NO328336B1 - Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav - Google Patents

Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO328336B1
NO328336B1 NO19994844A NO994844A NO328336B1 NO 328336 B1 NO328336 B1 NO 328336B1 NO 19994844 A NO19994844 A NO 19994844A NO 994844 A NO994844 A NO 994844A NO 328336 B1 NO328336 B1 NO 328336B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
concentrate
vitamin
ascorbate
compound
zinc
Prior art date
Application number
NO19994844A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994844L (no
NO994844D0 (no
Inventor
John C Hegenauer
Original Assignee
Ester C Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ester C Company filed Critical Ester C Company
Publication of NO994844L publication Critical patent/NO994844L/no
Publication of NO994844D0 publication Critical patent/NO994844D0/no
Publication of NO328336B1 publication Critical patent/NO328336B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører flytende vitamin C-konsentratblandinger og anvendelse derav.
Denne oppfinnelse vedrører følgelig stabile vitamin C-konsentratblandinger for fremstilling av ferdigprodukter som kosmetika og dermatologiske preparater, næringsmiddelprodukter, f .eks. ferdigmat, drikkevarer og ernæringssupplementer, samt medisinske, dentale, oftalmiske og kirurgiske blandinger for både enteral og parenteral innføring.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Vitamin C har mange kjente biologiske funksjoner, f.eks. virker det som et aksellererende middel for sårtilheling, for å forhindre eller behandle periodontal sykdom, som en enzymatisk kofaktor, som et «sparende» middel mot vitamin E-uttømming, som en kollagensyntese-stimulator, etc. Vitamin C er kjent for å motvirke oksygenholdige frie radikaler, inklusivt både superoksyd- og hydroksylradikalene. Disse oksydative frie radikalene utvikles in vivo under en rekke normale og patologiske tilstander, og vitamin C er kjent for sin evne til å lindre tilstander forårsaket av frie oksygen-radikaler, f.eks. solbrenthet, katarakter, prematur aldring og en rekke andre degenerative tilstander.
På grunn av de fordelaktige virkningene som tilskrives vitamin C, er det gjort mange forsøk for å formulere flytende vitamin C-blandinger. På grunn av dets notoriske ustabilitet, særlig ved høyere pH, har farmakologer og andre forskere som arbeider innen feltet, hatt vanskeligheter med å formulere stabile flytende vitamin te-blandinger som ville være egnet for fremstilling av forskjellige sluttprodukter.
Det ville være meget ønskelig å tilveiebringe vitamin C-konsentratblandinger, og sluttprodukter fremstillet fra disse konsentrater, som har forbedret fysisk stabilitet og kjemisk stabilitet under mindre sure betingelser.
Det ville også være meget ønskelig å tilveiebringe slike vitamin C-konsentratblandinger som er spesielt tilpasset anvendelse ved fremstilling av en lang rekke sluttprodukter, inklusivt kosmetiske produkter, medisinske produkter, herunder dermatologiske, dentale, oftalmiske og kirurgiske produkter, sårtilhelende midler, etc, samt forskjellige næringsmiddelprodukter, f.eks. ferdigmat, drikker, ernæringssupplementer, etc.
Teknikkens stand
US-patent 2.822.317 (Gulesich et al.) omtaler en flytende vandig blanding som inkluderer L-askorbinsyre (inklusivt askorbyl-fettsyreestere), et jern(ll)salt (inklusivt jern(l I)sulfat, -laktat, -glukonat, -succinat, -glutamatog -kolincitratsalter og komplekssalter) og en C5-C6-polyhydrisk alkohol. Denne blandingen hevdes å ha «tilfredsstillende» stabilitet ved pH=2,0 til 3,5.
US-patent 5.587.149 (Punto et al.) hevder at løsninger av askorbinsyre løst i polyetylenglykol («PEG») og deretter emulgert i en silikonvæske for å danne en (askorbinsyre+PEG)-i-silikonemulsjon, er fysisk «stabile» i den forstand at de «do not exhibit creaming, sedimentation, or phase separation». For å forhindre kjemisk nedbrytning av askorbinsyren er disse emulsjonene innkapslet i gelatin «twist-off» kapsler.
US-patent 4.938.969 (Schinitsky ef al.) omtaler en blanding av askorbinsyre, tyrosin og et vannløselig sinksalt, f.eks. sinksulfat, i «a tissue compatible vehicle»
(f.eks. mineralolje+sesamolje+glycerol+PEG), men angir ikke den kjemiske eller fysikalske stabilitet av denne blandingen.
US-patent 5.536.500 (Galey ef al.) gir en oversikt over flere stabilisasjonsmåter for vitamin C, som innebærer fysikalske teknikker (f.eks. inkorporering i zeolitter, etc), kjemisk modifikasjon av askorbinsyremolekylet, som f.eks. omdannelse til fosfodiesteren, i kombinasjon med vitamin E og funksjonalisering av endiolgruppen ved dannelse av fosfat-, sulfat-, eter- eller esterfunksjoner. Askorbylestere av kanelsyre er omtalt, men hverken den fysikalske eller kjemiske stabilitet av slike estere i flytende bærere er angitt.
US-patent 5.140.043 (Darr ef al.) omtaler topiske blandinger av askorbinsyre (eller en reduserende analog) i en vann-(glykol eller polyol) bærer. Det hevdes at lagringsstabiliteten over 12 uker er akseptabel («100% askorbinsyreopprettholdelse) bare dersom forholdet glykol/polyol-bærer er høyt (f.eks. minst 1:1) og pH holdes ved < 3,5.
US-patent 5.350.773 (Schweikert ef al.) angir at flytende blandinger som inneholder en fettløselig substans, stabiliseres mot «microbiological spoilage» i opp til 6 måneder, ved å dispergere den fettløselige substans i en glycerol- eller glycerol-vann kontinuerlig fase inneholdende en askorbylfettsyreester (f.eks. askorbyl-palmitat) «emulgator».
US-patent 5.736.567 (Cantin ef al.) omtaler vandige askorbinsyrepolyol/- oljeblandinger med relativt lavere vanninnhold enn konvensjonelle kosmetiske eller dermatologiske blandinger.
