KR20030062336A - 전자 전달제의 포스페이트 유도체를 함유하는 제형 - Google Patents

전자 전달제의 포스페이트 유도체를 함유하는 제형 Download PDF

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KR20030062336A
KR20030062336A KR10-2003-7006486A KR20037006486A KR20030062336A KR 20030062336 A KR20030062336 A KR 20030062336A KR 20037006486 A KR20037006486 A KR 20037006486A KR 20030062336 A KR20030062336 A KR 20030062336A
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Abstract

본 발명은 (a) 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체; (b) 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체; (이때 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이다); 및 (c) 적합한 담체를 포함하는, 치료학적으로 투여하기 위한 유화액 조성물을 제공한다.

Description

전자 전달제의 포스페이트 유도체를 함유하는 제형{FORMULATION CONTAINING PHOSPHATE DERIVATIVES OF ELECTRON TRANSFER AGENTS}
본 명세서에서, 지식에 대한 문헌, 조례 또는 항목이 언급되거나 논의된 경우, 이러한 참고 또는 논의를 상기 지식에 대한 문헌, 조례 또는 항목 또는 임의의 이들의 조합이 우선 일에
(a) 통상의 일반적인 지식의 일부이거나; 또는
(b) 본 명세서와 관련된 임의의 문제를 해결하려는 시도와 관련된 것으로 공지되어 있음을 승인하는 것으로서 간주하지 않는다.
하기의 논의는 토코페롤 및 피부 치료에 관한 것이지만, 동일한 원리를 전자 전달제를 함유하는 치료 제형을 사용할 수 있는 임의의 용도에도 적용할 수 있음은물론이다.
피부는 신체의 가장 큰 기관으로, 특히 내부 기관을 외부의 화학적, 물리적 및 병적인 위험으로부터 보호하는 기능을 한다. 보통의 피부는 피하 층들을 덮고 있는 외부 표피로 구성되며, 이때 상기 각 층은 상이한 구역들을 포함한다. 상기 표피의 외부 각질층은 미생물의 침투 및 증식을 지연시키는 강도, 유연성, 높은 전기 임피던스 및 건조 특성들을 갖는다. 상기 각질화된 보호 층은 진피와 표피의 연결부에 형성되는 성숙한 각질 세포들의 이동으로 형성된다.
비타민 E(토코페롤)는 피부 역학의 필수적인 부분이며 피부 건강에 매우 중요한 것으로 알려져 있고, 상기가 결핍되면 각질화되어 벗겨져 떨어지는 예민한 피부, 비후된 표피, 낙설, 병변, 만성 감염, 염증 및 홍반이 나타난다. 비타민 E는 스트레스로부터 피부를 보호하는 주요한 천연의 지용성 제제이며, 세포막 지질을 과산화로부터 보호하는 주요한 지용성 제제이다.
피부는 매일 태양, 바람 및 물과 같은 요소들에의 노출로 인해 끊임없이 스트레스를 받고 있다. 그 결과, 피부 건강의 유지를 돕기 위해서 다양한 형태로 비타민 E를 함유하는 다수의 국소적인 개인용 보호 제품들, 예를 들어 로션, 보습제, 샴푸 및 콘디셔너들이 통상적으로 존재한다. 피부 건강의 유지를 돕기 위해서는 비타민 E를 진피의 표적 영역에 도달시킬 필요가 있다. 이러한 표적화를 성취하는데 가장 직접적인 방법은 환부에 국소 제형을 적용시키는 것이다. 그러나, 시중의 제형을 사용하여 피부에 비타민 E를 국소 적용시키는 것은 다수의 외부 요소들에 대해 불침투성 장벽을 세우는 피부의 능력으로 인해 그 성공이 가변적이다.비타민 E를 표피를 통해 진피에 침투시키는 것이 중요하다.
유리 토코페롤의 사용은 불안정한 이유로 회피되고 있으며, 따라서 적합한 유도체를 찾아야 한다. 소화관에서, 토코페롤의 에스테르, 전형적으로는 아세테이트 에스테르로부터 유리 토코페롤을 방출시키는 리파제 활성이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 리파제 활성은 토코페릴 아세테이트를 비타민 E의 영양원으로서 사용할 수 있게 한다.
