PT982990E

PT982990E - Composições líquidas estáveis de ascorbato de cálcio e métodos de preparação e utilização

Info

Publication number: PT982990E
Application number: PT99906825T
Authority: PT
Inventors: John C Hegenauer
Original assignee: Ester C Company
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2007-01-31
Also published as: CA2275420A1; ES2274618T3; JP4717166B2; AU2664799A; EP0982990B1; NO994844L; HK1028323A1; EP0982990A1; EP0982990A4; NO994844D0; AU744584B2; DE69933518T2; CN1255829A; KR100636991B1; CA2275420C; NO328336B1; CN1256943C; IS2560B; DK0982990T3; US6197813B1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES LÍQUIDAS ESTÁVEIS DE ASCORBATO DE CÁLCIO E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO"

Esta invenção refere-se a composições liquidas estáveis de vitamina C para preparação de produtos finais, tais como preparações cosméticas e dermatológicas, produtos alimentares, e. g., alimentos processados, bebidas, suplementos nutricionais e composições medicinais, dentais, oftálmicas e cirúrgicas para introdução parentérica ou entérica.

Noutro aspecto, a invenção refere-se a produtos finais preparados a partir de tais composições.

Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de preparação de tais composições e produtos finais.

Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a métodos de utilização de tais produtos finais.

Antecedentes da Invenção A vitamina C possui muitas funções biológicas, e. g., actuando como acelerador de cicatrização de lesões, para prevenir ou tratar a doença periodontal, como um co-factor enzimático, como um agente que "poupa" o consumo de vitamina E, como um estimulador da sintese de colagénio, etc. A vitamina C é conhecida como neutralizador de radicais livres contendo 1 oxigénio, incluindo ambos os radicais superóxido e hidroxilo. Estes radicais livres oxidativos são produzidos in vivo sob vários estados normais e patológicos, e a vitamina C é conhecida pela sua capacidade para melhorar estados causados por radicais livres de oxigénio, e. g., queimaduras solares, cataratas, envelhecimento prematuro e várias outros estados degenerativos.

Devido aos efeitos benéficos atribuídos à vitamina C, foram efectuadas muitas tentativas para formular composições líquidas de vitamina C. No entanto, devido à sua notória instabilidade, particularmente, a pHs elevados, os farmacêuticos e outros cientistas que trabalham no campo tiveram dificuldades na formulação de composições líquidas estáveis de vitamina C que fossem úteis na preparação de vários produtos de utilização final.

Seria altamente desejável proporcionar composições liquidas de vitamina C e produtos de utilização final preparados a partir destas composições que apresentam estabilidade física e estabilidade química melhorada, sob condições menos acídicas.