Kort omtale av oppfinnelsen
Jeg har nå oppdaget flytende vitamin C-konsentratblandinger som har forbedret stabilitet og som er spesielt tilpasset fremstilling av ferdigprodukter. Konsentratblandingene innbefatter minst ett mineralaskorbat, løst i minst ett farmakologisk akseptabelt flytende organisk polyol-løsningsmiddel for mineralaskorbatene. Konsentratblandingene har en pH på minst ca. 5, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 7.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen inneholder konsentratblandingen fortrinnsvis også minst én aldonforbindelse.
I henhold til nok et aspekt innbefatter konsentratblandingen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også en farmakologisk akseptabel sinkforbindelse, fortrinnsvis et vannløselig sinksalt.
Oppfinnelsen omfatter også en flytende vitamin C-blanding som innbefatter reaksjonsproduktet av minst ett mineralaskorbat og minst ett farmakologisk akseptabelt flytende polyol-løsningsmiddel for mineralaskorbatet.
Oppfinnelsen innbefatter videre flytende vitamin C-blandinger som inkluderer 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon og/eller 3-hydroksy-kojisyre, så vel som blandinger som også innbefatter minst én aldonforbindelse og/eller en farmakologisk akseptabel sinkforbindelse.
I henhold til oppfinnelsen kan også sluttprodukter fremstillet fra de ovenfor angitte konsentratblandinger, og/eller reaksjonsprodukter, være aktuelle.
Ferdige emulsjonsprodukter omfatter en kontinuerlig fase og en dispergert fase, hvor konsentratblandingen inngår i en av disse fasene.
Vitamin C kan administreres ved topisk, peroralt, enteralt eller parenteralt å innføre et sluttprodukt fremstillet fra ovennevnte konsentratblanding i mennesker eller dyr.
De ovenfor omtalte konsentratblandinger/reaksjonsprodukter innbefatter en forbindelse som kjennetegnes ved toppen ved 285 nm ved HPLC (high-performance liquid chromatography) som viser seg etter løsningsmiddel-fronttoppene og før askorbattoppen, og som nå er identifisert som 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, dvs. og slike blandinger og reaksjonsprodukter kan også inkludere 3-hydroksy-kojisyre, dvs.
Andre aspekter og trekk ved oppfinnelsen vil fremgå av den etterfølgende detaljerte beskrivelse lest i sammenheng med tegningene.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1a er et HPLC-kromatogram som representerer hovedkomponentene av en tidligere kjent blanding fremstillet i henhold til US-patent 5.140.043 til Darr et al., Fig. 1 b er et kromatogram som representerer en kontrollblanding som innbefatter de samme komponentene minus askorbinsyre. Fig. 2a er et HPLC-kromatogram som representerer hovedkomponentene av en vitamin C-konsentratblanding ifølge foreliggende oppfinnelse og som inkluderer en sinkforbindelse. Fig. 2b representerer en kontrollblanding som inkluderer de samme komponentene bortsett fra mineralaskorbatet. Fig. 3a er et HPLC-kromatogram som representerer hovedkomponentene av en konsentratblanding ifølge foreliggende oppfinnelse og som ikke inkluderer en sinkforbindelse, og Fig. 3b representerer en kontrollblanding som inkluderer de samme komponentene bortsett fra mineralaskorbatet. Fig. 4a og 4b er tredimensjonale HPLC-diagrammer som representerer hovedkomponentene av konsentratblandinger, så som de i Fig.2a og 3a, hvor x-aksen representerer retensjonstiden (minutter), y-aksen representerer absorbansen (i arbitrære detektorrespons-enheter) og z-aksen representerer bølgelengden av lys skannet av diode array-detektoren (nm). Fig. 5a og 5b sammenligner stabiliteten av en typisk kommersielt tilgjengelig flytende vitamin C-blanding (Fig. 5a) med stabiliteten av vitamin C-konsentratblandingene ifølge oppfinnelsen (Fig. 5b), som er fremstillet med og uten tilsetning av en aldonkomponent og med og uten en sinkkomponent.
Definisjoner
I denne sammenheng har de følgende termer de angitte betydninger: «Mineralaskorbat» betyr et farmakologisk akseptabelt salt av askorbinsyre, inklusivt salter og komplekser av askorbatanioner med farmakologisk akseptable kationer av alkalielementene (natrium, kalium, etc), jordalkalielementene (kalsium, magnesium, etc) eller overgangselementene (kobber, jern, sink, krom, etc).
«Væsker» innbefatter lotions og viskøse kremer som tilpasser seg fasongen av den beholder som de er anbragt i, så vel som selv-bærende gel, pastaer og lignende.
«Aldon»-komponent betyr en aldonsyre, hvorav den enkleste er glycerolsyre, ugiftige salter derav (f.eks. natrium, kalium, kalsium, etc) og åpne og cykliske kondensasjonsprodukter derav, nemlig aldonestere, aldonolaktoner og aldonolaktider med åpen kjede.
«pH» av konsentratbandingene ifølge oppfinnelsen er den pH som er bestemt potentiometrisk ved å fortynne én del av angjeldende væske med 10 deler vann, som beskrevet i US. Pharmacopeia XXIII [«The U.S. Pharmacopeia/The National Formulary (USP 23/NF18)», United States Pharmacopeial Convention, Inc 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 USA (1995)].
«Stabilitet» refererer seg til en blandings evne til å opprettholde minst 90% av dens ernæringsmessige eller farmasøytiske styrke (askorbatinnhold), som bestemt ved romtemperatur (22°C) eller ved en høyere temperatur og konvertert til
romtemperatur på basis av Arrhenius-ligningen, som relaterer hastighetskonstanten av en kjemisk reaksjon med aktiveringsenergien og absolutt temperatur.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig flytende vitamin C-konsentratblanding, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) minst ett mineralaskorbat; (b) minst ett farmakologisk akseptabelt flytende organisk polyol-løsningsmiddel for nevnte mineralaskorbat; (c) minst én aldonforbindelse;
(d) 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon; og
(e) som har en pH på mellom 5 og 7.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et flytende vitamin C-konsentrat for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, mineralaskorbat, minst én aldonforbindelse og minst én organisk polyol, for å behandle en medisinsk lidelse i et dyr.