대조적으로, 피부의 표면은 피지 분비물을 소화시킬 수 있는 미생물에 의해 감염되지 않는 한 리파제 활성이 부족하다. 따라서 토코페릴 아세테이트는 먼저 표피를 통해 활력 진피로 확산되어야 하며, 여기에서 세포들은 비타민 E를 방출하는 매우 제한된 리파제 활성을 갖는다. 토코페롤 아세테이트를 사용하는 국소 제형들은 표피 층 밖으로 적합한 토코페롤을 전달할 수 없으며, 따라서 이점을 거의 제공할 수 없는 것으로 여겨진다. 토코페릴 아세테이트는 수중 유적형 유화액의 제형을 필요로 하는 지질 물질이므로, 상기와 같은 제형의 흡수는 최적이지 않다.
표피는 토코페릴 포스페이트와 같은 수용성 물질에 침투성이다. 지금까지 토코페릴 포스페이트를 함유하는 제형의 생산자들은 인산화 중에 생산되는 혼합물로부터 단리된 모노-토코페릴 포스페이트를 사용하였다. 상기 인산화는 전형적으로 옥시염화 인을 사용하여 수행되었다. 상기 제품은, 모든 부산물들이 수용성인 것은 아니기 때문에 상기 모노-토코페릴 포스페이트의 효능에 유해한 것으로 여겨져서 정제되었다. 인식된 유해 효과들은 복잡한 정제 공정 비용을 정당화하기에 충분할 정도로 중요한 것으로 여겨졌다. 전형적으로는 상기 정제는 에탄올로 디-토코페릴 포스페이트 및 유리 토코페롤 부산물들을 추출함으로써 수행된다.
본 발명은 전자 전달제의 포스페이트 유도체를 함유하는 치료 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1 전자 전달제 포스페이트 유도체 및 2 전자 전달제 포스페이트 유도체를 함유하는 치료 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 표면 활성제를 함유하는 세제 조성물에 관한 것이다.
정제되지 않거나 반 정제된 전자 전달제 인산화 치료 제품의 사용이 효능있는 것으로 밝혀졌다. 특히, 비 수용성 2 전자 전달제 포스페이트 유도체는 치료 제품의 효능에 유해한 영향을 미치지 않으며 심지어 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 피부 침투 및/또는 효능을 향상시키는 유리한 성질을 생성시키는 상승 효과를 제공할 수도 있다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라,
(a) 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체;
(b) 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체;
(이때 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이다); 및
(c) 적합한 담체
를 포함하는, 치료학적으로 투여하기 위한 유화액 조성물을 제공한다.
본 발명의 두 번째 태양에 따라,
(a) 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체;
(b) 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체;
(이때 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이다); 및
(c) 적합한 담체
를 포함하는 유화액 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 전자 전달제 포스페이트 유도체를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 "전자 전달제"란 용어는 인산화될 수 있고, (비-인산화된 형태로) 전자를 수용하여 비교적 안정한 분자 라디칼을 생성시키거나 또는 2 개의 전자를 수용하여 화합물을 가역적인 산화환원 시스템에 참여시킬 수 있는 화학물질 군을 지칭한다. 인산화될 수 있는 전자 전달제 화합물 군의 예로는 에난티오머 및 라세미 형태의 하이드록시 크로만, 예를 들어 알파, 베타 및 감마 토코페롤, 토콜 및 토코트리에놀; 비타민 K1의 환원된 형태인 퀴놀 및 유비퀴논; 하이드록시 카로티노이드, 예를 들어 레티놀; 및 아스코르브산이 있다.
전자 전달제의 포스페이트 유도체는 산소에 의해 포스페이트 그룹의 인 원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 산소 원자는 전형적으로는 전자 전달제 상의 하이드록시 그룹으로부터 유래한다. 상기 포스페이트 유도체는 유리 포스페이트산, 그의 염, 2 개의 전자 전달제 분자를 포함하는 2 포스페이트 에스테르, 전자 전달제들 중에서 선택된 2 개의 상이한 화합물을 포함하는 혼합된 에스테르, 포스파티딜 화합물(여기에서 유리 포스페이트 산소는 알킬 또는 치환된 알킬 그룹과 결합을 형성한다), 또는 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 질소 작용기를 갖는 아미노산 및 이들 아미노산이 풍부한 단백질 중에서 선택된 착화제와의 착체의 형태로 존재할 수 있다.
