BR0115952B1

BR0115952B1 - Emulsion composition for therapeutic administration, process for the preparation of a therapeutic formulation and emulsion composition for topical application

Info

Publication number: BR0115952B1
Application number: BRPI0115952A
Authority: BR
Inventors: Michael West Simon
Original assignee: Vital Health Sciences Pty Ltd
Priority date: 2000-11-14
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2017-10-24
Also published as: EP1339412B1; CN1474698A; CN100396287C; CA2426852C; WO2002040033A1; JP2004516251A; KR20030062336A; AU1482002A; BR0115952A; EP1339412A1; JP4620326B2; MXPA03003584A; CA2426852A1; EP1339412A4; AU2002214820B2; JP2010241818A; HK1156234A1; KR100576289B1

Abstract

"composição de emulsão para administração terapêutica". método de administração, processo para o preparo de uma formulação contendo derivados de fosfato de agentes de transferência de elétrons. trata-se de uma composição de emulsão para administração terapêutica, a qual compreende: (a) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons; (b) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons, sendo que a quantidade de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons não é menos que equimolar à quantidade de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; e (c) um veículo apropriado.

Description

COMPOSIÇÃO DE EMULSÃO PARA ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA, PROCESSO PARA O PREPARO DE UMA FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA E COMPOSIÇÃO DE EMULSÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma formulação terapêutica que contém derivados de fosfato de agentes de transferência de elétrons. Em particular, a presente invenção refere-se a uma formulação terapêutica que contém derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons. A presente invenção também se refere a uma composição detergente que contém agentes tensoativos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

No presente relatório descritivo, no qual um documento, um ato ou um item de conhecimento é mencionado ou discutido, a dita referência ou discussão não deve ser considerada como uma admissão de que, na data da prioridade, o tal documento, ato ou item de conhecimento ou qualquer combinação destes fosse: (a) parte do conhecimento geral comum; ou (b) conhecido como sendo importante como uma tentativa para solucionar qualquer problema relacionado com o presente relatório descritivo.

Embora a discussão abaixo diga respeito ao tocoferol e à terapia cutânea, deve também ficar compreendido que os mesmos princípios são aplicáveis a qualquer aplicação em que a formulação terapêutica que contém agentes de transferência de elétrons possa ser utilizada. A pele é o maior órgão do corpo humano e, entre outras coisas, a sua função é de proteger os órgãos internos dos perigos externos químicos, físicos e patológicos. A pele normal é composta por uma epiderme externa que cobre as camadas subcutâneas, sendo que cada camada compreende seções diferentes. A camada externa calosa da epiderme possui propriedades de resistência, flexibilidade, alta impedância elétrica e secura, que retardam a penetração e a proliferação de microorganismos. A camada protetora calosa é formada pela migração de queratinócitos responsáveis pela maturação, que são formados na junção derme-epiderme. A vitamina E (tocoferol) é uma parte essencial da dinâmica da pele e é conhecida por ser muito importante para a saúde da pele, cuja deficiência manifesta-se como uma pele calosa, sensível e escamosa, com epiderme espessada, escamação, lesões, infecção crônica, inflamação e eritema. A vitamina E é o principal agente lipídico solúvel que ocorre naturalmente e protege a pele do estresse, bem como é o principal agente lipídico solúvel que protege os lipídios da membrana celular da peroxidação. A pele está sujeita ao estresse constante, devido à exposição aos elementos naturais, tais como sol, vento e água. Como resultante, a adição de vitamina E em vários formas para ajudar a manter a saúde da pele torna-se comum a muitos produtos para cuidados pessoais de uso tópico, tais como loções, cremes hidratantes, xampus e condicionadores. Para ajudar a manter a saúde da pele, é necessário que a vitamina E alcance a região-alvo da derme. 0 método mais direto para atingir este objetivo consiste na aplicação de uma formulação tópica na área afetada. Entretanto, a aplicação tópica da vitamina E feita com as formulações atualmente disponíveis apresenta um sucesso variável, devido à capacidade da pele de criar uma barreira impenetrável a muitos elementos externos. É fundamental fazer com que a vitamina E penetre através da epiderme até atingir a derme. O uso de tocoferol livre é evitado por ser instável, e consequentemente derivados apropriados devem ser estabelecidos. No canal alimentar, foi descoberto que há uma atividade da lípase que libera tocoferol livre dos ésteres de tocoferol, tipicamente do éster de acetato. Esta atividade da lípase possibilita o uso do acetato de tocoferila como uma fonte nutricional de vitamina E.