Konsentratblandingene ifølge oppfinnelsen er beregnet på ved ytterligere behandlingstrinn, å omdannes til et bredt utvalg av sluttprodukter som har forskjellige konsistenser, fra rennende væsker til viskøse kremaktige lotions til selv-bærende pastaer og gel, og endog halvfaste klebende masser, etc, avhengig av de øvrige komponentene som konsentratet er blandet med.
Selv om konsentratene i utgangspunktet er formulert som en lett håndterbar «sirup», er det også tenkt på at konsentratene kan formuleres videre til en intermediær «emulsjonskrem». Kremformen av konsentratet kan på sin side lett inkorporeres i eksisterende emulsjonsgrunnlag - - grunnlag som er vanlig anvendt i forskjellige ferdige sluttprodukter, f.eks. kosmetika, dermatologiske preparater,
etc. - - uten vesentlig omlegging av sluttproduktprodusentens behandlingsprosedyrer og utstyr. Mineralaskorbatene som benyttes ved praktisering av oppfinnelsen er lett tilgjengelige som kommersielle produkter av høy renhet. Dersom et enkelt mineralaskorbat benyttes, foretrekkes det for tiden å benytte kalsiumaskorbat, selv om det kan tenkes at to eller endog flere mineralaskorbater kan benyttes, avhengig av hvilket sluttprodukt det er tale om. Konsentrasjonene av mineralaskorbatet kan variere fra mindre enn 1 opp til 80 vekt% av sirup-konsentratproduktet, som vil variere med den ønskede viskositet av sirupen og løseligheten av de
mineralaskorbater som er benyttet i de anvendte løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. For eksempel varierer løseligheten av kalsiumaskorbat-dihydrat i forskjellige polyoler fra mindre enn 1 vekt% i ren butandiol eller enkelte rene polyetylenglykoler, til 40-50 vekt% i ren glycerol, til 50-60 vekt% i 70% sorbitol og 75-80% i 70% lavmolekylær polyetylenglykol. Til sammenligning varierer løseligheten av natriumaskorbat fra praktisk talt null i ren butandiol og ren polyetylenglykol til 15-20 vekt% i 100% glycerol og 30-35 vekt% i 70% sorbitol.
Selv om kalsiumaskorbat for tiden foretrekkes, kan andre farmakologisk akseptable mineralaskorbater, som f.eks. magnesium-, natrium-, kalium- og/eller sinkaskorbater og blandinger derav, benyttes med brukbar effekt.
Aldonforbindelsen kan anskaffes fra kommersielle leverandører, f.eks. er kalsium-treonat med høy renhet, tilgjengelig som L-treoninsyre-hemi-kalsiumsalt, fremstillet av Farmak Olomouc, forhandlet av Helm New York, Piscataway, NJ. Alternativt og fortrinnsvis, skriver aldonkomponenten seg fra produkter fremstillet i henhold til US-patent 4.822.816; 4.968.716 og 5.070.085 til Markham, og tilsvarende utenlandske patenter. Disse kombinasjonsmineral/askorbat-aldonblandingene er internasjonalt tilgjengelige under handelsnavnet Ester-C® mineralaskorbater fra Inter-Cal Corporation of Prescott, Arizona, U.S.A. Dersom disse kombinasjonsmineral-aldonblandingene benyttes, er vektforholdet mellom mineralaskorbat og aldonforbindelse ca. 99:1, eller tilnærmet 80:1 vektforhold mellom askorbatdelen og aldondelen. Dersom en egen kilde av aldonforbindelsen, f.eks. kalsium-treonat, benyttes som aldonkomponenten, forretrekker jeg å anvende den i tilnærmet samme vektforhold mellom askorbatdel og aldondel som den som kan oppnås ved bruk av Ester-C® mineralaskorbater, nemlig vektforholdet 80:1. Høyere vektforhold som fører til lavere absolutt konsentrasjon av aldondelen, er i det minste delvis effektive. Lavere vektforhold som fører til høyere absolutte konsentrasjoner av aldondelen, skader ikke, men er begrenset av at kalsiumsaltene av aldonkomponentene er mindre løselige i polyolmediet. Aldonkomponenten potenserer den topiske, enterale og parenterale effekt av mineralaskorbater i sluttprodukter fremstillet av de flytende blandinger ifølge oppfinnelsen, som ved potensering av den enterale effekt av forskjellige vitamin C-aldonblandinger, som omtalt i de ovennevnte Markham-patenter.
De organiske polyol-løsningsmidlene som benyttes ved praktisering av min oppfinnelse er valgt med henblikk på farmasøytisk aksepterbarhet, deres evne til å solubilisere mineralaskorbatet, aldonkomponentene og de eventuelle sinkkomponentene i konsentratet, vanninnhold og effekten på stabiliteten av askorbatkomponenten. For tiden foretrekker jeg å benytte blandinger av kommersielt tilgjengelig glycerol som i alminnelighet inneholder 5% eller mindre vann, og kommersielt tilgjengelig sorbitol, som er en mettet 70% løsning i vann. Generelt foretrekker jeg å minske løsningsmidlenes vanninnhold i overensstemmelse med økonomiske og funksjonelle betraktninger. Selv om blandinger av kommersielt tilgjengelig glycerol og sorbitol ikke er fullstendig vannfrie, reduseres den kjemiske aktivitet av vannet av den høye konsentrasjon av de andre oppløste komponentene, ved hydrogenbinding til løsningsmidlenes hydroksylgrupper og/eller koordineringen til mineralaskorbatenes og andre solutters kationer. Andre polyoler som kan benyttes innbefatter propylenglykol, heksylenglykol, butylenglykol og det nærmest uendelige molekylvektområdet av polyetylenglykoler, så vel som såkalte sukkeralkoholer, f.eks. xylitol og blandinger derav med andre polyoler.