모노 토코페롤 포스페이트 유도체의 허용 가능한 염의 예들은 이 나트륨, 이칼륨, 이 리튬, 이 마그네슘, 일 나트륨, 일 칼륨, 일 리튬, 일 마그네슘 염 및 이들의 혼합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는 디 토코페릴 포스페이트 유도체의 허용 가능한 염을 나트륨, 칼륨, 리튬 및 마그네슘 염들 중에서 선택한다. 상기 디 토코페릴 포스페이트 유도체들은 통상적으로 오직 모노 토코페릴 포스페이트 유도체의 2 금속 염을 형성하는데 필요한 환경 하에서만 염을 형성할 것이다.
바람직하게는, 1 전자 전달제 포스페이트 유도체 대 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 몰 비는 85:15 내지 65:35의 범위이다. 2 전자 전달제 포스페이트 유도체는 유화액을 형성하고 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체가 완전히 용해되는 것은 방지하지만 너무 많은 2 전자 전달제 포스페이트 유도체가 침전되지 않도록 하기에 충분해야 한다.
1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물을, 정제된 개별 성분들을 재 배합시키거나, 또는 정제되지 않은 혹은 반 정제된 인산화 공정의 반응 산물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 인산화 공정의 반응 산물을 사용하여 수득한다. 토코페릴 포스페이트 유도체들의 혼합물의 공급원은 바람직하게는 P4O10을 사용하는 토코페롤 인산화의 반응 산물이다.
본 발명에 사용된 "허용 가능한 담체"란 용어는 약물, 식품 또는 화장료 분야의 숙련가들에 의해 인간, 동물 또는 식물의 치료에 비 경구 또는 경구 제형으로사용 시 비 독성인 것으로 간주되는 담체를 지칭한다. 상기 담체는 투여 경로에 따라 선택될 것이다. 섭취 가능한 제형에는 정제, 캡슐, 분말, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 경구 현탁액, 어린이 제형, 장용 사료, 뉴트라슈티칼 및 기능성 식품이 있다. 국소 적용을 위해서, 상기 담체는 전형적으로는 친수성 물질, 예를 들어 물, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨 또는 프로판올을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물을 국소 용도로 샴푸, 헤어 컨디셔너, 보습 크림 또는 로션 또는 립스틱으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 세 번째 태양에 따라,
(a) P4O10을 사용하는 하나 이상의 전자 전달제를 인산화시켜 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물을 제조하는 단계
(이때 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이다); 및
(b) 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물을 적합한 담체와 배합하는 단계
를 포함하는, 전자 전달제의 포스페이트 유도체들을 함유하는 치료 제형의 제조 방법을 제공한다.
상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체는 양호한 수용성을 가지며, 따라서 상기를 피부나 모발에 흡수시키기 전에 국소적으로 적용된 수성 조성물을 건조시켜야 한다. 대조적으로, 2 전자 전달제 포스페이트 유도체는 수용성이 아니며 물 및 다른 친수성 용매로 유화시킬 때 불안정한 유화액을 형성하게 된다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 피부는 소수성이며, 따라서 상기 조성물을 피부에 펴 바르는 경우 유화액의 소적들이 피부로 유인된다. 상기 미셀들은 소수성 표면 부근에서 불안정해지고 파괴되며, 따라서 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체가 피부로 방출된다. 이어서 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체는 표피를 통해 진피 내로 확산될 수 있다. 따라서, 2 전자 전달제 포스페이트 유도체(한때 해로운 부산물로서 간주된 적이 있었다)는 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체에 대한 유효한 확산제로서 작용한다.
