolvente y antes de los picos de ascorbato.
9. Composición según la reivindicación 5, en la que los productos de reacción incluyen 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
10. Composición según la reivindicación 5 ó 9, en la que los productos de reacción incluyen ácido 3-hidroxi-kójico.
11. Producto de vitamina C, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12. Producto según la reivindicación 11, que incluye 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
13. Producto según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que incluye ácido 3-hidroxi-kójico.
14. Uso de un producto de vitamina C según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para la preparación de un medicamento destinado a aumentar la actividad de vitamina C en el cuerpo.
15. Método para la preparación de una composición líquida de vitamina C, que comprende las etapas de disolver ascorbato de calcio en por lo menos un disolvente poliólico orgánico líquido farmacológicamente aceptable; y añadir un compuesto aldónico; teniendo la composición un pH de entre aproximadamente 5 y 7.
16. Método según la reivindicación 15, en el que la composición es un concentrado líquido de vitamina C.
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