Disse konsentratene kan fremstilles helt og holdent med ett løsningsmiddel, f.eks. glycerol eller sorbitol, eller med blandinger av løsningsmidler. Det endelige valg av løsningsmiddel vil avhenge av økonomiske forhold og andre relevante faktorer. Stabiliteten av vitamin C er noe bedre i sorbitol-løsningsmidlet enn i ren glycerol. Propylenglykol er den minst ønskelige ut fra vitamin C-stabilitet, selv om andre faktorer, f.eks. adjuvanseffekt, på hudpenetrering, kan tilsi bruk av i det minste noe av dette løsningsmiddel i kombinasjon med andre polyoler.
Dersom en sinkforbindelse inkorporeres i konsentratene ifølge oppfinnelsen, foretrekker jeg for tiden å benytte en slik mengde sinkforbindelse at vektforholdet mellom mineralaskorbatet og sinkforbindelsen er tilnærmet 40:1, selv om også her noe lavere forhold ikke skader og høyere forhold i det minste er delvis effektive. Sinkforbindelsen kan fremskaffes som kommersielt tilgjengelige, farmasøytisk akseptable sinksalter av høy renhet, for tiden fortrinnsvis sinkacetat-dihydrat. Som et alternativ kan sinkkomponenten av disse konsentratene benyttes som sinkaskorbat, enten som sådant eller i kombinasjon med aldonkomponenter, f.eks. treonater som i Ester-C® mineralaskorbatproduktene fra Inter-Cal Corporation of Prescott, Arizona, U.S.A. Dersom man benytter sinkaskorbat som sinkkilde, kan man regulere mengdene av andre mineralaskorbater benyttet, til å ta hensyn til det samtidige bidrag av askorbat fra sinkaskorbatet. Det foreligger et enormt utvalg av biomedisinsk litteratur som omtaler de terapeutiske effektene av lokalt påført sink for sårtilheling, behandling av forbrenning og bindevevsreparasjon, og en god del av denne litteratur erkjenner de synergistiske virkningene av sink og vitamin C. Bortsett fra de lignende enterale og parenterale virkningene av kombinasjonen av vitamin C og sink i produkter som fremstilles fra konsentratene ifølge foreliggende oppfinnelse, forsterker nærværet av sink i konsentrasjonsblandingene også produksjonen av en unik komponent av konsentratene, som er identifisert ved hjelp av de nedenfor beskrevne HPLC-teknikker.
Fremgangsmåtene for fremstilling av konsentratblandingene ifølge oppfinnelsen er ikke avgjørende, og fagmannen vil i lys av disse beskrivelsene lett kunne innse forskjellige modifikasjoner av de beskrevne fremgangsmåter. I alminnelighet blandes de tørre komponentene, dvs. mineralaskorbat og eventuelt sinkforbindelsen og/eller den aldonforbindelse, separat med løsningsmidlet som på forhånd er oppvarmet til 70-90°C, fortrinnsvis 50-90°C. Suspensjonen av hver komponent omrøres inntil den er fullstendig oppløst. Etter avkjøling er produktet et viskøst, men hellbart, dvs. en sirupøs væske som kan variere i farve fra lysegult til honningfarvet.
I henhold til den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen kan viskositeten av det ferdige konsentratprodukt minskes og lagringsstabiliteten av farven av konsentratproduktet, som har en tendens til å mørke under lagring, forbedres ved først å oppvarme løsningsmidlet i en omrørt kjele med dampkappe, til kun ca. 50-90°C, løse aldon- og eventuelle sinkkomponenter i det oppvarmede løsningsmiddel og deretter avbryte den utvendige oppvarming mens de øvrige komponenter løses i løsningsmiddel-aldonløsningen. Slutt-temperaturen av konsentratproduktet etter oppløsning av alle komponentene vil stige og bør helst ikke overskride ca. 60°C.
For ytterligere å forbedre vitamin C-lagringsstabiliteten av konsentratproduktet bør all blanding av komponentene fortrinnsvis foretas uten nærvær av oksygen, under et dekke av en oksygenfri inert gass, så som nitrogen eller karbondioksyd. Dette kan oppnås ved å boble den inerte gassen inn i en dekket, ventilert blandekjel, slik at luft utelukkes fra kjelen. Kavitasjon av blander-rørervingene vil ellers ha lett for å føre luft inn i blandingen og derved indusere oksydasjon av komponentene under blandeoperasjonene. I henhold til denne foretrukne utførelsesform tyder de aksellererte aldringstester (beskrevet nedenfor) på at de ulike konsentratprodukt-blandingene ifølge oppfinnelsen vil bibeholde mer enn 95% av deres opprinnelige vitamin C-styrke i 25 måneder ved romtemperatur.
For å fremstille emulsjoner fra disse konsentratene tilberedes én fase ved å blande konsentratet med komponenter som i alminnelighet innbefatter voks, oljer, baser, konserveringsmidler og emulgeringsmidler ved en noe høyere temperatur, f.eks. 70°C (eller ved en temperatur som er lavere enn de termiske nedbrytnings-temperaturene av oljefasekomponentene og mineralaskorbatene). Det fremstilles en vandig fase som kan inneholde konserveringsmidler, farvestoffer og/eller lukt-og/eller smaksstoffer i destillert vann, som oppvarmes til tilnærmet samme forhøyede temperatur, f.eks. 70°C. Den oppvarmede oljefase anbringes i et omrørt blandekar og konsentratet blandes inn i denne for å danne en fin emulsjon. Den vandige fase tilsettes deretter langsomt under omrøring, og blandingen fortsettes i flere minutter. Den varme emulsjonen (normalt tykk, men med et visst besvær, hellbar) overføres deretter til pakningsbeholdere.
Alternativt kan konsentratblandingene ifølge oppfinnelsen inkorporeres i den vandige fase av en emulsjon ved hjelp av teknikker som er velkjent på området, eller kan ytterligere polyol-løselige eller suspenderbare komponenter (biologisk eller medisinsk virksomme ingredienser, konserveringsmidler, smaksstoffer, aromastoffer, etc.) løses eller suspenderes direkte i konsentratene for å danne sluttproduktene i henhold til teknikker kjent på området.
UTFØRELSESEKSEMPLER
De følgende eksempler skal lette forståelsen av oppfinnelsen og illustrere den foretrukne gjennomføring av denne.