Seria também altamente desejável proporcionar composições de vitamina C que estivessem especialmente adaptadas para utilização na preparação de uma vasta variedade de produtos de utilização final, incluindo produtos cosméticos, produtos médicos, incluindo produtos dermatológicos, dentários, oftálmicos e cirúrgicos, cicatrizantes de lesões, etc., e vários produtos alimentares, e. g., alimentos processados, bebidas, suplementos nutricionais, etc. 2 Técnica Anterior A Patente U.S. 2822317 (Gulesich et al.) revela uma composição líquida aquosa que inclui ácido L-ascórbico (incluindo ésteres de ascorbilo e ácido qordo), um sal ferroso (incluindo sais ferrosos de sulfato, lactato, gluconato, succinato, glutamato citrato de colina e sais complexos) e um álcool poli-hídrico C5-C6. Esta composição é referida como possuindo estabilidade "satisfatória" a pH =2,0 até 3,5. A Patente U.S. 5587149 (Punto et al.) revela que soluções de ácido ascórbico dissolvido em polietilenoglicol ("PEG") e, depois, emulsionado num fluido de silicone para formar uma emulsão silicone em (ácido ascórbico + PEG), são fisicamente "estáveis" no sentido em que "não exibem aspecto cremoso, sedimentação ou separação de fases". No entanto, para prevenir degradação química do ácido ascórbico, estas emulsões são encapsuladas em cápsulas de gelatina de enroscar. A Patente U.S. 4938969 (Schinitsky et al.) revela uma composição de ácido ascórbico, tirosina e um sal de zinco solúvel em água, e. g., sulfato de zinco, num "veículo compatível com tecido" (e. g., óleo mineral + óleo de sésamo + glicerina + PEG), mas não refere a estabilidade física ou química desta composição. A Patente U.S. 5536500 (Galey et al.) faz uma revisão de vários métodos de estabilização para a vitamina C, envolvendo técnicas físicas (e. g., incorporação em zeólitos, etc.), modificação química da molécula de ácido ascórbico, tal como conversão no fosfodiéster em combinação com vitamina E, e funcionalização do grupo enodiol, por formação de funções 3 fosfato, sulfato, éter ou éster. São revelados ésteres de ascorbilo do ácido cinâmico, mas não é referida a estabilidade quimica ou fisica de tais ésteres em veiculos liquidos. A Patente U.S. 5140043 (Darr et al.) revela composições tópicas de ácido ascórbico (ou um análogo redutor), num veiculo de água-(glicol ou poliol). É afirmado que a estabilidade em armazenamento durante 12 semanas é aceitável (= 100% de retenção de ácido ascórbico) apenas se a proporção de água para glicol/poliol é elevada (e. g., pelo menos, 1:1) e o pH é mantido a < 3,5. A Patente U.S. 5350773 (Schweikert et al.) descreve composições liquidas, contendo uma substância solúvel em gordura, estabilizadas contra "degradação microbiológica" durante seis meses, por dispersão da substância solúvel em gordura numa fase continua de glicerol ou glicerol-água contendo um "emulsionante" éster de ascorbilo do ácido gordo (e. g., palmitato de ascorbilo). A Patente U.S. 5736567 (Cantin et al.) revela composições aquosas de ácido ascórbico-poliol-óleo, com conteúdos em água relativamente mais baixos que as composições cosméticas ou dermatológicas convencionais. 0 documento JP 04235925A revela uma multivitamina num solvente poliol para utilização como uma injecção. O documento JP 04 34 692 6A revela um agente de xarope com um conteúdo em ácido ascórbico. 0 documento US-A-2585580 revela um conservante alimentar que contém ácido ascórbico. O documento EP-A-0798305 refere-se a um emulsionante para cosméticos contendo vitamina E. O documento EP-A-0404162 revela uma composição contendo ácido 4 Kójico. 0 documento JP 06030746A revela uma composição para prevenir que os açúcares e aminoácidos fiquem castanhos durante a cozedura. 0 documento EP-A-0312249 revela preparações aquosas contendo iões cálcio e magnésio. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Breve Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção, é formulada uma composição de vitamina C líquida, como indicado na reivindicação 1. A composição de vitamina C liquida da invenção inclui também, de um modo preferido, um composto de zinco farmacologicamente aceitável, de um modo preferido, um sal de zinco solúvel em água. A invenção compreende, também, uma composição líquida de vitamina C que inclui o produto de reacção ascorbato de cálcio; pelo menos, um solvente poliol líquido farmacologicamente aceitável para o ascorbato de cálcio; e um composto aldónico, como indicado na reivindicação 5. A composição líquida de vitamina C pode incluir, também, 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona e/ou ácido 3-hidroxi-kójico. A invenção contempla, também, produtos finais preparados a partir de composições e/ou produtos de reacção definidos acima. 5 A vitamina C pode ser administrada topicamente, oralmente, entericamente ou parentericamente, introduzindo, em humanos ou animais, um produto final preparado a partir da composição definida acima.

De acordo com uma forma de realização da invenção, as composições/produtos de reacção definidos acima incluem um composto que é caracterizado por um pico a 285 nm na cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) que surge após os picos do solvente e antes do pico do ascorbato, agora identificado como 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona, í. e.,

4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona e tais composições e produtos de reacção que também incluem ácido 3-hidroxi-kójico, i. e., 0

ácido 3-hidroxi-kójico 6

Outros aspectos e características da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica, a partir da sua descrição detalhada, que se segue, considerados em conjunto com os desenhos.

Breve Descrição dos Desenhos

Nos desenhos: A Fig. la é um cromatograma de HPLC representando os componentes principais de uma composição tipica da técnica anterior, preparada de acordo com a Patente U.S. 5140043 de Darr et al. A Fig. lb é um cromatograma representando uma composição de controlo que inclui os mesmos componentes menos o ácido ascórbico; A Fig. 2a é um cromatograma de HPLC representando os componentes principais de uma composição liquida de vitamina C da presente invenção que inclui um composto de zinco. A Fig. 2b representa uma composição de controlo que inclui os mesmos componentes excepto o ascorbato mineral; A Fig. 3a é um cromatograma de HPLC representando os componentes principais de uma composição da presente invenção que não inclui um composto de zinco e a Fig. 3b representa uma composição de controlo que inclui os mesmos componentes excepto o ascorbato mineral; 7

As Figs. 4a e 4b são gráficos de HPLC tridimensionais representando os componentes principais das composições, tais como as tipificadas na Fig. 2a e 3a, em que o eixo dos xx representa o tempo de retenção (minutos) , o eixo dos yy representa a absorvância (em unidades de resposta do detector arbitrárias) e o eixo dos zz representa o comprimento de onda de luz rastreada pelo detector de matriz de diodo (nm); e

As Figs. 5a e 5b comparam a estabilidade de uma composição liquida de vitamina C típica, disponível comercialmente, (Fig. 5a) com a estabilidade das composições líquidas de vitamina C da invenção (Fig. 5b), que são preparadas com e sem um componente aldónico adicionado e com e sem um componente de zinco.