Ao contrário disso, a atividade da lípase é deficiente na superfície da pele, a menos que esta esteja infectada com microorganismos que possam digerir as excreções sebáceas. Assim sendo, o acetato de tocoferila deve, primeiramente, difundir-se através da epiderme até a derme vital, onde as células têm uma atividade da lipase muito limitada, que libera a vitamina E. Acredita-se que as formulações tópicas que utilizam o acetato de tocoferol não possam distribuir adequadamente o tocoferol além das camadas epidérmicas, e, consequentemente, oferecem pouco benefício. Uma vez que o acetato de tocoferila é um material lipídico que requer uma formulação com uma emulsão de óleo em água, a absorção de tal formulação é menos adequada. A epiderme é permeável a substâncias solúveis em água, tal como o fosfato de tocoferila. Até o presente momento, os fabricantes de formulações que contêm fosfato de tocoferila têm utilizado o fosfato mono-tocoferila isolado da mistura produzida durante a fosforilação. Tipicamente, a fosforilação tem sido obtida por meio do uso de oxicloreto de fósforo. O produto era purificado porque acreditava-se que os subprodutos causassem danos à eficácia do fosfato de mono-tocoferila, uma vez que nem todos os subprodutos eram solúveis em água. Os efeitos nocivos percebidos foram considerados suficientemente significativos para justificar o custo de complexos processos de purificação. Tipicamente, a purificação é executada por meio do uso de etanol para a extração de fosfato di-tocoferila e de subprodutos de tocoferol livre.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi observado que o uso de ura produto terapêutico não purificado ou semi-purifiçado da fosforilação do agente de transferência de elétrons é eficaz. Em particular, os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons não solúveis em água não têm um efeito nocivo na eficácia do produto terapêutico e ainda podem fornecer um efeito sinergístico que resulta em propriedades benéficas, que intensificam a penetração cutânea e/ou eficácia dos derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é apresentada uma composição de emulsão para a administração terapêutica, a qual compreende o seguinte: (a) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons; (b) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; sendo que a quantidade de derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons não é menos que equimolar à quantidade do derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; e (c) um veículo apropriado.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é apresentado um método de administração dos derivados de fosfato do agente de transferência de elétrons a um indivíduo, o qual compreende a etapa de administração de uma composição de emulsão, que compreende o seguinte: (a) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons; (b) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; sendo que a quantidade de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons não é menos que equimolar à quantidade de derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; e (c) um veículo apropriado. A expressão "agente de transferência de elétrons" é aqui utilizada em referência à classe dos produtos químicos que podem ser fosforilados e que (na forma não fosforilada) podem aceitar um elétron para gerar um radical molecular relativamente estável ou aceitar dois elétrons para permitir que o composto participe de um sistema de redução-oxidação reversível. Os exemplos de classes de compostos do agente de transferência de elétrons que podem ser fosforilados incluem hidróxi cromanos, incluindo alfa-, beta- e gama-tocoferol, tocóis e tocotrienóis nas formas enantiomérica e racêmica.; quinõis que são as formas reduzidas da vitamina Kl e ubiquinona; hidróxi carotenóides, incluindo o retinol; e ácido ascórbico.

Os derivados de fosfato dos agentes de transferência de elétrons compreendem compostos covalentemente ligados ao átomo de fósforo de um grupo fosfato, por meio de um átomo de oxigênio. O átomo de oxigênio é tipicamente derivado de um grupo hidroxila dos agentes de transferência de elétrons. 0 derivado de fosfato pode estar na forma de um ácido de fosfato livre, um sal do mesmo, um éster de di-fosfato, o qual, portanto, inclui duas moléculas do agente de transferência de elétrons, um éster misturado, incluindo dois compostos diferentes selecionados entre os agentes de transferência de elétrons, um composto de fosfatidila, sendo que o oxigênio de fosfato livre forma uma ligação com um grupo alquila ou alquila substituída, ou um complexo com um agente de complexação selecionado entre surfactante anfotéricos, surfactante catiônicos, aminoácidos que têm grupos funcionais de nitrogênio ou proteínas ricas em tais aminoácidos.