Eksempel 1
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et typisk «sirup»-konsentrat ifølge oppfinnelsen.
119,05 g av 70% en sorbitol-løsning oppvarmes til 70-90°C. Den tilsettes 0,57 g kalsiumtreonat, og suspensjonen omrøres til treonatet er fullstendig oppløst. 3,32 g sinkacetat-dihydrat tilsettes til den varme treonatløsningen og blandingen omrøres inntil sinkacetat er fullstendig oppløst. 119,05 g 100% glycerol tilsettes og
blandingen oppvarmes til 50-90°C. 48,20 g kalsiumaskorbat-dihydrat tilsettes til den varme sorbitol/glycerol-løsningen og omrøringen fortsettes inntil fullstendig oppløsning. Dette resulterer i en viskøs løsning som etter avkjøling fører til en viskøs, men hellbar, lysegul sirupøs væske. pH av det resulterende konsentrat er 6,65. Denne konsentratblandingen hvor ingen andre anioner enn askorbat inngår, er:
Eksempel 1a
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et konsentratprodukt ifølge oppfinnelsen og som inneholder natriumaskorbat.
842,2 g av en 70% sorbitol-løsning oppvarmes til 60°C. Det tilsettes 2,00 g kalsiumtreonat, og suspensjonen omrøres til treonatet er fullstendig oppløst. 154,80 g natriumaskorbat tilsettes til den varme sorbitol-løsningen og omrøringen fortsettes til fullstendig oppløsning. Etter avkjøling oppnås et viskøst, men hellbart, blekgult flytende produkt.
Blandingen av det flytende konsentratprodukt som ikke inneholder andre kationer enn natrium, er:
Dette konsentratproduktet har en vitamin C-stabilitet som er sammenlignbar med produktet fra Eksempel 1, har lysere farve, har forbedret farvestabilitet og er mindre viskøst.
Eksempel 2
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en ferdig kosmetisk krem eller topisk produkt fra konsentratet ifølge Eksempel 1 (alle konsentrasjoner er i vekt%).
Komponentene for Fase I løses opp og Fase I oppvarmes til 70°C. Komponentene for Fase II smeltes sammen ved at de oppvarmes til 70°C og tilsettes vitamin C-konsentratet som den avsluttende komponent. Fase II omrøres med et roterende røreverk mens Fase I helles i som en tynn stråle. De kombinerte fasene omrøres inntil blandingen er avkjølt til ca. 45-50°C, og kremproduktet overføres til beholdere.
Når oljefasen som inneholder det sirupøse konsentrat fra Eksempel 1, kombineres med vannfasen for å fremstille den endelige produktformulering (ca.
7,3 vekt% konsentrat), resulterer det i en behagelig kremaktig emulsjon som har utmerket vitamin C-stabilitet og utmerket fuktende og bløtgjørende karakteristika som følge av polyolene i konsentratet. Den endelige sammensetning av et slikt emulgert produkt er:
pH av det emulgerte sluttprodukt er 5,3 og kan gjøres mindre surt, f.eks. ved å inkludere en høyere konsentrasjon trietanolamin.
Eksempel 2a
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et næringsmiddelprodukt ved å benytte konsentratproduktet ifølge oppfinnelsen, f.eks. konsentratblandingen ifølge Eksempel 1 eller 1a.
500 ml_ tørrgranulert sukker tilsettes til 125 ml_ vann 125 ml_ maissirup, og blandingen omrøres og bringes til koking ved 150°C. Oppvarmingen avbrytes og kirsebæraroma tilsettes til ønsket smak og farve. Konsentratproduktet fra Eksempel 1 tilsettes i den nødvendige mengde for å oppnå det ønskede vitamin C-innhold, f.eks. 30 mg vitamin C/g «sukkertøy»-produkt. Konsentrat- og sukker/sirup-grunnlaget blandes grundig i tilstrekkelig tid til fullstendig å dispergere konsentratproduktet. Porsjoner av den resulterende varme konsentrat/sirup-blanding overføres
til fordypningene i en sukkertøyform og avkjøles for å danne et vitamin C-anriket hårdt sukkertøyprodukt.
Eksempel 3
Dette eksempel illustrerer HPLC-prosedyren for karakterisering av konsentratproduktene ifølge oppfinnelsen og for sammenligning av disse konsentratblandingene med tidligere kjente produkter.
HPLC (high performance liquid chromatography) foretas ved å benytte et Hewlett-Packard modell 1050 instrument forsynt med en diode array detektor. Phenomenex «Luna 2» omvendt fase 5-mikron C-18 kromatografiske kolonner benyttes (4,6 x 250 mm separasjonskolonne; 4,6 x 30 mm beskyttelseskolonne). Mobilfasen er 0,2% (volumdeler) dicykloheksylamin justert til pH 5,3 med ortofosforsyre. Alle løsninger filtreres gjennom et 0,2 mikron nylonfilter før bruk. For å lette sammenligninger justeres kromatografiprøvene til en sluttkonsentrasjon på ca. 0,3% (vekt/vol.) askorbat, ved fortynning i mobilfasen (beskrevet ovenfor), og 100 mikroliter injiseres i kolonnen. Isokratisk eluering foretas med samme mobilfase. Bølgelengde-deteksjonen ved bruk av diode array detektoren strekker seg over 200 til 360 nm. Todimensjonale HPLC-kromatogrammer viser kolonneretensjonstid (minutter) langs x-aksen og detektorrespons ved 200 nm (absorbans) langs y-aksen. Tredimensjonale HPLC-kromatogrammer viser kolonneretensjonstid (minutter) langs x-aksen, absorbansen (i arbitrære detektorrespons-enheter) langs y-aksen og bølgelengden av lys skannet av diode array detektoren (nm) langs z-aksen.
Eksempel 4
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et vitamin C-produkt som omtalt i US-patent 5.140.043 (Darr et al.) og en sammenligningskontroll uten vitamin C.
Prøve-fremstilling: 10,0 g askorbinsyre overføres til en 100 mL målekolbe.
80,0 mL deionisert vann tilsettes og materialet løses opp.