다시, 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 섭취되는 제품은 흡수를 촉진시키는 적합한 표면 장력과 세정성을 포함한 여러 유형의 표면 활성을 가질 필요가 있는 것으로 간주된다. 1 전자 전달제 포스페이트 유도체는 강한 세정성을 가질 수 있지만 충분한 표면 장력 효과는 갖지 못한다. 따라서, 상기 2 가지 유형의 표면 활성, 즉 강한 세정성과 강한 표면 장력을 모두 포함한 자기 유화 성질을 갖는 1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물은 특히 소장에서 보다 잘 흡수될 것이다.
또한, 놀랍게도, 순수한 모노 토코페릴 포스페이트 및 그의 염은 강력한 표면 활성제 및 세제이며, 따라서 안정한 포움을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 네 번째 태양에 따라, 모노 토코페릴 포스페이트, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 표면 활성제를 포함하는 세제 조성물을 제공한다.
또한, 모노 토코페릴 포스페이트, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 표면 활성제를 첨가함으로써 조성물의 표면 활성과 세정성을 증가시키는 방법을 제공한다.
다시, 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 상기 세정성은 모노 토코페릴 포스페이트가 극성 머리와 비극성 꼬리의 형태라는 사실에 기인할 수 있는 것으로 생각된다. 대조적으로, 디 토코페릴 포스페이트는 2 개의 비극성 꼬리와 극성 중심 그룹을 갖는데, 상기 그룹은 표면을 활성으로 만들지만 고 농도에서 조성물의 표면 층에 축적되고 상기 표면은 우세하게 비극성으로 되기 때문에 포움 파괴자로서 작용하므로 세제가 아니다.
이제 본 발명을 하기의 비 제한적인 실시예를 참고로 추가로 예시하고 설명할 것이다.
실시예 1
본 실시예에서, 본 발명에 따른 치료 제형을 전자 전달제로서 토코페롤을 사용하여 제조하였다.
토코페릴 포스페이트 혼합물의 제조
500 g의 디-알파-토코페롤을 취하고 온도를 60 ℃ 이상에서 유지시키면서 고전단 혼합기로 각각 P4O1021 g의 4 회 분액을 12 분 간격으로 혼합한다. 상기 혼합물이 여전히 고온일 때 물 62.5 g에 용해시킨 수산화 나트륨 91.5 g을 50 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 가하여 토코페릴 포스페이트를 가수분해시키고 중화시킨다. 상기 생성물을 주변 온도로 냉각시키고 이어서 액체 질소로 추가로 냉각시켜 무른 생성물을 수득하고 이를 분말로 분쇄하고 진공 하에서 건조시켰다.
모노 토코페릴 포스페이트 대 디 토코페릴 포스페이트의 몰비는 대략 70:30이었다. 상기 생성물은 일 및 이 나트륨 토코페릴 포스페이트(대략 65 내지 85 중량%), 나트륨 디 토코페릴 포스페이트(대략 10 내지 35 중량%) 및 약간의 나트륨 디 토코페릴 피로포스페이트를 함유하였다.
국소 제형의 제조 및 적용
건조된 분말을 물에 5% 용액으로서 분산시켰다. 상기 용액 10 ㎖을 손에 도포하여 피부에 대한 만족할만한 토코페릴 포스페이트의 적용을 얻었다.
실시예 2
본 발명에 따른 모노- 및 디-토코페릴 포스페이트의 혼합물의 피부 침투성을 토코페릴 아세테이트와 비교하였다.
시험 제형
시험 물질은 pH 조절된(경우에 따라 시트르산 또는 묽은 NaOH로 6.5 내지 7.0) 95/5 증류수/에탄올로 이루어진 비히클 중의 5% 혼합된 유효성분(모노 토코페릴 포스페이트(TP), 디 토코페릴 포스페이트(T2P) 또는 토코페릴 아세테이트)을 기본으로 구성된다.
TP 및 T2P(혼합된 나트륨 염)
93.75 w/w%의 95/5 물/에탄올 혼합물 중의 80% 혼합된 TP 및 T2P의 6.25 w/w%의 슬러리를 제조하였다.
유효 성분 TP & T2P(㎍/적용 용량)
토코페릴 포스페이트 252
디 토코페릴 포스페이트 1194
토코페롤 24
착화된 TP 및 T2P
사용된 TPC는 라우릴 이미노 프로피온산(Deriphat 160) 및 토코페릴 포스페이트로부터 형성된 표면 활성의 양쪽성 포스페이트 에스테르 착체인 라우릴-이미노 디-프로피온산 토코페릴 포스페이트였다. 상기 용액은 토코페릴 포스페이트를 60/40 양쪽성/혼합된 포스페이트 중량비(1.9 내지 1 몰비)로 반응/배합시킨 40% 활성 혼합된 포스페이트를 기본으로 하였다. 상기 착체 12.5 w/w%를 95/5 물/에탄올 혼합물 87.5 w/w%에 용해시켰다.
유효 성분 착화된 TP & T2P(㎍/적용 용량)
토코페릴 포스페이트 188
디 토코페릴 포스페이트 713
토코페롤 20
토코페릴 아세테이트
토코페릴 아세테이트를 로슈/BASF로부터 입수한다. 5.0 w/w%의 토코페릴 아세테이트를 95.0 w/w%의 95/5 물/에탄올 혼합물에 분산시켰다.
방법
시험 제형을 생체 외 인간 피부 침투 연구에서 평가한다. 샘플을 모노 및 디 토코페릴 포스페이트, 유리 알파 토코페롤 및 토코페릴 아세테이트에 대해 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석한다. 시험은 덤테크 인터내쇼날(DermTech International, San Diego, CA)에 의해 수행된다. 인간 시체 피부 샘플을 구해 준비한다. 각각의 제형을 각 공여자로부터 3 개의 구역에 대해 5 ㎕/㎠의 국소 적용 용량으로 평가한다. 수용체 용액을 소정의 시간 간격으로 48 시간에 걸쳐 수거한다. 48 시간 후에 피부 표면을 이소프로필 알콜로 세척하고, 상기 피부를 모아 표피와 진피로 분할한다. 상기 피부 구역들을 이소프로필 알콜로 추출한다. 모든 수거된 샘플을 처리하고 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 포스페이트 및 디 토코페릴 포스페이트에 대해 분석한다.
샘플들로부터의 질량 잔량은 적용 용량의 80 내지 120%이다.
수용체 용액에서 토코페롤은 관찰되지 않는다. 이는 검출 한계 이하의 양이거나, 또는 다양한 토코페롤 종들이 아직 특성화되지 않은 다른 화합물로 분해된 결과일 수 있다.
피부 침투 연구(회수된 토코페롤의 분포%; 중량/중량 %)
처리 α-토코페롤 TP T 2 P
TP&T2P (혼합된 나트륨 염)
표면 세척 65.05 41.40 56.05
표피 26.74 47.06 37.31
진피 8.24 11.42 6.62
진피/표피 비율 0.31 0.24 0.18
착화된 TP&T2P
표면 세척 50.00 48.82 70.92
표피 35.99 24.55 16.67
진피 14.07 26.62 12.36
진피/표피 비율 0.39 1.08 0.74
토코페롤 아세테이트 α-토코페롤 - -
표면 세척 91.48
표피 7.13
진피 1.39
진피/표피 비율 0.20
결론
상기 결과는 제형 중의 20 내지 30%의 T2P의 혼입이 토코페릴 포스페이트 생성물의 성능에 유해한 영향을 미치지 않았음을 입증한다. 더욱이, TP/T2P 혼합물은 모두 토코페릴 아세테이트 생성물보다 진피로 보다 효율적으로 운반되었다.
실시예 3
본 실시예에서, 본 발명에 따라 제조된 모노 유비퀴닐 포스페이트 및 디 유비퀴닐 포스페이트를 포함하는 혼합물을 제조하였다.
유비퀴논 100 g을 고온 빙초산 200 ㎖에 부분적으로 용해시켰다. 격렬히 교반된 용액에 소량의 아연(총 30 g)을 상기 용액이 황색에서 녹색으로 변하고 이어서 무색으로 될 때까지 가하였다. 상기 고온 용액을 여과하고 반응되지 않은 아연을 고온 빙초산으로 2 번 더 (50 ㎖) 세척하여 임의의 잔류 유비퀴놀을 회수하였다. 빙초산을 진공 증류에 의해서 또는 용액을 0 ℃로 냉각시키고 결정화된 유비퀴놀을 여과함으로써 상기 유비퀴놀로부터 제거하였다. 임의의 잔류 아세트산을 제거하기 위해서, 상기 유비퀴놀을 고 진공(1 ㎜Hg) 하에 2 시간 동안 두었다.
상기 유비퀴놀 생성물을 100 ℃로 가열하고 P4O1033g을 가하여 즉시 처리하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 이어서 물 500 ㎖을 상기 혼합물에 서서히 도입시켰다. 반응 온도를 비점 바로 아래에서 추가로 1 시간 동안 유지시켰다. 물을 제거하여 유비퀴닐 포스페이트와 인산을 수득하였다. 상기 인산을 고온 수에 의해 추가로 세척하여 부분적으로 제거하였다.
최종 생성물은 139 g의 모노 유비퀴닐 포스페이트, 디 유비퀴닐 포스페이트 및 인산으로 이루어졌다. 상기 생성물을31P NMR에 의해 분석하였으며 모노 유비퀴닐 포스페이트:디 유비퀴닐 포스페이트의 몰비는 76:24였다.
실시예 4
본 실시예에서, 모노 토코페릴 포스페이트의 표면 활성 성질을 조사하였다.
순수한 이 나트륨 모노 토코페릴 포스페이트 0.1 g을 50 ㎖의 마개가 달린 원통형 용기에서 순수한 증류수 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용기를 시험관 교반기 상에서 진탕시키고 헤드 공간이 안정한 포움으로 충전되었다. 상기 포움을 매일 검사하였으며 하루 동안 완전한 안정성을 보였고 이어서 나머지 4 일에 걸쳐 서서히 분해되었다.
따라서 모노 토코페릴 포스페이트는 세정성을 갖는 표면 활성제이다.
본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 '포함하는'이란 어구 및 이러한 형태들은 청구된 발명을 임의의 변화 또는 첨가를 배제시키는 것으로 제한하지 않는다.
본 발명에 대한 개선 및 변경은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 명백할 것이다. 상기와 같은 개선 및 변경들을 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (9)

  1. (a) 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체;
    (b) 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체;
    여기서 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이고; 및
    (c) 적합한 담체
    를 포함하는, 치료학적으로 투여하기 위한 유화액 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1 전자 전달제 포스페이트 유도체 대 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 몰비가 85:15 내지 65:35의 범위인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    1 전자 전달제 포스페이트 유도체 및 2 전자 전달제 포스페이트 유도체가 알파 토코페롤로부터 유도되는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    1 전자 전달제 포스페이트 유도체 및 2 전자 전달제 포스페이트 유도체가 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 질소 작용기를 갖는 아미노산 및 이들 아미노산이 풍부한 단백질 중에서 선택된 착화제에 의해 착화된 조성물.
  5. (a) 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체;
    (b) 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체;
    여기서 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이고; 및
    (c) 적합한 담체
    를 포함하는 유화액 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 전자 전달제의 포스페이트 유도체를 투여하는 방법.
  6. (a) P4O10을 사용하는 하나 이상의 전자 전달제를 인산화시켜 하나 이상의 1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 하나 이상의 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물을 제조하는 단계;
    여기서 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양은 상기 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이고; 및
    (b) 상기 1 전자 전달제 포스페이트 유도체와 2 전자 전달제 포스페이트 유도체의 혼합물을 적합한 담체와 배합하는 단계
    를 포함하는, 전자 전달제의 포스페이트 유도체들을 함유하는 치료 제형의 제조 방법.
  7. (a) 하나 이상의 모노 토코페릴 포스페이트 유도체;
    (b) 하나 이상의 디 토코페릴 포스페이트 유도체;
    여기서 상기 모노 토코페릴 포스페이트 유도체의 양은 상기 디 토코페릴 포스페이트 유도체의 양에 대해 동몰량 이상이고; 및
    (c) 적합한 담체
    를 포함하는 국소 적용을 위한 유화액 조성물.
  8. 모노 토코페릴 포스페이트, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 표면 활성제를 포함하는 조성물.
  9. 모노 토코페릴 포스페이트, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 표면 활성제를 첨가함으로써 조성물의 표면 활성과 세정성을 증가시키는 방법.
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