Definições:

Como aqui utilizado, os seguintes termos têm os significados indicados: "Ascorbato Mineral" significa um sal farmacologicamente aceitável de ácido ascórbico, incluindo sais e complexos de aniões ascorbato com catiões farmacologicamente aceitáveis dos elementos alcalinos (sódio, potássio, etc.), elementos alcalino-terrosos (cálcio, magnésio, etc.) ou elementos de transição (cobre, ferro, zinco, crómio, etc.). "Liquido" inclui loções e cremes viscosos que se moldam à forma do recipiente no qual são colocados, bem como géis auto-suportados, pastas e semelhantes.

Componente "Aldónico" significa um ácido aldónico, cujo mais simples é o ácido glicérico, os seus sais não tóxicos (e. g., sódio, potássio, cálcio, etc.) e seus produtos de condensação cíclicos e de cadeia aberta, nomeadamente, ésteres aldónicos de cadeia aberta, aldono-lactonas e aldono-láctidos. "pH" das composições concentradas da invenção é o pH determinado potenciometricamente, por diluição de uma parte do líquido referido com 10 partes de água, como descrito na U.S. Pharmacopeia XXIII ["The U.S. Pharmacopeia/The National Formulary (USP 23/NF 18)", United States Pharmocopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 USA (1995).] "Estabilidade" refere-se à capacidade de uma composição para reter, pelo menos, 90% da sua potência farmacêutica ou nutricional (conteúdo em ascorbato), como determinado à temperatura ambiente (22 °C) ou a uma temperatura elevada e convertida para a temperatura ambiente na equação de Arrhenius, que relaciona a constante da velocidade de uma reacção química com a energia de activação e temperatura absoluta. 9

Descrição Detalhada da Invenção

As composições líquidas de vitamina C da invenção são adaptadas para serem convertidas, por passos de processamento posteriores, numa vasta gama de produtos de utilização final, com várias consistências, desde líquidos que escorrem, a loções cremosas viscosas, até pastas e géis de suporte e, até mesmo, sticks semi-sólidos, etc., dependendo dos outros componentes com que a composição é misturada.

Embora as composições sejam inicialmente formuladas como um "xarope" facilmente manuseado, é também contemplado que as composições podem ser também formuladas num "creme" de emulsão intermediário. A forma em "creme" da composição pode, por sua vez, ser incorporada, convenientemente, em bases de emulsão existentes - - bases que são normalmente utilizadas em vários produtos finais de utilização final, e. g., preparações cosméticas, dermatológicas, etc., - - sem uma revisão aprofundada dos processos e equipamento de processamento de preparação do produto final.

Os ascorbatos minerais utilizados na prática da invenção são disponibilizados, convenientemente, como produtos comerciais de elevada pureza. Se é utilizado um único ascorbato mineral, é o ascorbato de cálcio, embora seja contemplado que podem ser empregues dois ou até mais ascorbatos minerais, dependendo do produto de utilização final envolvido. A concentração do ascorbato mineral pode variar desde menos de 1 até mais de 80% em peso do produto de xarope, que irá variar com a viscosidade desejada do xarope e a solubilidade do(s) ascorbato (s) mineral (ais) empregues nos solventes ou misturas de solventes empregues. Por exemplo, a solubilidade do di-hidrato de 10 ascorbato de cálcio em vários polióis varia desde menos de um % em peso em butanodiol puro ou certos polietilenoglicóis puros, até 40-50% em peso em glicerol puro, até 50-60% em peso em sorbitol a 70% e 75-80% em polietilenoglicol de baixo peso molecular a 70%. Para comparação, a solubilidade do ascorbato de sódio varia de praticamente zero em butanodiol puro e polietilenoglicol puro até 15-20% em peso em glicerol a 100% e 30-35% em peso em sorbitol a 70%. O composto aldónico pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais, e. g., o treonato de cálcio de elevada pureza está disponível como sal de hemi-cálcio do ácido L-treónico, preparado por Farmak Olomouc, distribuído por Helm New York, Piscataway, NJ. Alternativamente e, de um modo preferido, o componente aldónico é derivado de produtos preparados sob as Patentes U.S. 4822816; 4968716 e 5070085 de Markham e patentes estrangeiras correspondentes. Estas composições de combinação de ascorbato mineral-aldónico estão disponíveis internacionalmente sob a marca registada ascorbatos minerais Ester-C® de Inter-Cal Corporation of Prescott, Arizona, E.U.A. Se são empregues estas composições de combinação mineral-aldónico, a proporção em peso do ascorbato mineral para composto aldónico é de cerca de 99:1 ou, aproximadamente, 80:1 em peso de porção ascorbato para porção aldónico. Se é empregue uma fonte separada do composto aldónico, e. g., treonato de cálcio como componente aldónico, é preferido empregá-la, aproximadamente, na mesma proporção em peso da porção ascorbato para porção aldónico, tal como a obtida por utilização de ascorbatos minerais Ester C®, nomeadamente, numa proporção em peso de 80:1. As proporções em peso superiores, conduzindo a uma concentração absoluta inferior da porção aldónica são, pelo menos, parcialmente, eficazes. As proporções em peso inferiores, 11 conduzindo a concentrações absolutas superiores da porção aldónica, não são prejudiciais, mas estão limitadas pela solubilidade inferior dos sais de cálcio dos componentes aldónicos em meio poliol. 0 componente aldónico potência a eficácia tópica, entérica e parentérica dos ascorbatos minerais em produtos de utilização final preparados a partir de composições liquidas da invenção, tal como na potenciação da eficácia entérica de várias composições de vitamina C-aldónica, como revelado pelas patentes de Markham acima citadas.

Os solventes orgânicos de poliol empregues na prática da presente invenção são escolhidos pela aceitabilidade farmacêutica, sua capacidade para solubilizar o ascorbato mineral, os componentes aldónicos e os componentes de zinco opcionais da composição, conteúdo em água e efeito na estabilidade do componente ascorbato. Actualmente prefere-se empregar misturas de glicerol disponíveis comercialmente que, geralmente, contêm 5% ou menos de água e sorbitol disponível comercialmente, que é uma solução saturada (70%) em água. No geral, prefere-se minimizar o conteúdo em água do(s) solvente(s), consistente com considerações funcionais e económicas. Embora as misturas de glicerol e sorbitol disponíveis comercialmente não sejam completamente livres de água, a actividade química da água é reduzida pela concentração elevada dos outros solutos, pela ligação de hidrogénio com os grupos hidroxilo dos solventes e/ou coordenado aos catiões do(s) ascorbato(s) mineral(ais) e outros solutos. Outros polióis que podem ser empregues incluem, propilenoglicol, hexilenoglicol, butilenoglicol e a gama de pesos moleculares quase infinita de polietilenoglicóis, bem como os denominados álcoois de açúcar, e. g., xilitol e suas misturas com outros polióis. 12

Estas composições podem ser preparadas na totalidade com um solvente, e. g., glicerol ou sorbitol, ou misturas de solventes. A escolha final do solvente irá depender de factores económicos e outros factores relevantes. A estabilidade da vitamina C é um pouco melhor no solvente sorbitol do que em glicerol puro. 0 propilenoglicol é o menos desejado do ponto de vista da estabilidade da vitamina C, embora outros factores, e. g., efeito de adjuvante na penetração da pele, possam ditar a utilização de, pelo menos, algum destes solventes em combinação com outros polióis.

Se é incorporado um composto de zinco nas composições da invenção, é presentemente preferido empregar uma quantidade de composto de zinco de modo a que a proporção em peso do ascorbato mineral para o composto de zinco seja de, aproximadamente, 40:1, embora, de novo, proporções um pouco inferiores não sejam prejudiciais e proporções superiores sejam, pelo menos, parcialmente eficazes. O composto de zinco pode ser fornecido como sais de zinco farmaceuticamente aceitáveis, de elevada pureza, disponíveis comercialmente, presentemente, de um modo preferido, di-hidrato de acetato de zinco. Alternativamente, o componente de zinco destas composições pode ser proporcionado como ascorbato de zinco, quer isolado ou em combinação com componentes aldónicos, e. g., treonatos, tal como nos produtos de ascorbato mineral Ester-C® disponíveis de Inter-Cal Corporation of Prescott, Arizona, E.U.A. Se for empregue ascorbato de zinco como a fonte de zinco, então pode-se ajustar as quantidades de outro (s) ascorbato (s) mineral (ais) empregue(s), consideradas para a contribuição total de ascorbato do ascorbato de zinco. Um volume enorme de literatura biomédica revela os efeitos terapêuticos do zinco aplicado topicamente para cicatrização de lesões, tratamento de queimaduras e 13 reparação de tecido conectivo e, muita desta literatura, reconhece os efeitos sinergisticos do zinco e vitamina C. À parte dos efeitos parentéricos e entéricos semelhantes da combinação de vitamina C e zinco em produtos que são preparados a partir de composições da presente invenção, a presença de zinco nas composições melhora, também, a produção de um único componente dos concentrados, que é identificado pelas técnicas de HPLC descritas abaixo.

Em geral os componentes secos, nomeadamente ascorbato mineral, composto aldónico e, opcionalmente, o composto de zinco, são misturados em separado com o solvente que foi pré-aquecido até à gama de 70-90 °C, de um modo preferido, 50-90 °C. A suspensão de cada componente é agitada até estar completamente dissolvida. Após arrefecimento, o produto é um liquido viscoso, mas que pode ser vertido, i. e., "xarope", que pode variar em cor, de amarelo claro a cor de mel.

De acordo com a forma de realização presentemente preferida da invenção, a viscosidade da composição final pode ser diminuída e a estabilidade em armazenamento da cor da composição, que pode tender a escurecer com o armazenamento, pode ser melhorada, aquecendo inicialmente o solvente numa caldeira revestida, aquecida a vapor, agitada, para apenas cerca de 50-90 °C, dissolvendo o aldónico e quaisquer outros componentes de zinco opcionais no solvente aquecido e, depois, cessação do aquecimento externo enquanto se dissolve os restantes componentes na solução de solvente-aldónico. A temperatura final da composição após dissolução de todos os componentes irá aumentar e, de um modo desejável, não irá exceder, aproximadamente, 60 °C. 14

Para posterior melhoramento da estabilidade em armazenamento da Vitamina C da composição, a mistura de todos os componentes é efectuada, de um modo preferido, na ausência de oxigénio, sob uma manta de um gás inerte livre de oxigénio, tal como o azoto ou dióxido de carbono. Isto pode ser efectuado borbulhando o gás inerte numa caldeira de mistura com respiradouros, coberta, excluindo, deste modo, o ar da caldeira. De outro modo, a cavitação do impulsionador de mistura tende a introduzir ar na mistura, induzindo deste modo à oxidação dos componentes durante as operações de mistura. De acordo com esta forma de realização preferida, os testes de envelhecimento acelerado (descritos abaixo), indicam que as várias composições da invenção irão reter mais de 95% da sua potência original em vitamina C durante 25 meses, à temperatura ambiente.

Para preparar emulsões a partir destas composições, é preparada uma fase, por mistura da composição com os componentes que, tipicamente, incluem ceras, óleos, bases, conservantes e emulsionantes a uma temperatura elevada, e. g., 70 °C (ou a uma temperatura abaixo das temperaturas de decomposição térmica dos componentes da fase oleosa e dos ascorbatos minerais). É preparada uma fase aquosa que pode conter conservantes, corantes e/ou fragrâncias e/ou agentes aromatizantes em água destilada e aquecidos, aproximadamente, para a mesma temperatura elevada, e. g., 7 0 °C. A fase oleosa aquecida é colocada num recipiente de mistura agitado e o concentrado é misturado até formar uma emulsão fina. A fase aquosa é, depois, adicionada lentamente com agitação e a mistura é continuada durante vários minutos. A emulsão quente (normalmente espessa, mas que pode ser vertida com dificuldade) é, então, transferida para recipientes de embalamento. 15

Alternativamente, as composições da invenção podem ser incorporadas na fase aquosa de uma emulsão, por técnicas que são bem conhecidas na matéria, ou componentes adicionais, solúveis ou suspensos em poliol (ingredientes biologicamente ou medicamente activos, conservantes, aromatizantes, fragrâncias, etc.), podem ser dissolvidos ou suspensos, directamente, nos concentrados de modo a formar produtos finais por técnicas reconhecidas na matéria.

EXEMPLOS DE TRABALHO São apresentados os seguintes exemplos para auxiliar na compreensão da invenção e para ilustrar a sua prática presentemente preferida.

Exemplo 1

Este exemplo ilustra a preparação de uma composição de "xarope" tipica da invenção. 119,05 g de solução de sorbitol a 70% são aquecidas para 70-90 °C. São adicionadas 0,57 g de treonato de cálcio e a suspensão é agitada até o treonato estar completamente dissolvido. São adicionadas 3,32 g de di-hidrato de acetato de zinco à solução quente de treonato e a mistura é agitada até o acetato de zinco estar completamente dissolvida. São adicionadas 119,05 g de glicerol a 100% e a mistura é aquecida para 50-90 °C. São adicionadas 48,20 g de di-hidrato de ascorbato de cálcio à solução quente de sorbitol/glicerol e a agitação é continuada até estar completamente dissolvida. Resulta uma solução viscosa, 16 que após arrefecimento proporciona um liquido xarope amarelo claro, viscoso mas que pode ser vertido. 0 pH da composição resultante é de 6,65. A composição, excluindo aniões, outros que não o ascorbato é 13,64% em peso 1,59 0,34 0,17 69, 74 13, 90

Vitamina C Cálcio Zinco Ácido treónico Poliois (menos água) Água (total)

Exemplo 2

Este exemplo ilustra a preparação de um creme para cosmética ou produto tópico final a partir da composição do Exemplo 1. (Todas as concentrações estão em % por peso)

Fase I (aquosa) Água (desionisada) 67,52

Imidazolidinilureia 0,20

Corante & Fragrância (opcional) 0,51 17

Fase II (óleosa) Óleo Mineral 5,04

Petróleo 0,52

Lanolina 0,55 Álcool cetilico 1,12 Álcool estearilico 0,70 Ácido Esteárico 1,60

Trietanolamina 0,24

Miristato de isopropilo 1,38

Monoestearato de glicerilo 4,12

Esqualeno 0,72 Óleos de silicone 1,13

Cera de abelha 0,62

Monoestearato de sorbitano (Span 60) 0,54

Monoestearato de polioxietilenossorbitano (Tween 61) 0,66 Éter polioxietilenocetilico 20 (Brij 58) 0,96

Estearato de polioxietileno 40 (Myrj 52) 1,34

Triglicéridos caprílico/caprílico 1,44

Triglicéridos (azeite) 1,51

Para-hidroxibenzoato de propilo 0,12

Para-hidroxibenzoato de metilo 0,17

Composição de Vitamina C (Exemplo 1) 7,29

Os componentes da Fase I são dissolvidos e a Fase I é aquecida para 70 °C. Os componentes da Fase II são derretidos em conjunto por aquecimento destes para 70 °C, adicionado a composição de Vitamina C como o componente final. A Fase II é agitada com um agitador rotativo enquanto a Fase I é vertida nesta como um corrente fina. As fases combinadas são agitadas 18 até a mistura arrefecer até cerca de 45-50 °C e o produto cremoso é transferido para recipientes.

Quando a fase oleosa contendo a composição de xarope do Exemplo I é combinada com a fase aquosa para preparar a formulação do produto final (a aproximadamente 7,3% em peso do concentrado), resulta uma emulsão agradavelmente cremosa, que possui uma excelente estabilidade em vitamina C e excelentes características de humidificante e emoliente devido aos polióis na composição. A composição final de tal produto emulsionado é

Vitamina C 1,00% Cálcio 0,12 Zinco 0,025 Ácido treónico 0,013 Poliois (menos água) 5, 11 0 pH do produto emulsionado final é de 5,3 e pode ser tornado menos acidico, e. g., por inclusão de uma concentração mais elevada de trietanolamina.

Exemplo 2a

Este exemplo ilustra a preparação de um produto alimentar, utilizando a composição da invenção, e. g., as composições dos Exemplos 1. 19 São adicionados 500 mL de açúcar granulador seco a 125 mL de água e 125 mL de xarope de milho e a mistura é agitada e levada à fervura a 150 °C. O aguecimento é descontinuado e é adicionado aroma de cereja para sabor e cor desejados. A composição do Exemplo 1 é adicionada na guantidade necessária para se obter o conteúdo em Vitamina C desejado, e. g., 30 mg de Vitamina C/g do produto alimentar "doce". A composição e a base de xarope de açúcar são misturadas minuciosamente durante o tempo suficiente para dispersar totalmente o produto da composição. As porções da mistura de xarope da composição quente resultante são transferidas para as cavidades de um molde de doces e arrefecidas para formar um produto doce rijo enriquecido com Vitamina C.

Exemplo 3

Este exemplo ilustra o processo de HPLC para caracterizar as composições da invenção e para comparar estas composições da invenção com a técnica anterior. É efectuada a Cromatografia Liquida de Elevado Desempenho (HPLC), utilizando um instrumento Hewlett-Packard Modelo 1050, equipado com detector de matriz de diodo. São utilizadas colunas cromatográficas Phenomenex "Luna 2" de fase reversa, com 5 micron C-18 (coluna de separação, 4,6 x 250 mm; coluna de guarda, 4,6 x 30 mm) . A fase móvel é de diciclo-hexilamina a 0,2% (v/v) ajustada para pH 5,3 com ácido o-fosfórico. Todas as soluções são filtradas através de um filtro de nylon de 0,2 micron, antes de utilização. Para facilitar as comparações, as amostras para cromatografia são ajustadas para uma concentração final de, aproximadamente, 0,3% (p/v) de ascorbato, 20 por diluição na fase móvel (descrita acima) e são injectados 100 microlitros na coluna. É efectuada uma eluição isocrática com a mesma fase móvel. Na detecção por comprimento de onda utilizando o detector de matriz de diodo que abrange de 200 até 360 nm, os cromatogramas de HPLC a 2 dimensões apresentam o tempo de retenção na coluna (minutos) no eixo dos xx e a resposta do detector a 200 nm (absorvância) no eixo dos yy. Os cromatogramas de HPLC a 3 dimensões apresentam o tempo de retenção na coluna (minutos) no eixo dos xx, a absorvância (em unidades arbitrárias de resposta do detector) no eixo dos yy e o comprimento de onda da luz rastreada pelo detector de mobilidade de diodo (nm) no eixo dos zz.

Exemplo 4

Este exemplo ilustra a preparação de um produto de vitamina C como revelado na Patente dos Estados Unidos 5140043 (Darr et al.) e um controlo de comparação sem vitamina C.

Preparação da Amostra: são transferidas 10,0 g de ácido ascórbico para um balão volumétrico de 100 mL. São adicionados 80,0 mL de água desionisada e o material é dissolvido. É adicionado propilenoglicol para perfazer para um volume final de 100 mL.

Preparação do Controlo: São adicionados 80 mL de água desionisada a um balão volumétrico de 100 mL. É adicionado propilenoglicol 21 para perfazer para um volume final de 100 mL.

Processo de HPLC: São transferidas 7,5 g das preparações controlo e da amostra acima para balões volumétricos de 100 mL. O volume dos balões preferido é com água desionisada e o material é dissolvido minuciosamente e bem misturado. São transferidos 4,0 mL de cada uma destas soluções para balões separados de 10 mL, cujo o volume é perfeito com a fase móvel do HPLC. As amostras são filtradas através de um filtro de 0,2 mícron e são injectados 100 microlitros de cada uma. Os cromatogramas resultantes são apresentados na Fig. la (teste) e Fig. lb (controlo).

Exemplo 5

Este exemplo ilustra a preparação de um produto de vitamina C como revelado na Patente do Estados Unidos 4983382 e um controlo comparativo preparado sem vitamina C.

Preparação da Amostra: São transferidas 5,0 g de ácido ascórbico, 10,0 g de água desionisada, 21 g de propilenoglicol e 61,1 g de etanol para um balão de 100 mL. O balão é colocado num sonicador e o 22 ácido ascórbico é observado até se dissolver completamente.

Preparação de controlo: São transferidas 10,0 g de água desionisada, 21 g de propilenoglicol e 61,1 g de etanol para um balão de 100,0 mL. O balão é colocado num sonicador e misturado minuciosamente.

Descrição Detalhada dos Desenhos

As Figs. la e lb ilustram que um produto da solução liquida de ácido ascórbico típico da técnica anterior não contém quaisquer outros componentes principais que não os da frente 1 do solvente e os componentes 2 do ácido ascórbico intacto. Como apresentado, os picos da Fig. la são idênticos ao controlo apresentado na Fig. lb, excepto para o pico 2 do ácido ascórbico ao tempo de retenção de 26-30 minutos e o pico aos 4,3 minutos que é um pico de perturbação de solvente.

Os cromatogramas das composições típicas da invenção, preparadas com e sem um componente de zinco, mas sem treonato adicionado, são apresentados nas Fig. 2 e 3, respectivamente. As Figs. 2a e 3a são preparações de teste contendo ascorbato; as Figs. 2b e 3b são preparações de controlo sem ascorbato. Como será evidente, existe um pico 3 principal representando um composto que surge entre os picos 1 da frente do solvente (tempo de retenção 2-3 minutos) e ambos, o pico 4 do treonato (tempo de retenção de -18 minutos) e picos 2 do ascorbato (tempo de retenção 26-32 minutos) em ambas as Figs. 2a e 3a, que não surge 23 nos seus respectivos cromatogramas de controlo, as Figs. 2b e 3b. Isto estabelece que o composto representado pelo pico 3 não ascorbato em ambos os casos, foi devido à presença dos componentes ascorbato-aldónico das composições e que a presença de zinco favorece a produção do composto caracterizado por este pico 3 não ascorbato. Nota-se que o treonato é formado durante a preparação de uma composição típica, mesmo que não seja adicionado deliberadamente como um componente do material de partida em bruto.

As Figs. 4a e 4b são cromatogramas de HPLC a três dimensões recolhidos com a utilização do detector de mobilidade de díodo, que representa com uma maior clareza o pico 3 que é característico do composto que surge entre os picos 1 da frente do solvente e ambos os picos 2 do ascorbato e o pico 4 do treonato. Nestes cromatogramas, o tempo de retenção forma o eixo dos xx (esquerda-direita), resposta do detector (absorvância ou a absorção de luz) forma o eixo dos yy (vertical) e o comprimento de onda do detector forma o eixo dos zz (frente-trás) . As Figs. 4a e 4b são produzidas utilizando os mesmos dados cromatográf icos que os utilizados nas Figs. 2a e 3a, respectivamente, excepto no facto de o perfil de eluição estar truncado, aproximadamente, 26 minutos antes da eluição do pico maior do ascorbato de modo a clarificar as posições de outros compostos formados durante a preparação das composições. O pico 3 surge nas Figs. 4a e 4b, aproximadamente, entre os 13-14 minutos do tempo de retenção e tem um máximo de absorção a, aproximadamente, 285 nm. Este pico, embora proeminente a aproximadamente, 285 nm, mostra pouca absorvância a 200 nm, que é o comprimento de onda normalmente utilizado na detecção cromatográfica por HPLC de rotina. O composto representado pelo pico 3 é 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona. Este derivado 24 furanona está presente nas composições da presente invenção numa quantidade de cerca desde 0,001% em peso até cerca de 0,1% em peso ou mais.

As composições da invenção podem conter também ácido 3-hidroxikój ico, o composto, representado pelo pico 3a da fig. 4a. Este derivado do ácido kójico é um agente branqueador da pele conhecido. De acordo com a informação presente, parece que este derivado do ácido kójico pode estar presente nas composições da presente invenção numa quantidade desde cerca de 0,001% em peso até cerca de 0,1% em peso ou mais.

Os derivados do ácido kójico e furanona identificados acima estão presentes nas composições da invenção, quer tenha ou não sido adicionado um composto aldónico à mistura reaccional a partir qual são obtidas estas composições. A Fig. 5a representa a estabilidade de uma composição de vitamina C liquida disponivel comercialmente típica baseada na Patente U.S. 5140043 (Darr et al.). A Fig. 5b representa a estabilidade superior da vitamina C em composições típicas da invenção, ilustrando as estabilidades comparáveis de quatro misturas diferentes com diferentes composições de ascorbato, aldónico, zinco e poliol. Estas composições variam em relação à concentração de ascorbato (10-15% em peso de Vitamina C como ascorbato de cálcio) , à presença ou ausência de compostos aldónicos adicionados (treonato) e a presença ou ausência de outros elementos vestigiais (zinco) e possuindo várias proporções de polióis empregues no solvente (glicerol vs. sorbitol a 70%). 25 A estabilidade de cada uma destas quatro composições é avaliada por amostragem de misturas armazenadas quer a 22 °C (temperatura ambiente) ou 40 °C (envelhecimento acelerado) e por determinação do restante ascorbato por processos colorimétricos. Uma vez que a decomposição química é acelerada por temperatura elevada, o planeamento dos testes de envelhecimento acelerado é ajustado para "temperatura ambiente" por um factor apropriado previsto pela equação de Arrhenius. Várias composições da invenção retêm mais de 90% da sua potência em vitamina C original durante 25 meses à temperatura ambiente (Fig. 5b) . Em contraste, uma composição líquida de vitamina C disponível comercialmente, retém 90% da sua potência original durante apenas cerca de um mês (Fig. 5a).

Lisboa, 10 de Janeiro de 2007 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição liquida de vitamina C obtida por combinação de: (a) ascorbato de cálcio; (b) pelo menos um solvente de poliol orgânico liquido, farmacologicamente aceitável, para o referido ascorbato de cálcio; e (c) um composto aldónico tendo a composição um pH entre cerca de 5 e 7.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o compósito aldónico é treonato de cálcio.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 que inclui 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 que incluem ácido 3-hidroxi-kójico.
5. Composição liquida de vitamina C de acordo com qualquer das reivindicações anteriores compreendendo os produtos de reacção da referida composição.
6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores na qual a composição inclui um composto de zinco farmacologicamente aceitável. 1
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, na qual o composto de zinco é um sal de zinco solúvel em água.
8. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que os produtos da reacção incluem um composto caracterizado por o pico do HPLC ter um máximo de absorção a cerca de 285 nm e surgir após os picos da frente do solvente e antes dos picos do ascorbato.
9. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que os produtos de reacção incluem 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
10. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 9, em que os produtos de reacção incluem ácido 3-hidroxi-kójico.
11. Produto de vitamina C compreendendo uma composição de acordo com qualquer reivindicação anterior.
12. Produto de acordo com a reivindicação 11 que inclui 4-hidroxi-5-metil-3(2H)-furanona.
13. Produto de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12 que inclui o ácido 3-hidroxi-kójico.
14. Utilização de um produto de vitamina C de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 13, para a preparação de um medicamento para aumentar a actividade da vitamina C no organismo.
15. Método de preparação de uma composição liquida de vitamina C compreendendo os passos de dissolução do ascorbato de 2 cálcio em, pelo menos, um solvente de poliol líquido farmacologicamente aceitável; e adição composto aldónico; tendo a composição um pH entre 5 e 7.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, no composição é um concentrado líquido de vitamina C. Lisboa, 10 de Janeiro de 2006 orgânico de um cerca de qual a 3