Propylenglykol tilsettes for å bringe sluttvolumet til 100 mL. Kontroll-fremstilling: 80,0 mL deionisert vann tilsettes en 100 mL målekolbe.
Propylenglykol tilsettes for å bringe sluttvolumet til 100 mL.
HPLC-prosedyre: 7,5 g av prøve- og kontroll-tilberedningene ovenfor overføres til 100 mL målekolber. Kolbene bringes til volummerket med deionisert vann og materialet løses opp under grundig blanding. 4,0 mL av hver av disse løsningene overføres til separate 10 mL kolber som bringes til volummerket med HPLC-mobilfasen. Prøvene filtreres gjennom et 0,2 mikron filter og 100 mikroliter av hver injiseres. De resulterende kromatogrammer er vist i Fig. 1a (test) og Fig. 1 b (kontroll).
Eksempel 5
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et vitamin C-produkt som omtalt i US-patent 4.983.382 og en sammenligningskontroll fremstillet uten vitamin C.
Prøve-fremstilling: 5,0 g askorbinsyre, 10,0 g deionisert vann, 21 g propylenglykol og 61,1 g etanol overføres til en 100 mL kolbe. Kolben anbringes i et ultralyd-bad inntil askorbinsyren viser seg å være fullstendig
oppløst.
Kontroll-fremstilling: 10,0 g deionisert vann, 21 g propylenglykol og 61,1 g etanol overføres til en 100,0 mL kolbe. Kolben anbringes i et ultralyd-bad og innholdet blandes grundig.
Detaljert beskrivelse av tegningene
Fig 1a og 1b viser at et typisk flytende produkt av askorbinsyreløsning av tidligere kjent type, ikke inneholder noen andre hovedkomponenter enn de i løsningsmiddelfronten 1 og de intakte askorbinsyrekomponentene 2. Som det fremgår er toppene i Fig. 1a identiske med kontrollen vist i Fig. 1b, bortsett fra askorbinsyretoppen 2 ved 26-30 minutter retensjonstid og toppen ved 4,3 minutter som skyldes en løsningsmiddel-forurensning.
HPLC-kromatogrammer av typiske konsentratblandinger ifølge oppfinnelsen, fremstillet med og uten en sinkkomponent, men uten tilsatt treonat, er vist henholdsvis i Fig. 2 og 3. Fig. 2a og 3a er testtilberedninger som inneholder askorbat; Fig. 2b og 3b er kontroll-tilberedninger uten askorbat. Som det fremgår, forekommer en hovedtopp 3 som representerer en forbindelse som opptrer mellom løsningsmidlets fronttopper 1 (2-3 minutters retensjonstid) og både treonattoppen 4 (-18 minutters retensjonstid) og askorbattoppene (26-32 minutters retensjonstid) i både Fig. 2a og 3a, som ikke opptrer i de respektive kontroll-kromatogrammer Fig. 2b og 3b. Dette viser at forbindelsen representert ved ikke-askorbattoppen 3, i begge tilfeller skyldtes nærværet av askorbat/aldon-komponentene i blandingene og at nærværet av sink favoriserer produksjonen av forbindelsen som kjennetegnes ved denne ikke-askorbattopp 3. Det skal bemerkes at treonat dannes under fremstillingen av et typisk konsentrat, selv om det ikke bevisst tilsettes som en komponent av det rå utgangsmaterialet.
Fig. 4a og 4b er tredimensjonale HPLC-kromatogrammer tatt opp ved bruk av diode array detektoren, som klarere viser topp 3, som er karakteristisk for den forbindelsen som opptrer mellom løsningsmidlets fronttopper 1 og både askorbattopp 2 og treonattopp 4.1 disse kromatogrammene danner retensjonstiden x-aksen (venstre-høyre), detektorresponsen (absorbans eller lysabsorpsjonen) danner y-aksen (vertikalt) og detektorbølgelengden danner z-aksen (fremover-bakover). Fig. 4a og 4b er fremstillet ved å benytte de samme kromatografiske data som i henholdsvis Fig. 2a og 3a, bortsett fra at elueringskurven er avkuttet ca. 26 minutter før eluering av den store askorbattoppen for å frigjøre posisjonene av andre forbindelser dannet under fremstillingen av konsentratblandingene. Toppen 3 fremkommer i Fig. 4a og 4b mellom ca. 13-14 minutters retensjonstid og har et absorpsjonsmaksimum ved ca. 285 nm. Denne topp som er fremtredende ved ca. 285 nm, viser liten absorbans ved 200 nm, som er den bølgelengde som vanligvis benyttes ved rutinemessig HPLC-deteksjon. Forbindelsen representert ved topp 3 er 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon. Dette furanon-derivat forekommer i konsentratproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde på fra ca.
0,001 vekt% opp til ca. 0,1 vekt% eller mer.
Konsentratblandingene ifølge oppfinnelsen inneholder også 3-hydroksy-kojisyre, forbindelsen representert ved topp 3a i Fig. 4a. Dette kojisyre-derivat er et kjent hudblekende middel. I henhold til foreliggende informasjon synes det som om dette kojisyre-derivat forekommer i konsentratprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde på fra ca. 0,001 vekt% opp til ca. 0,1 vekt% eller mer.
De ovenfor identifiserte furanon- og kojisyre-derivater forekommer i konsentratblandinger ifølge oppfinnelsen enten en aldonforbindelse er tilsatt til den reaksjonsblanding som disse konsentratblandingene oppnås fra, eller ikke.
Fig. 5a viser stabiliteten av en typisk kommersielt tilgjengelig flytende
vitamin C-blanding basert på US-patent 5.140.043 (Darr et al.).
Fig. 5b viser den bedre stabilitet av vitamin C i en typisk konsentratblanding ifølge oppfinnelsen, og illustrerer de sammenlignbare stabiliteter mellom fire ulike blandinger som har forskjellige askorbat-, aldon-, sink- og polyol-sammensetninger. Disse konsentratblandingene varierer med hensyn til askorbatkonsentrasjon (10-15 vekt% vitamin C som kalsiumaskorbat), forekomst eller ikke av tilsatt aldon-forbindelser (treonat) og forekomst eller ikke av andre sporelementer (sink), og har varierende forhold av polyoler i det løsningsmiddel som benyttes (glycerol versus 70% sorbitol).