Os exemplos de sais aceitáveis dos derivados de fosfato de mono-tocoferol são selecionados do grupo que consiste em sais de dissódio, dipotássio, dilítio, dimagnésio, monossódio, monopotássio, monolítio, monomagnésio ou as misturas destes. De preferência, os sais aceitáveis dos derivados de fosfato de di-tocoferila são selecionados entre os sais de sódio, potássio, lítio ou magnésio. Os derivados de fosfato de di-tocoferila geralmente formam apenas um sal no ambiente requerido para a formação dos sais dimetálicos de derivados de fosfato de mono-tocoferila.

De preferência, a razão molar entre os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons fica na faixa de 85:15 a 65:35. Deve haver derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons suficientes para formar uma emulsão e impedir que os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons entrem completamente na solução, mas não derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons suficientes para que haja precipitação. A mistura de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons com os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons pode ser preparada pela recombinação dos componentes individuais purificados ou por meio do uso do produto não purificado ou semi-purificado da reação de um processo de fosforilação. De preferência, a mistura é obtida por meio do uso do produto de reação de um processo de fosforilação. A fonte de uma mistura de derivados de fosfato de tocoferila é, de preferência, o produto de reação da fosforilação do tocoferol, usando Ρ4Ο10. A expressão "veículo aceitável" é aqui utilizada em referência a um veículo considerado pelo homem da técnicas de drogas, alimentos ou cosméticos como sendo atóxico quando utilizado no tratamento de seres humanos, animais ou vegetais, em formulações administradas por via parenteral ou enteral. 0 veículo escolhido vai depender da via de administração. As formulações digeríveis incluem comprimidos, cápsulas, pós, comprimidos mastigáveis, cápsulas, suspensões orais, formulações de uso pediátrico, alimentação por via enteral, nutracêuticos e alimentos funcionais. Para uma aplicação tópica, o veículo tipicamente compreende substâncias hidrofílicas, tais como água, glicerol, polietilenoglicol, sorbitol ou propanol. Por exemplo, a composição pode ser utilizada como xampu, condicionador para cabelos, creme ou loção hidratante, ou batom, como uma aplicação tópica.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é apresentado um processo para o preparo de uma formulação terapêutica que contém derivados de fosfato dos agentes de transferência de elétrons, o qual compreende as seguintes etapas: (a) fosforilação de um ou mais agentes de transferência de elétrons, usando P4O10, para formar uma mistura de pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; sendo que a quantidade de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons não é menos que equimolar à quantidade de derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; e (b) combinação da mistura de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons com um veículo apropriado.

Os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons têm boa solubilidade em água, consequentemente, antes de serem absorvidos pela pele ou pelo cabelo, uma composição aquosa aplicada topicamente deve estar seca. Ao contrário disso, os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons não são solúveis em água e não causam a formação de uma emulsão instável quando emulsionados com água e com outros solventes hidrófilos. Sem se ater à teoria, observa-se que a pele é hidrofóbica, de modo que, quando a composição é espalhada na pele, as gotas da emulsão são atraídas pela pele. As micelas tornam-se instáveis quando próximas de uma superfície hidrofóbica e se rompem assim que os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons são liberados na pele. Os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons podem, então, se difundir através da epiderme até a derme. Consequentemente, os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons (uma vez considerados um subproduto impróprio) funcionam como um agente dispersante eficaz para os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons.

Mais uma vez, sem se ater à teoria, considera-se necessário que um produto que é ingerido tenha diversos tipos de atividade superficial, incluindo detergência e tensão superficial apropriada para facilitar a absorção. Os derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons podem ter alto poder de detergência, mas não têm efeitos de tensão superficial suficientes. Consequentemente, a mistura de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons com os derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons que tenham propriedades de auto-emulsificação, os quais incluem ambos os tipos de atividade superficial, isto é, alto poder de detergência e altas tensões superficiais, serão melhor absorvidos, em especial no intestino delgado.

De forma surpreendente, observou-se também que o fosfato de mono-tocof erila puro e seus sais são agentes tensoativos poderosos e detergentes que apresentam uma espuma estável.

De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é apresentada uma composição detergente que compreende um agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em fosfato de mono-tocoferila, seus sais e as misturas destes.

Também é apresentado um método para intensificar a atividade superficial e a detergência de uma composição, por meio da adição de um agente tensoativo selecionado do grupo que consiste em fosfato de mono-tocoferila, seus sais e as misturas destes.

Mais uma vez, sem se ater à teoria, acredita-se que tal propriedade detergente pode ser decorrente do fato de que o fosfato de mono-tocoferila tem a forma de uma cabeça polar e uma cauda não-polar. Ao contrário disso, o fosfato de di-tocoferila tem duas caudas não-polares e um grupo central polar, que o torna um agente tensoativo, mas não um detergente, porque, em altas concentrações, fica acumulado na camada superficial da composição e age como um supressor de espuma, uma vez que a superfície se torna predominantemente não-polar.

EXEMPLOS A presente invenção será agora ilustrada e explicada também por referência, através dos seguintes exemplos não limitadores.

Exemplo 1 Neste exemplo, uma formulação terapêutica, de acordo com a presente invenção, foi preparada por meio do uso de tocoferol, como o agente de transferência de elétrons.

Preparo da mistura de fosfato de tocoferila Tomar 500 gramas de di-alfa-tocoferol e misturar com um misturador de alto cisalhamento quatro alíquotas de 21 g de P4O10 cada, em intervalos de doze minutos, mantendo a temperatura acima de 60°C. Enquanto a mistura ainda estiver quente, adicionar durante 90 minutos 91,5 g de hidróxido de sódio que foi dissolvido em 62,5 g de água a 50° C para hidrolisar e neutralizar os fosfatos de tocoferila. 0 produto foi resfriado até a temperatura ambiente, depois foi então resfriado com nitrogênio líquido para a obtenção de um produto frágil que foi moído a um pó e secado sob. 0 produto continha fosfato mono- e dissódico de tocoferila (aproximadamente de 65 a 85% por mole), fosfato sódico de di-tocoferila (aproximadamente de 10 a 35% por mole) e um pouco de pirofosfato sódico de di-tocoferila.

Preparo e aplicação da formulação tópica 0 pó seco foi dispersado em água como uma solução a 5%. Para obter uma aplicação satisfatória dos fosfatos de tocoferila na pele, 10 ml desta solução foram aplicados nas mãos.

Exemplo 2 As propriedades de penetração na pele de uma mistura de fosfatos mono- e di-tocoferila, de acordo com a presente invenção, foram comparadas com o acetato de tocoferila.

Formulações de Teste Os materiais de teste são preparados com base em ingredientes ativos misturados a 5% (fosfato de mono-tocoferila (TP), fosfato de di-tocoferila (T2P) ou acetato de tocoferila) em um veículo que consiste em água destilada/etanol 95/5 com o pH ajustado (se necessário entre 6,5 e 7,0 com ácido cítrico ou NaOH diluído). TP e T2P (sais sódicos misturados) Foi preparada uma pasta a 6,25% em peso/peso de 80% de TP e T2P misturados a 93,75% em peso/peso da mistura de água/etanol 95/5.

Ingrediente Ativo TP & T2P (microgramas por dose aplicada) fosfato de tocoferila 252 fosfato de di-tocoferila 1194 tocoferol 24 Tp e T2P Complexados O TPC utilizado foi o fosfato de tocoferila de ácido lauril-imino di-propiônico, um complexo de éster de fosfato anfotérico tensoativo formado a partir do ácido lauril-imino propiônico (Deriphat 160) e fosfatos de tocoferila. A solução foi preparada com base em 4 0% de fosfatos ativos misturados, uma vez que este último é reagido/combinado em um coeficiente em peso de fosfato anfotérico/mistura de 60/40 (razão molar de 1,9-1). Foram dissolvidos 12,5% em peso/peso do complexo em 87,5% em peso/peso da mistura de água/etanol 95/5.

Ingrediente AtivoTP e T2P complexado (microgramas por dose aplicada) fosfato de tocoferila 188 fosfato de di-tocoferila 713 tocoferol 20 Acetato de Tocoferila O acetato de tocoferila é obtido junto à Roche/BASF. Foram dispersados 5,0% em peso/peso do acetato de tocoferila em 95,0% em peso/peso da mistura de água/etanol 95/5. Método As formulações de teste são avaliadas em estudos in vitro de penetração na pele em seres humanos. As amostras são analisadas quanto aos fosfatos de mono- e di-tocoferila, alfa-tocoferol livre e acetato de tocoferila por meio de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os testes são realizados pela DermTech International (San Diego, CA) . As amostras da pele de cadáver humano são obtidas e preparadas. Cada formulação é avaliada em seções triplicadas de cada doador em uma dose de 5 μ!ι/οη2 aplicada topicamente. As soluções do receptor são coletadas durante 48 horas a intervalos de tempo preestabelecidos. Após 48 horas, a superfície da pele é lavada com álcool isopropílico e a pele é coletada e divida em epiderme e derme. As seções da pele são extraídas com álcool isopropílico. Todas as amostras coletadas são processadas e avaliadas quanto ao tocoferol, acetato de tocoferila, fosfato de tocoferila e fosfato de di-tocoferila. O balanço de massa das amostras é de 80 a 120% da dose aplicada. Não foi observada a presença de tocoferol na solução do receptor. Isso pode ser em decorrência das quantidades que ficam abaixo dos limites de detecção e da degradação de várias espécies de tocoferol em outros compostos, ainda não caracterizados.

TABELA 1: ESTUDO DE PENETRAÇÃO NA PELE (Distribuição Percentual de Tocoferol Recuperado; % em peso/peso).

CONCLUSÕES

Os resultados demonstram que a inclusão de 20 a 30% de T2P na formulação não apresentou um efeito nocivo no desempenho do produto de fosfato de tocoferila. Além disso, ambas as misturas de TP/T2P foram transportadas de forma mais eficaz para a derme do que o produto de acetato de tocoferol.

Exemplo 3 Neste exemplo, uma mistura foi preparada, de acordo com a presente invenção, com fosfato de mono-ubiquinila e fosfato de di-ubiquinila.

Foram parcialmente dissolvidos 100 g de ubiquinona em 200 ml de ácido acético glacial quente. Quantidades pequenas de zinco (total de 30 g) foram adicionadas à solução vigorosamente agitada, até que a solução mudou de amarelo para verde e então ficou incolor. A solução quente foi filtrada e o zinco não reagido foi lavado mais duas vezes (50 ml) com ácido acético glacial quente para recuperar todo o ubiquinol restante. 0 ácido acético glacial foi removido do ubiguinol por destilação a vácuo ou pela refrigeração da solução a 0°C e filtragem do ubiquinol cristalizado. Para melhor remover quaisquer traços de ácido acético, o ubiquinol foi colocado sob alto vácuo (1 mm/Hg) por um período de duas horas. 0 produto de ubiquinol foi tratado imediatamente por meio do aquecimento até 100°C e pela adição de 33 g de P4O10. A mistura foi agitada por três horas e 500 ml de água foram então introduzidos lentamente na mistura. A temperatura da reação foi mantida um pouco abaixo do ponto de ebulição por mais uma hora. A remoção da água resultou em fosfatos de ubiquinila e ácido fosfórico. O ácido fosfórico foi parcialmente removido por lavagens adicionais com água quente. 0 produto final consistiu em 139 g de fosfato de mono-ubiquinila, fosfato de di-ubiquinila e ácido fosfórico. O produto foi analisado por 31P NMR e a razão molar entre o fosfato de mono-ubiquinila e o fosfato de di-ubiquinila foi de 76:24.

Exemplo 4 Neste exemplo, foram investigadas as propriedades tensoativas do fosfato mono-tocoferila.

Foi dissolvido 0,1 g de fosfato dissódico de mono-tocoferila puro em 10 ml de água destilada pura em uma vasilha com tampa cilíndrica de 50 ml. A vasilha foi agitada em um agitador de tubo de ensaio e o espaço livre foi preenchido com espuma estável. A espuma foi examinada diariamente e apresentou estabilidade completa por um dia e, então, foi lentamente degradada durante o restante dos quatro dias. O fosfato de mono-tocoferila é, consequentemente, um agente tensoativo com propriedades detergentes. 0 termo "compreender" e suas formas flexionadas, como "que compreende", como utilizadas na presente descrição e nas reivindicações, não devem limitar a presente invenção reivindicada, nem excluir qualquer variante ou adição.

Quaisquer modificações e aperfeiçoamentos na presente invenção ficarão prontamente aparentes ao homem da técnica. Tais modificações e aperfeiçoamentos devem estar dentro do âmbito da pré sente invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. COMPOSIÇÃO DE EMULSÃO PARA ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA, caracterizada por compreender: (a) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons; (b) pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; em que o agente de transferência de elétrons é selecionado de um grupo consistindo de hidróxi cromanos, entre eles alfa-, beta- e gama-tocoferóis, tocóis e tocotrienóis nas formas enantiomérica e racêmica; quinóis que são as formas reduzidas da vitamina Kl e ubiquinona; hidróxi carotenoides, entre eles retinol; e ácido ascórbico; em que a razão molar de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons para derivados de fosfato de agente de transferência de di-elétrons está na faixa de 85:15 a 65:35; e (c) um veiculo apropriado.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e o derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons serem derivados de alfa-tocoferol.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons ser um fosfato de mono-tocoferila, um sal do mesmo ou uma mistura dos mesmos.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente de transferência de elétrons ser tocoferol.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo derivado de fosfato dos agentes de transferência de elétrons estar na forma de um ácido de fosfato livre, um sal do mesmo, um éster de di-fosfato incluindo duas moléculas do agente de transferência de elétrons, um éster misturado incluindo dois agentes de transferência de elétrons diferentes, um composto de fosfatidila, em que o oxigênio livre do fosfato forma uma ligação com um grupo alquila ou um grupo alquila substituído.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo sal de fosfato de mono-tocoferila ser selecionado do grupo que consiste em sais de dissódio, dipottásio, dilítio, dimagnésio, monossódio, monopotássio, monolítico, monomagnésio, ou misturas destes.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo sal de fosfato de di-tocoferila ser selecionado entre sais de sódio, potássio, lítio e magnésio.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e o derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons serem complexados com um reagente de complexação selecionado entre surfactantes anfotéricos, surfactantes catiônicos, aminoácidos com grupos funcionais de nitrogênio e proteínas ricas em tais aminoácidos.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pela forma ser adequada para aplicação tópica.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pela composição estar na forma de xampu, condicionador para cabelos, creme hidratante, loção ou batom.

11. PROCESSO PARA O PREPARO DE UMA FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA, contendo pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons derivados de fosfato dos agentes de transferência do elétron, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) fosforilação de um ou mais agentes de transferência de elétrons, usando P4O10, para formar uma mistura de pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e pelo menos um derivado de fosfato do agente de transferência de di-elétrons; em que o agente de transferência de elétrons é selecionado de um grupo consistindo de hidróxi cromanos, entre eles alfa-, beta- e gama-tocoferol, tocóis e tocotrienóis nas formas enantiomérica e racêmica; quinóis que são as formas reduzidas da vitamina Kl e ubiquinona; hidróxi carotenóides, podendo ser retinol, e ácido ascórbico; em que a razão molar de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons para derivados de fosfato de agente de transferência de di-elétrons fica na faixa de 85:15 a 65:35; e (b) combinação da mistura de derivados de fosfato do agente de transferência de mono-elétrons e derivados de fosfato do agente de transferência de di-elétrons com um veiculo apropriado.

12. COMPOSIÇÃO DE EMULSÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, caracterizada por compreender: (a) pelo menos um derivado de fosfato de mono-tocoferila; (b) pelo menos um derivado de fosfato de di-tocoferila; em que a razão molar de derivados de fosfato de mono-tocoferila para derivados de fosfato de di-tocoferila está na faixa de 85:15 a 65:35; e(c) um veiculo apropriado.