Den individuelle stabilitet av disse fire blandingene fastslås ved å ta prøver av blandinger oppbevart enten ved 22°C (romtemperatur) eller 40°C (aksellerert aldring) og ved å måle gjenværende askorbat ved kolorimetriske prosedyrer. Siden kjemisk nedbrytning aksellereres av forhøyet temperatur, er tidsskalaen for aksellerert aldring justert til «romtemperatur» med en passende faktor beregnet ut fra Arrhenius-ligningen. Forskjellige konsentratblandinger ifølge oppfinnelsen opprettholder mer enn 90% av deres opprinnelige vitamin C-styrke i 25 måneder ved romtemperatur (Fig. 5b). Derimot opprettholder en kommersielt tilgjengelig flytende vitamin te-blanding 90% av dens opprinnelige styrke i kun ca. 1 måned (Fig. 5b).

Claims (6)

1. Flytende vitamin C-konsentratblanding, karakterisert ved at den omfatter: (a) minst ett mineralaskorbat; (b) minst ett farmakologisk akseptabelt flytende organisk polyol-løsningsmiddel for nevnte mineralaskorbat; (c) minst én aldonforbindelse; (d) 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon; og (e) som har en pH på mellom 5 og 7.
2. Flytende vitamin C-konsentratblanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter 3-hydroksy-kojisyre.
3. Flytende vitamin C-konsentratblanding ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den videre omfatter sink.
4. Flytende vitamin C konsentratblanding ifølge krav 3, karakterisert ved at sinkforbindelsen er et vannløselig sinksalt.
5. Flytende vitamin C-konsentratblanding ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at den flytende vitamin C-konsentratblandingen danner reaksjonsprodukter.
6. Anvendelse av et flytende vitamin C-konsentrat for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende 4-hydroksy-5-metyl-3(2H)-furanon, mineralaskorbat, minst én aldonforbindelse og minst én organisk polyol, for å behandle en medisinsk lidelse i et dyr.
NO19994844A 1998-02-06 1999-10-05 Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav NO328336B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9802333 1998-02-06
PCT/US1999/002735 WO1999039580A1 (en) 1998-02-06 1999-02-05 Stable liquid mineral ascorbate compositions and methods of manufacture and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994844L NO994844L (no) 1999-10-05
NO994844D0 NO994844D0 (no) 1999-10-05
NO328336B1 true NO328336B1 (no) 2010-02-01

Family

ID=22266349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994844A NO328336B1 (no) 1998-02-06 1999-10-05 Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6197813B1 (no)
EP (1) EP0982990B1 (no)
JP (1) JP4717166B2 (no)
KR (1) KR100636991B1 (no)
CN (1) CN1256943C (no)
AT (1) ATE341938T1 (no)
AU (1) AU744584B2 (no)
CA (1) CA2275420C (no)
DE (1) DE69933518T2 (no)
DK (1) DK0982990T3 (no)
ES (1) ES2274618T3 (no)
HK (1) HK1028323A1 (no)
IS (1) IS2560B (no)
NO (1) NO328336B1 (no)
NZ (1) NZ336188A (no)
PT (1) PT982990E (no)
TR (1) TR199902482T1 (no)
TW (1) TWI227138B (no)
WO (1) WO1999039580A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001280448B8 (en) * 1998-01-05 2008-05-29 The Ester C Company Vitamin C Compositions
US6878744B2 (en) * 1999-02-05 2005-04-12 Oxycal Laboratories, Inc. Vitamin C compositions
US20040266673A1 (en) * 2002-07-31 2004-12-30 Peter Bakis Long lasting natriuretic peptide derivatives
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
WO2001015692A1 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Oxycal Laboratories, Inc. Methods and compositions for selective cancer chemotherapy
CN1189159C (zh) * 2000-05-05 2005-02-16 欧莱雅 含水溶性美容活性组分水性核的微胶囊及含其的组合物
US6468980B1 (en) * 2000-09-01 2002-10-22 Oxycal Laboratories, Inc. Methods and compositions for potentiating cancer chemotherapeutic agents
JP2002265347A (ja) * 2001-03-13 2002-09-18 Shiseido Co Ltd コーニファイドエンベロープの成熟を促す化粧料
EP2859894A1 (en) 2001-06-26 2015-04-15 The Ester C Company Vitamin C compositions
DE10158447B4 (de) 2001-11-30 2005-02-10 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Ascorbinsäure-Solubilisat
US8975295B2 (en) * 2002-10-25 2015-03-10 Precision Dermatology, Inc. Modulation of zinc levels to improve tissue properties
EP1616486A1 (en) * 2004-07-13 2006-01-18 Friesland Brands B.V. Powdered compositions containing an edible oil and their use in food products
US20070269534A1 (en) * 2006-02-02 2007-11-22 Ramirez Jose E Methods of treating skin to enhance therapeutic treatment thereof
CA2575398C (en) * 2006-02-02 2011-12-20 Omp, Inc. Methods of treating skin to enhance therapeutic treatment thereof
ITTO20060782A1 (it) * 2006-11-02 2008-05-03 Mb Med S R L Procedimento per la preparazione di acido ascorbico o un suo sale da matrici vegetali
US20090099074A1 (en) * 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
US7794585B2 (en) * 2007-10-15 2010-09-14 Uop Llc Hydrocarbon conversion process
JP5586713B2 (ja) * 2013-01-21 2014-09-10 サンエイ糖化株式会社 ミネラル可溶化安定剤
US10806692B2 (en) 2016-10-03 2020-10-20 The Procter & Gamble Company Skin cleansing compositions comprising color stable abrasive particles
CN110151577A (zh) * 2019-06-18 2019-08-23 上海宜侬生物科技有限公司 含有l-抗坏血酸的化妆品组成物
CN111679000A (zh) * 2020-05-29 2020-09-18 费森尤斯卡比华瑞制药有限公司 检测肠内或肠外营养制剂中维生素c杂质的方法
US20230048204A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Jiayin BAO Skincare product and multi-dimensional ascorbic acid serum formulation therefor

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2400171A (en) * 1935-09-26 1946-05-14 Frances R Ruskin Stabilized metal ascorbates
US2585580A (en) * 1947-06-12 1952-02-12 Opplt Jan Stabilizing ascorbic acid with thio-sugars
US2822317A (en) * 1955-12-12 1958-02-04 Smith Kline French Lab Aqueous iron-ascorbic acid preparation
JPS6270309A (ja) * 1985-09-24 1987-03-31 Kanebo Ltd 美白化粧料
US4968716A (en) * 1987-04-10 1990-11-06 Oxycal Laboratories, Inc. Compositions and methods for administering therapeutically active compounds
AU2228888A (en) * 1987-10-14 1989-05-25 Takeda Chemical Industries Ltd. Aqueous pharmaceutical preparation for oral administration
US5173214A (en) * 1989-02-01 1992-12-22 Union Oil Company Of California Precursor composition for sols and gels
JP2977865B2 (ja) * 1989-06-23 1999-11-15 三省製薬株式会社 真皮部位に発症する色素沈着症治療剤
JPH04235925A (ja) * 1991-01-11 1992-08-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 安定な総合ビタミン注射液
KR920019370A (ko) * 1991-04-26 1992-11-19 스야마 다다카즈 주입 제제
JPH04346926A (ja) * 1991-05-21 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シロップ剤
US5696169A (en) * 1992-03-13 1997-12-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial and antifungal activity method, therapeutic method of infectious diseases and preserving method of cosmetics
JP2654529B2 (ja) * 1992-03-27 1997-09-17 大塚製薬株式会社 健康飲料組成物
JPH0630746A (ja) * 1992-07-10 1994-02-08 Kanebo Ltd アスコルビン酸含有食品の安定化方法
CA2176743A1 (en) * 1993-11-27 1995-06-01 Brian Christopher Challis Compositions comprising iminium ion scavengers and/or nitrite scavengers
US5968533A (en) * 1994-11-15 1999-10-19 Porter; Steven S. Skin care compositions and methods
JP3483988B2 (ja) * 1995-06-01 2004-01-06 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JPH0967254A (ja) * 1995-09-01 1997-03-11 Yoshihide Hagiwara 安定化されたビタミンｃ組成物
DE69637277T2 (de) * 1995-10-17 2008-05-08 Showa Denko K.K. Hochreine tocopherolphosphate, verfahren zu ihrer herstellung und analyse, und kosmetika
JP3354768B2 (ja) * 1995-10-24 2002-12-09 カネボウ株式会社 皮膚化粧料
FR2742987B1 (fr) * 1996-01-03 1998-04-03 Lvmh Rech Utilisation dans le domaine de la cosmetique et de la pharmacie, notamment de la dermatologie, d'un extrait d'eriobotrya japonica pour stimuler la synthese des glycosaminoglycanes
US5906811A (en) * 1997-06-27 1999-05-25 Thione International, Inc. Intra-oral antioxidant preparations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2275420A1 (en) 1999-08-06
ES2274618T3 (es) 2007-05-16
JP4717166B2 (ja) 2011-07-06
AU2664799A (en) 1999-08-23
EP0982990B1 (en) 2006-10-11
NO994844L (no) 1999-10-05
HK1028323A1 (en) 2001-02-16
EP0982990A1 (en) 2000-03-08
EP0982990A4 (en) 2001-05-16
NO994844D0 (no) 1999-10-05
AU744584B2 (en) 2002-02-28
DE69933518T2 (de) 2007-08-23
CN1255829A (zh) 2000-06-07
KR100636991B1 (ko) 2006-10-23
CA2275420C (en) 2007-05-29
CN1256943C (zh) 2006-05-24
IS2560B (is) 2009-11-15
DK0982990T3 (da) 2007-02-12
US6197813B1 (en) 2001-03-06
TR199902482T1 (xx) 2002-10-21
TWI227138B (en) 2005-02-01
PT982990E (pt) 2007-01-31
KR20010006081A (ko) 2001-01-15
NZ336188A (en) 2000-03-27
JP2002513426A (ja) 2002-05-08
ATE341938T1 (de) 2006-11-15
IS5150A (is) 1999-08-06
WO1999039580A1 (en) 1999-08-12
DE69933518D1 (de) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328336B1 (no) Flytende vitamin C-konsentratblanding og anvendelse derav
EP2727580B1 (en) Astaxanthin-containing composition, method for manufacturing same, and cosmetic
JPH11514221A (ja) 新規プロセス
JP2007326829A (ja) エマルジョン組成物
JPH0725742A (ja) 美白化粧料
CN1905855A (zh) 皮肤增白组合物
KR20110116194A (ko) 헤스페리딘 함유 조성물
JP2822093B2 (ja) Ｗ／ｏ／ｗ型乳化化粧料
JPS63145213A (ja) ポリフエノ−ルの変色防止方法
JPH1017435A (ja) 抗酸化剤組成物
WO2020067132A1 (ja) アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物
JPS6245202B2 (no)
JP2005104962A (ja) 皮膚外用剤
JP4011594B2 (ja) 安定性及び生物学的利用率が高められた複合体及びその製造方法
WO2024095311A1 (ja) アスコルビン酸誘導体含有組成物
US20010003754A1 (en) Stable liquid mineral ascorbate compositions and methods of manufacture and use
WO2023079779A1 (ja) アスコルビン酸誘導体含有組成物
MXPA99008759A (en) Stable liquid mineral ascorbate compositions and methods of manufacture and use
JP4369641B2 (ja) 抗酸化剤及び皮膚外用剤
JP5743249B1 (ja) アントシアニン安定化剤及びそれを含有するアントシアニン含有組成物、並びにアントシアニンの安定化方法
JP7378233B2 (ja) アスコルビン酸又はその塩を含有する外用組成物
JP2003206483A (ja) 抗酸化剤及び皮膚外用剤
KR100770122B1 (ko) 5,15-디아세틸-3-벤조일라티롤을 함유하는 미백용 액정젤화장료 조성물
JPH04346926A (ja) シロップ剤
JPS6360911A (ja) アスコルビン酸含有組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired