CN101132762A - 生产含有nsaid的糖锭的方法，其组合物，其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

生产药物糖锭制剂的方法包括步骤：(a)提供包含非甾族抗炎药盐(NSAID盐)和溶剂体系的液体组合物，(b)提供生成糖锭的熔融组合物，(c)混合液体组合物与生成糖锭的熔融组合物，以及(d)将所得混合物制成各自包含治疗有效量所述NSAID盐/NSAID混合物的糖锭。本申请公开了相应的含NSAID的糖锭组合物及其用于制备治疗咽喉痛药物的用途。

Description

生产含有NSAID的糖锭的方法，其组合物，其治疗用途
本发明涉及生产药物糖锭制剂的方法及由此得到的药物糖锭制剂。
含治疗有效量NSAID的药物糖锭，如氟比洛芬，可用于治疗咽喉痛。适宜地，糖锭被需要治疗的患者吸收，NSAID在口腔中释放，被传送至疼痛咽喉(即粘膜)的表面。
尽管NSAID典型地缓解与咽喉痛有关的症状，但当保持在口腔中时，NSAID在口腔后部典型地造成令人讨厌的灼烧感觉。这对接受治疗的患者来说，显然是不能接受的。因此，人们已经设计了生产包含NSAID的药物糖锭的方法，由其得到的糖锭可缓解咽喉痛症状，而患者没有经历不可接受的灼烧感觉。
The Boots Company PLC的WO 98/52539公开了一种生产包含氟比洛芬的药物糖锭的方法。该方法包括形成颗粒氟比洛芬组合物，将该颗粒组合物与生成糖锭的熔融组合物混合，将所得混合物形成糖锭。所得糖锭能够在不产生灼烧感觉的情况下有效地缓解咽喉痛症状。但是，糖锭制剂可典型地包括其他附加成分，如酸度调节剂、遮光剂、稳定剂、缓冲剂、矫味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂。这些附加成分可在向其中加入颗粒氟比洛芬之前或之后，加入到生成糖锭的熔融组合物中。另一种方法，这些附加成分可掺入到所述颗粒中。出乎意料的是，人们发现，如果将这类附加成分，特别是着色剂，加入到生成糖锭的熔融组合物中的话，所得糖锭典型地不比其中将附加成分，特别是着色剂掺入到所述颗粒中的比较糖锭稳定。
适宜地，尽管在采用这类颗粒成分的糖锭生产方法中，在含NSAID的颗粒成分中掺入附加糖锭成分(即矫味剂)，可以在不产生不可接受的灼烧感觉的条件下得到能够缓解咽喉痛症状的可接受稳定性的糖锭，但是，为了在采用这类糖锭生产方法中得到具有不同特征和性能的糖锭，典型地有必要在糖锭生产过程之前，制备独立批次的颗粒成分，其各批次分别都包含所需的附加糖锭成分。例如，为了生产具有不同味道的糖锭，出于稳定性考虑，需要生产含NSAID和特定味道的第一颗粒成分与含NSAID和不同味道的独立颗粒成分，然后在糖锭生产过程中使用各个批次。适宜地，这不仅不方便，而且会提高糖锭生产方法的整体成本和复杂性。
此外，当将矫味剂加入到生成糖锭的熔融组合物中时，典型地以液体形式(即矫味剂加上适当的载体，如丙二醇、甘油醋酸酯、乙醇或香精油)，或者其在生成糖锭的熔融组合物中液化。相反地，当将矫味剂掺入到含NSAID的颗粒成分中时，矫味剂典型地以固体形式(即粉末)加入，由于将液体矫味剂掺入到颗粒成分中相当困难。然而，考虑到所得糖锭的稳定性，优选将矫味剂加入到颗粒成分中去。然而不幸的是，大量存在潜在矫味剂液态形式多于固态形式，，且液态形式的矫味剂典型地显示出比固态配对物更强的味道。由此，尽管使用颗粒NSAID成分的糖锭生产方法可以在不产生不可接受的灼烧感觉的条件下，生产可有效缓解咽喉痛症状的糖锭，但这种方法典型地限制了可包含在所得糖锭的大量潜在矫味剂，且限制了所得糖锭的味道强度。
由此，本发明寻求克服一个或多个上述与糖锭生产方法有关的技术问题。
根据第一方面，本发明提供了生产药物糖锭制剂的方法，该方法包括步骤：
(a)提供包含非甾族抗炎药盐(NSAID盐)和溶剂体系的液体组合物；
(b)提供生成糖锭的熔融组合物；
(c)混合液体组合物与生成糖锭的熔融组合物；以及
(d)将所得混合物制成各自包含治疗有效量所述NSAID盐/NSAID混合物的糖锭。
这类方法在下文可被称为“本发明方法”。
典型地，包含NSAID盐和溶剂体系的液体组合物显示出可接受的稳定性，特别是在常温常压下。便利地，可制备大批量的液体组合物，贮存供日后一次或多次糖锭生产过程使用。
再者，通过在本发明方法中采用NSAID盐，当不论在糖锭生产方法的任何阶段加入一种或多种糖锭成分，如酸度调节剂、遮光剂、稳定剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂，特别是矫味剂时，所得糖锭都典型地显示出可接受的稳定性。便利地，仅仅通过将单个液体组合物存货分成数批并在特定的糖锭生产方法中使用各批液体，可由单个液体组合物存货生产出具有不同特征和性能的糖锭。例如，一批液体组合物可用于生产具有特定味道的糖锭，而另一批液体组合物可用于生产具有不同味道的糖锭。这仅仅通过在糖锭生产方法中改变所包含的矫味剂即可完成。便利地，通过在本发明方法中采用液体组合物，可在不需要在糖锭生产过程之前制备单独批次液体组合物的条件下，生产出具有不同特征和性能的糖锭。
便利地，在本发明方法中使用液体组合物典型地提高了适应性，使复杂性减至最小，且降低了糖锭生产方法的整体成本。
进一步地，当将矫味剂，特别是液体矫味剂加入其中时，用于本发明方法的液体组合物、生成熔融糖锭的组合物、液体组合物和生成熔融糖锭的组合物的混合物，以及由此所得的糖锭都典型地显示出了可接受的稳定性。便利地，与通过使用颗粒NSAID成分的糖锭生产方法得到的糖锭相比，在本发明方法中的液体组合物中使用NSAID盐典型地允许生成具有更宽范围矫味剂的糖锭。另外，液体形式的矫味剂典型地显示出比其粉状配对物更强的味道；通过本发明方法，可生产出矫味剂含量较少且味道更强的糖锭。
本发明使用的术语“NSAID盐”是指盐形式的非甾族抗炎药，即布洛芬钠或氟比洛芬钠。这里使用的术语“NSAID”是指游离酸形式的非甾族抗炎药。
非甾族抗炎药(NSAID)是一类广泛使用的药物，其抑制与生产前列腺素(PG)相关的环氧酶(Cox)。Cox至少具有两种形式，Cox-1和Cox-2。尽管这里使用的术语NSAID和NSAID盐包括了抑制任何形式环氧酶的任何药物，但优选NSAID或其盐能够优先抑制Cox-1或Cox-2。
优先抑制Cox-1的适宜NSAID类可选自下列类别：
(1)丙酸衍生物类；
(2)乙酸衍生物类；
(3)芬那酸衍生物类；
(4)联苯羧酸衍生物类。
这里使用的适宜丙酸衍生物类包括但不局限于：布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。优选的丙酸类包括：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和芬布芬，特别是布洛芬和氟比洛芬，更特别是氟比洛芬。
这里使用的适宜乙酸衍生物类包括但不局限于：吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸和oxipinac。优选的乙酸类包括：托美丁钠、佐美酸钠、舒林酸和吲哚美辛。
这里使用的适宜芬那酸衍生物类包括但不局限于：甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。优选的芬那酸类包括：甲芬那酸和甲氧芬那酸。
这里使用的适宜联苯羧酸衍生物类包括但不局限于：二氟尼柳和氟苯柳。
可用于本发明方法的Cox-2药物实例包括：依托度酸(可由AHP(Shire UK)得到)、美洛昔康(可由Boehringer Ingelheim得到)、尼美舒利(可由Helsinn得到)、罗非考昔(可由Merck得到)和塞来考昔(可由Pfizer/Roche得到)。优选地，Cox-2药物为依托度酸或美洛昔康。
适宜地，用于本发明的NSAID典型地显示出异构性。适宜地，术语NSAID和NSAID盐包括所有的立体异构体、非对映异构体、对映体及其混合物，包括外消旋混合物。
优选地，NSAID(和NSAID盐)优先抑制Cox-1。更优选地，NSAID(和NSAID盐)包括这里定义的丙酸衍生物，特别是芳基丙酸衍生物。优选的丙酸衍生物包括：萘普生、氟比洛芬、布洛芬和酮洛芬，特别是其外消旋混合物和S-对映体。更优选的丙酸衍生物包括：氟比洛芬和布洛芬，特别是其外消旋混合物和S-对映体。甚至更优选的丙酸衍生物包括：外消旋氟比洛芬和外消旋布洛芬，特别是外消旋氟比洛芬。
液体组合物中的NSAID为其盐形式(即，其为NSAID盐)。
基于液体组合物中的NSAID总含量，盐形式NSAID含量优选大于或等于85％(重量)，更优选大于或等于90％(重量)，甚至更优选大于或等于95％(重量)，甚至更优选大于或等于97％(重量)，甚至更优选大于或等于99％(重量)。最优选地，液体组合物中基本所有NSAID都是其盐形式。
优选地，这里定义的本发明方法在上文NSAID的pKa的pH下操作。适宜地，通过本发明方法得到的糖锭中的NSAID典型地为盐形式。但是，对于本领域技术人员而言，液体组合物中的NSAID盐部分可在糖锭生产方法中转化成NSAID(即游离酸)，或者液体组合物中的NSAID部分可以是游离酸形式。因此，糖锭可只包含治疗有效量NSAID盐或所述NSAID盐和游离酸形式的所述NSAID的混合物。由此，术语糖锭中的“治疗有效量NSAID盐/NSAID混合物”是指糖锭中的基本所有NSAID都是盐形式，或糖锭包含NSAID盐和游离酸形式的NSAID的混合物，使得糖锭中的NSAID盐/NSAID混合物总量能够提供治疗效果。由此，由本发明方法得到的糖锭中的至少NSAID部分为其盐形式。
优选地，基于由本发明方法得到的糖锭中的所述NSAID盐/NSAID混合物的总量，大于或等于20％(重量)，更优选大于或等于30％(重量)，甚至更优选大于或等于40％(重量)，甚至更优选大于或等于50％(重量)，优选大于或等于60％(重量)，更优选大于或等于80％(重量)，甚至更优选大于或等于85％(重量)，甚至更优选大于或等于90％(重量)，甚至更优选大于或等于95％(重量)，甚至更优选大于或等于97％(重量)，甚至更优选大于或等于99％(重量)的NSAID盐/NSAID混合物包含盐形式NSAID。适宜地，基于由本发明方法得到的糖锭中的所述NSAID盐/NSAID混合物的总量，NSAID盐/NSAID混合物的剩余部分包含游离酸形式的NSAID。由此，优选地，基于由本发明方法得到的糖锭中的所述NSAID盐/NSAID混合物的总量，小于或等于80％(重量)，更优选小于或等于70％(重量)，甚至更优选小于或等于60％(重量)，甚至更优选小于或等于50％(重量)，甚至更优选小于或等于40％(重量)，甚至更优选小于或等于20％(重量)，甚至更优选小于或等于10％(重量)，甚至更优选小于或等于5％(重量)，甚至更优选小于或等于3％(重量)，甚至更优选小于或等于1％(重量)的NSAID盐/NSAID混合物包含游离酸形式的所述NSAID。
最优选地，基于糖锭中的NSAID盐/NSAID混合物的总量，由本发明方法得到的糖锭中的NSAID盐/NSAID混合物中的基本所有NSAID都是盐形式。
优选的NSAID盐包括：碱金属盐(即周期表第I族那些元素)，特别是钠或钾；碱土金属盐(即周期表第II族那些元素)，特别是钙或镁；其他金属盐，例如铝盐；氨基酸盐，例如赖氨酸或精氨酸盐；或胺盐，例如蜜胺盐。
优选的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐。更优选的盐包括碱金属盐和氨基酸盐。最优选的盐包括碱金属盐，特别是钠盐或钾盐，尤其是钾盐。
适宜地，用于本发明方法的高度优选的NSAID盐包括这里定义的丙酸衍生物类钠或钾盐，优选外消旋布洛芬或外消旋氟比洛芬钠或钾盐，更特别是外消旋氟比洛芬的钠或钾盐，尤其是外消旋氟比洛芬钾盐。
适宜地，基于液体组合物的总重量，存在的NSAID盐量为大于或等于10％(重量)，更优选大于或等于15％(重量)，最优选大于或等于20％(重量)的液体组合物。
适宜地，基于液体组合物的总重量，存在的NSAID盐量为小于或等于80％(重量)，优选小于或等于75％(重量)，更优选小于或等于70％(重量)，最优选小于或等于65％(重量)的液体组合物。
对于本领域技术人员而言，在其他所有的考虑因素中，液体组合物中的NSAID盐量，以及由本发明方法得到的糖锭中NSAID盐/NSAID混合物量将取决于所采用的NSAID盐的特定类型。
每种NSAID的有效治疗单元剂量对于本领域技术人员是公知的。例如，其NSAID含量范围可以是5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg。当在本发明方法中采用NSAID盐时，一般选择精确单元剂量，从而得到上述等同NSAID剂量。
当通过摄取而得到系统抗炎和/或止痛效果时，由本发明方法得到的糖锭中的治疗有效量NSAID盐/NSAID混合物典型地为5％至40％一般成人剂量。糖锭制剂中氟比洛芬(游离酸)的含量典型地为2.5至20mg，优选5至12.5mg。糖锭制剂中布洛芬(游离酸)的含量为5至100mg，更优选10至50mg。适宜地，当在本发明方法中采用NSAID盐时，所使用盐的量应选择成能够提供上述所得糖锭中定义的氟比洛芬或布洛芬所需量。
适宜地，基于糖锭的总重量，NSAID盐/NSAID混合物的含量典型地为小于或等于10％(重量)，更优选小于或等于5％(重量)，最优选小于或等于3％由本发明方法得到的糖锭重量。
这里使用的术语“糖锭”包括通过冷却含NSAID盐/NSAID混合物的糖基或糖醇基(如异麦芽)熔融聚集体的所有剂型。适宜地，术语“生成糖锭的熔融组合物”包括糖基或糖醇基(如异麦芽)熔融聚集体。
糖锭是一种试图被患者吸取的固体剂型。适宜地，由本发明方法获得的包含治疗有效量NSAID盐/NSAID混合物的药物糖锭制剂试图通过对需要治疗的患者给药，而被用于治疗咽喉痛。NSAID盐/NSAID混合物典型地在口腔中释放，将NSAID或其盐传递至咽喉痛部位的表面。意想不到的是，当将由本发明方法得到的药物糖锭制剂用于治疗咽喉痛时，典型地不经历不可接受的灼烧感觉，而患者的咽喉痛确实得到了缓解。
优选地，溶剂体系包括一种或多种选自水、醇、多元醇、聚醚多元醇及聚醚多元醇衍生物的溶剂。
这里使用的术语“醇”是指有机分子，包括一个非取代羟基官能团。优选地，醇中仅有的官能团为非取代羟基官能基团。优选的醇包括乙醇、苯甲醇、丁醇和丙醇，特别是乙醇。
这里使用的术语“多元醇”是指有机分子，包括两个或多个任意取代羟基官能团，条件是多元醇衍生物包括至少一个游离(即非取代)羟基官能团。优选地，多元醇包括2或3个羟基官能团。更优选地，多元醇中仅有的官能团为羟基官能基团。甚至更优选地，多元醇中没有羟基官能团被取代，也就是说，所有的羟基官能团都是游离羟基官能团。高度优选的多元醇包括丙二醇(1，2-丙二醇)、乙二醇和丙三醇，特别是丙二醇。
这里使用的术语“聚醚多元醇”是指聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇与聚乙二醇的共聚物。优选地，聚醚多元醇为聚丙二醇或聚乙二醇，特别是聚乙二醇。聚醚多元醇可具有分子量范围。适宜的聚丙二醇的平均分子量(Mn)范围为425、725、1,000、2,000、3,000和4,000。适宜的聚乙二醇的平均分子量(Mn)范围为200、300、400、600、900、1,000、1,500、2,000、4,600、8,000、10,000和20,000。
这里使用的术语“聚醚多元醇衍生物”是指上文定义的聚醚多元醇(即聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇与聚乙二醇的共聚物)，其中聚醚多元醇的一个或两个端羟基官能团被取代形成不同的官能团。优选的聚醚多元醇衍生物包括：一-或二-醚衍生物，其中聚醚多元醇的一个或两个端羟基分别被取代形成醚官能团；一-或二-醚衍生物，其中聚醚多元醇的一个或两个端羟基分别被取代形成酯官能团；以及一-醚或一-酯衍生物，其中聚醚多元醇的一个端羟基被取代形成醚官能团，另一个端羟基被取代形成酯官能团。如果可能的话，醚和酯官能团也可包括一个或多个聚醚多元醇，其中羟基官能团也可被取代。高度优选的聚醚多元醇衍生物包括TweenRTM类化合物，例如Tween 20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单棕榈酸酯)、Tween 60(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单硬脂酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯)和Tween 85(聚氧乙烯(20)山梨聚糖三油酸酯)，以及BrijRTM类化合物(即聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚和聚氧乙烯油酰基醚)，例如Brij 30、Brij 35、Brij 52、Brij 56、Brij 58、Brij 72、Brij 76、Brij 78、Brij 92。最优选的聚醚多元醇衍生物为Tween化合物，特别是Tween 20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯)和Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯)。
根据本发明方法优选的实施方案，溶剂体系包括两种或多种这里定义的溶剂。优选地，溶剂体系基本由这里定义的两种不同溶剂组成。术语“基本由两种不同溶剂组成”是指所述两种不同溶剂含量为大于或等于90％(体积)，优选大于或等于95％(体积)，更优选大于或等于97％(体积)，甚至更优选大于或等于99％(体积)溶剂体系中存在的溶剂总体积。最优选地，两种不同溶剂代表了溶剂体系中仅有的两种溶剂。
类似地，液体组合物可包括两种或多种这里定义的溶剂。优选地，液体组合物基本由这里定义的两种不同溶剂组成。术语“液体组合物基本由两种不同溶剂组成”是指所述两种不同溶剂含量为大于或等于90％(体积)，优选大于或等于95％(体积)，更优选大于或等于97％(体积)，甚至更优选大于或等于99％(体积)液体组合物中存在的溶剂总体积。最优选地，液体组合物只包括两种不同溶剂。
在溶剂体系和/或液体组合物存在的溶剂中使用的术语“不同溶剂”是指溶剂体系和/或液体组合物包括与第二溶剂具有不同化学结构的第一溶剂。例如，第一溶剂可以是这里定义的多元醇，而第二溶剂可以是这里定义的聚醚多元醇。作为选择，第一和第二溶剂可以是同一类溶剂，如醇，其中第一溶剂为丙醇且第二溶剂为乙醇。
由此，溶剂体系可包括第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一和第二溶剂如这里所定义。优选地，所述第一溶剂不同于第二溶剂。
优选地，第一溶剂选自这里定义的水、醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。更优选地，第一溶剂包括醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。甚至更优选地，第一溶剂包括多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物，特别是聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物，尤其是聚醚多元醇。
优选地，第二溶剂选自这里定义的水、醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。更优选地，第二溶剂包括水、醇和多元醇，尤其是水。
包含第一溶剂和第二不同溶剂的高度优选溶剂体系包括：
(i)第一溶剂，其包括聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，以及第二溶剂，其包括水；
(ii)第一溶剂，其包括聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，以及第二溶剂，其包括醇，特别是乙醇；
(iii)第一溶剂，其包括聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，以及第二溶剂，其包括多元醇，特别是丙三醇或丙二醇；
(iv)第一溶剂，其包括聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂，其包括水；
(v)第一溶剂，其包括聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂，其包括醇，特别是乙醇；以及
(vi)第一溶剂，其包括聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂，其包括多元醇，特别是丙三醇或丙二醇。
在上述(i)至(vi)列举的高度优选溶剂体系中，溶剂体系(i)至(iii)典型地更优于溶剂体系(iv)至(vi)。最高度优选的溶剂体系包括溶剂体系(i)，特别是聚乙二醇与水的混合物。
优选地，第一溶剂与第二溶剂的比例(％(重量))典型地为1∶5的范围，更优选1∶3，最优选1∶2。
在本发明方法可供选择的实施方案中，溶剂体系和/或液体组合物基本由这里定义的单个溶剂组成。术语“基本由单个溶剂组成”是指单个溶剂含量为大于或等于90％(体积)，优选大于或等于95％(体积)，更优选大于或等于97％(体积)，甚至更优选大于或等于99％(体积)溶剂体系和/或液体组合物中存在的溶剂总体积。最优选地，单个溶剂代表溶剂体系和/或液体组合物中存在的仅一种溶剂。
适宜地，当溶剂体系和/或液体组合物基本由单个溶剂组成时，这里定义的所述第一和第二溶剂是相同的，即每一种溶剂具有相同的化学结构。
优选地，当溶剂体系和/或液体组合物基本由单个溶剂组成时，单个溶剂选自这里定义的醇、多元醇或聚醚多元醇。更优选地，单个溶剂选自醇或多元醇，特别是乙醇、丙二醇或丙三醇，特别是丙二醇。
适宜地，基于液体组合物的总重量，这里定义的溶剂体系含量为小于或等于90％(重量)，优选小于或等于85％(重量)，更优选小于或等于80％(重量)，甚至更优选小于或等于75％(重量)，甚至更优选小于或等于70％(重量)，甚至更优选小于或等于65％(重量)，最优选小于或等于60％(重量)液体组合物。
适宜地，基于液体组合物的总重量，这里定义的溶剂体系含量为大于或等于20％(重量)，优选大于或等于25％(重量)，更优选大于或等于30％(重量)，甚至更优选大于或等于35％(重量)，甚至更优选大于或等于40％(重量)液体组合物。
液体组合物可通过将这里定义的NSAID盐与这里定义的溶剂体系结合制成。适宜地，固体形式的NSAID盐可与溶剂体系混合，优选混合且任意加热，制成液体组合物。但是，优选地，液体组合物可通过使用NSAID本身(即游离酸形式)的方式制成。
由此，根据本发明的优选实施方案，液体组合物通过结合NSAID、碱和溶剂体系制成。
适宜地，NSAID与碱相互作用，在溶剂体系中生成NSAID盐。如果合适的话，NSAID、碱和溶剂体系优选通过混合，且任意地在高达100℃的温度下加热结合。
适宜地，NSAID、碱和溶剂体系可以以任何顺序结合。由此，可将NSAID加入到整个溶剂体系，且将碱加入到所得混合物中，形成液体组合物；或者将碱加入到整个溶剂体系中，再将NSAID加入到所得混合物中，形成液体组合物。可供选择地，可将碱加入到部分溶剂体系中，再将NSAID加入到另一部分溶剂体系中，然后将分别含有NSAID和碱的部分结合形成液体组合物。
优选地，将NSAID加入到部分溶剂体系中，再将碱加入到另一部分溶剂体系中，然后将分别含有NSAID和碱的部分结合形成液体组合物。
由此，根据其中溶剂体系和/或液体组合物基本由单个溶剂组成的本发明方法优选的实施方案，将NSAID加入到部分单个溶剂中，再将碱加入到另一部分溶剂体系中，然后将分别含有NSAID和碱的所得两部分结合形成液体组合物。更优选地，将包括碱的部分单个溶剂加入到包含NSAID的另一部分单个溶剂中。如前所述，单个溶剂优选地选自醇、多元醇或聚醚醇，更优选醇或多元醇，特别是乙醇、丙二醇或丙三醇，尤其是丙二醇。
根据其中溶剂体系和/或液体组合物包含这里定义的两种或多种溶剂，特别是其中溶剂体系和/或液体组合物基本由两种不同溶剂组成的本发明方法的另一优选方面，NSAID、碱和两种或多种溶剂可以以任何顺序结合。例如，以下结合代表了适宜的可能性：
(i)将NSAID和碱二者同时或顺序地加入到第一溶剂中，然后将第二溶剂加入到所得混合物中，形成液体组合物；或
(ii)将NSAID加入到第一溶剂中，将碱加入到第二溶剂中，然后将所得含有NSAID和碱的第一和第二溶剂分别结合，形成液体组合物。
意想不到的是，人们发现，如果将NSAID和碱首先加入到第一溶剂中，然后将第二溶剂加入到所得混合物中(即上文(i))，那么碱、NSAID和第一溶剂的混合物难以与第二溶剂操作和/或溶剂化。特别地，碱、NSAID和第一溶剂的混合物可形成粘性半固体聚集体，其难以与第二溶剂溶剂化。当第一溶剂含有聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物时，这种作用特别值得注意。
由此，优选地，当溶剂体系和/或液体组合物包含两种或多种这里定义的溶剂时，将NSAID加入到第一溶剂中，将碱加入到第二溶剂中，然后将所得含有NSAID和碱的第一和第二溶剂分别结合，形成液体组合物。更优选地，将包含碱的第二溶剂加入到包含NSAID的第一溶剂中。适宜地，这种过程可典型地消除和/或减少粘性固体聚集体的形成。便利地，液体组合物典型地更容易在本发明方法中处置和使用。
优选地，第一溶剂和第二溶剂如这里所定义。特别地，分别包含NSAID和碱的高度优选的第一和第二溶剂混合物包括：
(i)第一溶剂混合物，其包含NSAID和含聚醚多元醇，特别是聚乙二醇的第一溶剂，以及第二溶剂混合物，其包含碱和水；
(ii)第一溶剂混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，以及第二溶剂混合物，其包含碱和醇，特别是乙醇；
(iii)第一溶剂混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，以及第二溶剂混合物，其包含碱和多元醇，特别是丙三醇或丙二醇；
(iv)第一溶剂混合物，其中包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂混合物，其包含碱和水；
(v)第一溶剂混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂混合物，其包含碱和醇，特别是乙醇；以及
(vi)第一溶剂混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特别是TweenRTM类化合物，以及第二溶剂混合物，其包含碱和多元醇，特别是丙三醇或丙二醇。
在上述(i)至(vi)列举的高度优选第一和第二溶剂混合物中，溶剂混合物(i)至(iii)典型地更优于溶剂体系(iv)至(vi)。最高度优选的第一和第二溶剂混合物包括上述(i)，即第一溶剂混合物，其包含NSAID和含聚醚多元醇，特别是聚乙二醇的第一溶剂，以及第二溶剂混合物，其包含碱和水。
进一步地，人们也发现，当溶剂体系包括两种或多种溶剂，其中第一溶剂包括这里定义的聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，特别是聚醚多元醇(如聚乙二醇)，且第二溶剂不包括聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物时，那么需要将NSAID加入到第一溶剂中，将碱加入到第二溶剂中，而不是将碱加入到第一溶剂中，将NSAID加入到第二溶剂中(即如果存在的话，将NSAID，而不是碱，加入到聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物中)。意想不到的是，如果在加入NSAID之前将碱加入到聚醚多元醇或其衍生物中，那么聚醚多元醇或其衍生物会典型地变色，且可形成令人不注意的褐色。尽管在理论上，单独碱的内容物即可改变聚醚多元醇或其衍生物的化学组成，即分解，但是非常清楚，这里高度不需要这类反应发生。
由此，为了减少和/或消除这类不需要的副反应，当溶剂体系包括这里定义的第一和第二溶剂，特别是第一溶剂包括聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，且第二溶剂不包括聚醚多元醇或其衍生物时，将包含碱和第二溶剂的第二溶剂混合物优选地加入到包含NSAID和第一溶剂的第一溶剂混合物中。优选地，第二溶剂包括水。便利地，由于碱优先与NSAID反应形成NSAID盐，因此可与第一溶剂反应/相互作用的游离碱的量典型地保持在最小量/可忽略不计量。
优选地，液体组合物以溶液形式存在，特别是无色溶液。
适宜地，当溶剂体系包含两种或多种溶剂，其中一种为聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，且液体组合物通过结合NSAID和碱形成时，NSAID优先加入到聚醚多元醇或其衍生物中，生成糊状物，将碱加入到第二溶剂中。优选地，第二溶剂包括醇或水，特别是水。优选通过将碱和第二溶剂加入到NSAID和聚醚多元醇或其衍生物中，混合所得溶剂混合物，生成典型地以溶液形式存在的液体组合物。
优选地，当液体组合物通过结合NSAID和碱形成时，在液体组合物中使用的碱与NSAID的摩尔比典型地大于或等于0.9至1，更优选大于或等于0.95∶1，甚至更优选大于或等于0.99∶1，最优选大约1∶1。
术语“碱”包括能够溶解在水中形成pH大于7的溶液的物质。优选的碱包括碱金属(即周期表第I族那些元素)盐，特别是钠或钾，以及碱土金属(即周期表第II族那些元素)盐，特别是钙或镁。适宜的第I族和第II族金属盐包括氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，优选氢氧化物。另外的优选碱包括胺，如氨和碱式氨基酸如赖氨酸和精氨酸。高度优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸和精氨酸。最优选的碱是氢氧化钾。
如果生成糖锭组合物为糖基，那么其可包括单个糖，如蔗糖或葡萄糖。此外，生成糖锭组合物可包括糖的混合物(如蔗糖和葡萄糖的混合物)。优选地，当生成糖锭组合物为糖基时，其包括糖的混合物，特别是蔗糖和葡萄糖。更优选地，当生成糖锭组合物包含蔗糖和葡萄糖的混合物时，生成糖锭组合物和最终糖锭中蔗糖与葡萄糖的重量比范围典型地为1∶1至1∶2，优选1∶1至1∶1.5。
用于本发明方法的糖基生成糖锭组合物优选地以液体糖形式存在。这里使用的术语“糖基”是指溶解在适当溶剂中的糖或糖的混合物，其中溶剂优选包括水。最优选的液体糖包括液体葡萄糖，其包括含葡萄糖的水溶液(如65至90％(重量)含葡萄糖的糖固体)，以及液体蔗糖，其包括蔗糖水溶液(如55至80％(重量)蔗糖)。适宜地，在本发明方法中，液体糖的水基本全部蒸发。
如生成糖锭组合物为糖醇基，那么其可包括一种或多种山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、氢化淀粉水解物如麦芽糖醇糖浆或其混合物，其可以是游离糖醇、其衍生物或其混合物。优选的糖醇基生成糖锭组合物包括一种或多种山梨糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉水解物或其混合物。更优选的糖醇基生成糖锭组合物包括一种或多种山梨糖醇、麦芽糖醇和氢化葡萄糖糖浆，也就是商标Lycasin出售且典型地包括麦芽糖醇、山梨糖醇和氢化低聚糖和多糖的混合物的麦芽糖醇糖浆。优选地，糖醇基生成糖锭组合物基本由这里定义的一种或多种糖醇组成。优选地，糖醇基生成糖锭组合物基本不含任何糖。
优选的糖醇基生成糖锭组合物包括任意地与氢化葡萄糖糖浆如LycasinRTM相连的α-D-吡喃葡糖基-1，6-D-山梨糖醇和α-D-吡喃葡糖基-1，1-D-甘露醇(异麦芽，以商品名PalatinatRTM出售)大约等摩尔的混合物。另一优选的糖醇基生成糖锭组合物包括氢化葡萄糖糖浆如LycasinRTM。高度优选的糖醇基生成糖锭组合物包括异麦芽与氢化葡萄糖糖浆如LycasinRTM(即异麦芽和麦芽糖醇糖浆)的混合物。
优选地，由本发明方法制得的糖锭总重量为大于或等于1g，更优选大于或等于1.5g，最优选大于或等于2g。
优选地，由本发明方法制得的糖锭总重量为小于或等于4g，更优选小于或等于3.5g，最优选小于或等于3g。
优选地，基于糖锭总重量，生成糖锭组合物的含量为大于或等于90％(重量)，更优选大于或等于95％(重量)，最优选大于或等于97％糖锭重量。
糖锭可通过公开的The Boots Company PLC的欧洲专利0862424B(PCT/EP96/05208)，本领域技术人员公知的标准工艺制得。
例如，糖锭可通过下述方法制得：优选在真空下，加热生成糖锭组合物(例如蔗糖和液体葡萄糖的混合物)，除去过量的水。典型地，生成糖锭组合物在110至175℃温度范围下加热；特别地，对于糖基生成糖锭组合物，加热温度为110至150℃，对于糖醇基生成糖锭组合物，加热温度为145至175℃。然后，将液体组合物和这里描述的任何其他任选成分掺入到熔融生成糖锭组合物中。适宜地，液体组合物中存在的一种或多种溶剂可在糖锭生产过程中蒸发。基于混合物总重量，所得混合物的含水量典型地小于或等于5％(重量)，优选小于或等于4％(重量)，更优选小于或等于3％(重量)。熔融混合物可送入制成各个糖锭的独立模具或引入制成独立糖锭的连续圆筒物体。然后冷却糖锭，进行外观检测，装入适宜的包装中。适宜包装的一种形式为含不透水塑料材料(如聚氯乙烯)的水泡包装，其通过金属(如铝)箔封闭。患者可通过对水泡加压，推动糖锭，水泡破裂，通过金属箔封口取出。糖锭将正常地被患者吸取，释放出其中的NSAID盐/NSAID混合物。
由本发明方法制成的糖锭也可由患者咀嚼。适宜的可咀嚼糖锭可由液体组合物和熔融生成糖锭组合物的可挤压混合物制得，其中加入一种或多种搅打剂、保湿剂、润滑剂矫味剂和着色剂(参见PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，Volume 1，Second Edition edited by H ALieberman，L Lachman and J B Schwartz published in 1989)。
糖锭也可包含一种或多种任意的成分，如酸度调节剂、遮光剂、稳定及、缓冲剂、矫味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂。这些添加成分可被加入到液体组合物、熔融生成糖锭组合物或液体组合物和熔融生成糖锭组合物中。适宜地，基于糖锭的总重量，糖锭中存在的一种或多种这里定义的任意成分的总量典型地小于或等于5％(重量)，更优选小于或等于4％(重量)，最优选小于或等于3％(重量)。
意想不到的是，当将一种或多种上文所述任意成分加入其中时，含NSAID盐和溶剂体系的液体组合物典型地显示出可接受的性能。特别地，当将矫味剂，特别是液体矫味剂加入其中时，液体组合物、熔融生成糖锭组合物，以及液体组合物和熔融生成糖锭组合物的混合物典型地显示出可接受的稳定性。适宜地，当液体矫味剂包括在糖锭生产方法中时，由本发明方法得到的所得糖锭典型地显示出可接受的稳定性。适宜地，在本发明方法中使用NSAID盐可允许使用固体和液体矫味剂二者。便利地，由于更大范围的适宜矫味剂都是仅能以液体形式获得，因此本发明方法典型地允许生成具有更大范围矫味剂的糖锭。此外，液体形式的矫味剂典型地显示出了比其粉状配对物更强的味道。适宜地，通过本发明方法，可以生产出具有较强味道且实质包含较少矫味剂的糖锭。
由此，根据进一步的方面，本发明方法进一步包括添加矫味剂，特别是液体形式矫味剂的步骤。矫味剂可在糖锭生产过程的任何位置加入。适宜地，矫味剂可加入到一种或多种液体组合物、熔融生成糖锭组合物，以及液体组合物和熔融生成糖锭组合物的混合物中。优选地，将矫味剂加入到熔融生成糖锭组合物和/或液体组合物和熔融生成糖锭组合物的混合物中。最优选地，将矫味剂和液体组合物分别且基本同时加入到熔融生成糖锭组合物中。
典型地，当溶解于水时，通过本发明方法制成的糖锭显示出酸性pH。优选地，由本发明方法得到的糖锭水溶液的pH值小于或等于6.8，更优选小于或等于6.5，最优选小于或等于6.0。优选地，由本发明方法得到的糖锭水溶液的pH值大于或等于5.0，更优选大于或等于5.5。仅仅由于糖锭成分的酸性性质，如矫味剂可以使酸性的，糖锭的酸性pH因此可能升高。优选地，单独的有机酸如酒石酸、苹果酸或柠檬酸不能包括在本发明方法中，这是因为加入此类酸会促进NSAID盐转化为NSAID。
根据第二方面，本发明提供了由本发明方法获得的糖锭。
优选地，糖锭包含这里定义的生成糖锭组合物及这里定义的NSAID盐/NSAID混合物。更优选地，基于糖锭的总重量，糖锭包含大于或等于95％(重量)，更优选大于或等于97％(重量)的这里定义的生成糖锭组合物，以及小于或等于5％(重量)，更优选小于或等于3％(重量)的NSAID盐/NSAID混合物。优选地，NSAID盐/NSAID混合物包括布洛芬的钠或钾盐，或氟比洛芬的钠或钾盐，特别是外消旋氟比洛芬的钠或钾盐。最优选地，NSAID盐/NSAID混合物包括外消旋氟比洛芬的钾盐。
优选地，糖锭进一步包括矫味剂。适宜地，基于糖锭的总重量，矫味剂含量小于或等于3％(重量)，更优选小于或等于2％(重量)，最优选小于或等于1％(重量)的糖锭。
如前所述，液体组合物和生成糖锭的熔融组合物的混合物中的至少一些成分(即水)在糖锭生产过程中可部分或完全蒸发。其他更高沸点的成分(如存在于液体组合物中的聚醚多元醇及其衍生物和多元醇)在糖锭生产过程中可不蒸发。适宜地，基于糖锭的总重量，糖锭包含小于或等于5％(重量)，更优选小于或等于3％(重量)的一种或多种这里定义的溶剂。优选地，基于糖锭的总重量，糖锭包含小于或等于3％(重量)，更优选小于或等于2％(重量)的水。优选地，基于糖锭的总重量，糖锭包含小于或等于2％(重量)，更优选小于或等于1％(重量)这里定义的多元醇、聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，特别是聚醚多元醇。
由此，根据第三方面，本发明提供了包含治疗有效量NSAID盐/NSAID混合物的药物糖锭制剂，其包含在通过冷却这里定义的生成糖锭的熔融组合物得到的糖锭基中。
优选地，基于糖锭的总重量，NSAID盐/NSAID混合物的含量小于或等于5％(重量)，更优选小于或等于3％(重量)。优选地，基于糖锭的总重量，糖锭基(即冷却的生成糖锭的熔融组合物)的含量大于或等于95％(重量)，更优选大于或等于97％(重量)。
优选地，NSAID盐/NSAID混合物包含外消旋氟比洛芬的钾盐。优选地，NSAID盐/NSAID混合物包含等同于2.5mg至20mg氟比洛芬游离酸的外消旋氟比洛芬的钾盐。
优选地，糖锭包含这里定义的矫味剂。
优选地，基于糖锭的总重量，糖锭包含小于或等于5％(重量)，更优选小于或等于3％(重量)的一种或多种这里定义的溶剂。
高度优选的糖基包括：小于或等于5％(重量)的含外消旋布洛芬钾盐的NSAID盐/NSAID混合物，所述NSAID盐/NSAID混合物包括在大于或等于95％(重量)的由冷却生成糖锭的熔融组合物得到的糖锭基中，所述生成糖锭的熔融组合物包括葡萄糖或蔗糖或其组合；小于或等于3％(重量)的一种或多种这里定义的溶剂；以及小于或等于1％(重量)的一种或多种矫味剂。
高度优选的糖醇基糖锭包括：小于或等于5％(重量)的含外消旋布洛芬钾盐的NSAID盐/NSAID混合物，所述NSAID盐/NSAID混合物包括在大于或等于95％(重量)的由冷却生成糖锭的熔融组合物得到的糖锭基中，所述生成糖锭的熔融组合物包括异麦芽或氢化葡萄糖糖浆或其组合；小于或等于3％(重量)的一种或多种这里定义的溶剂；以及小于或等于1％(重量)的一种或多种矫味剂。
本发明提供的药物糖锭制剂是一种可被患者吸取且典型地缓释NSAID盐/NSAID混合物的组合物。NSAID盐/NSAID混合物然后经过咽喉粘膜，部分被吸收，从而得到局部缓解。未吸收的NSAID盐/NSAID混合物之后被患者摄取，吸收到血流中。通过对咽喉粘膜局部应用NSAID盐/NSAID混合物，如此吸收的NSAID盐/NSAID混合物除了可缓解症状外，还能系统地提供止痛、抗炎、清热活性。
根据第四方面，本发明提供了这里定义或通过本发明方法获得的糖锭，该糖锭可用作药物，特别是用于治疗和/或预防咽喉痛症状。
由此，根据第五方面，本发明提供了含这里定义的NSAID盐、这里定义的溶剂体系和这里定义的生成糖锭组合物的液体组合物用于制备能够在口腔中释放NSAID盐/NSAID混合物，从而将NSAID或其盐传递至咽喉痛表面的药物的用途。
本发明各个方面的所有特征可被看作是本发明所有其他方面的优选特征。
本发明将通过下述非限定性实施例得到进一步说明。
实施例1至33：由NSAID和碱制备液体组合物
表1所述实施例1至33的液体组合物可通过下述方法制备：在任意加热条件下，利用高剪切混合器(Silverson L4RT(台架规模)和Silverson AX-3(工厂规模))，将外消旋形式的NSAID与第一溶剂混合，生成第一溶剂混合物；在室温下，将碱与第二溶剂混合，生成第二溶剂混合物，然后在室温下，在搅拌条件下，将第二溶剂混合物慢慢加入到第一溶剂混合物。另外，可利用抹刀，手工混合NSAID和第一溶剂，然后通过手工混合步骤，完成小规模制备。
在实施例中，PEG 1000(实施例16)、PEG 8000(实施例17)和PEG 20000(实施例23)被用作第一溶剂。为了促进氟比洛芬的分散，在加入氟比洛芬之前，熔化PEG。在实施例24中，为促进氟比洛芬在PEG中的分散，将少量第二溶剂(水)加入的PEG 20000中。
在实施例25和26中，第一和第二溶剂相同且包含丙二醇。由此，这些实施例中的液体组合物仅由单个溶剂组成。
在所有实施例1至33中，液体组合物是稳定的无色溶液。
表1
  实施例   NSAID (mg)   第一溶剂(mg)   碱(mg)   第二溶剂(mg)
  氟比洛芬   布洛芬   PEG200   PEG300   PEG400   PEG600   PEG1000   PEG8000   PEG20000   吐温20   吐温80   丙二醇   氢氧化钾   氢氧化钠   水   丙三醇   乙醇   丙二醇
  1   40   -   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  2   40   -   -   20   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   30   -   -   -
  3   40   -   -   15   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   35   -   -   -
  4   40   -   -   13   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   37   -   -   -
  5   30   -   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   7.5   -   -   37.5   -   -
  6   30   -   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   7.5   -   -   37.5   -   -
  7   30   -   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   7.5   -   -   -   37.5   -
  8   -   40   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  9   -   50   -   20   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   20   -   -   -
  10   -   60   -   15   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   15   -   -   -
  11   -   60   -   10   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   20   -   -   -
  12   40   -   -   -   -   -   -   -   -   25   -   -   10   -   25   -   -   -
  13   40   -   -   -   25   -   -   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  14   40   -   -   -   -   25   -   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  15   40   -   25   -   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  16   40   -   -   -   -   -   25   -   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  17   40   -   -   -   -   -   -   25   -   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  18   40   -   -   12.5   -   -   -   -   -   -   -   12.5   10   -   25   -   -   -
  19   40   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   25   10   -   25   -   -   -
  20   50   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   13   13   -   24   -   -   -
  21   40   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   20   10   -   30   -   -   -
  22   40   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   10   10   -   40   -   -   -
  23   40   -   -   -   -   -   -   -   25   -   -   -   10   -   25   -   -   -
表1(续)
  实施例   NSAID(mg)   第一溶剂(mg)   碱(mg)   第二溶剂(mg)
  氟比洛芬   布洛芬   PEG200   PEG300   PEG400   PEG600   PEG1000   PEG8000   PEG20000   吐温20   吐温80   丙二醇   氢氧化钾   氢氧化钠   水   丙三醇   乙醇   丙二醇
  24   40   -   -   -   -   -   -   -   25   -   -   -   10   -   25   -   -   -
  25   30   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   31   7.5   -   -   -   -   31
  26   40   -   -   -   -   -   -   -   -   -   -   25   10   -   -   -   -   25
  27   40   -   -   -   -   -   -   -   -   -   25   -   10   -   25   -   -   -
  28   40   -   -   -   54   -   -   -   -   -   -   -   -   2   4   -   -   -
  29   40   -   -   -   54   -   -   -   -   -   -   -   2   -   4   -   -   -
  30   40   -   -   -   44   -   -   -   -   -   -   -   8   -   8   -   -   -
  31   40   -   -   -   42   -   -   -   -   -   -   -   9   -   9   -   -   -
  32   40   -   -   -   40   -   -   -   -   -   -   -   10   -   10   -   -   -
  33   40   -   -   29   -   -   -   -   -   -   -   -   10   -   21   -   -   -
实施例34至37：由NSAID盐制备液体组合物
表2所述实施例34至37的液体组合物可通过下述方法制备：在室温下，利用高剪切混合器，将外消旋形式的NSAID盐与溶剂体系混合。
表2
  实施例   NSAID盐(mg)   溶剂体系(mg)
  布洛芬钠   氟比洛芬钾   水   丙二醇   乙醇
  34   50   -   25   25   -
  35   60   -   20   -   30
  36   -   40   20   30   -
  37   -   35   15   -   35
实施例38至45：生产糖基糖锭
通过下述方法制备糖基糖锭：将糖(蔗糖)和液体葡萄糖(80％(重量)含葡萄糖的蔗糖固体和20％(重量)水)的混合物加热至温度140℃，所述混合物包含大约等重量的蔗糖和由液体葡萄糖得到的糖固体；使用真空降低混合物中的水含量。将适量实施例1至37的液体组合物与熔融糖和葡萄糖混合物掺合，冷却混合物，将其注入连续圆筒物体，制成糖锭。观察检测各个糖锭，然后包装。
任意成分，如酸度调节剂、遮光剂、稳定及、缓冲剂、矫味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂可加入到一种或多种液体组合物、熔融蔗糖和葡萄糖混合物或液体组合物与熔融蔗糖和葡萄糖混合物的混合物中。优选地，在将矫味剂加入到熔融蔗糖和葡萄糖混合物中的同时，将液体组合物加入到熔融蔗糖和葡萄糖混合物中。
根据这种方式，制成了含有下列成分的糖锭，所述成分以每个糖锭毫克重量表示。
  Ex.38   Ex.39   Ex.40   Ex.41   Ex.42   Ex.43   Ex.44   Ex.45
  外消旋氟比洛芬钾盐外消旋布洛芬钾盐PEG 1000PEG 8000PEG 300PEG 600矫味剂(cherry)矫味剂(levomenthol)Carmosine(E122)水固体自1∶1糖和液体葡萄糖混合物中得到   10.93-5,469---5.02.00.4痕量剩余至2500   10.93--5.469--5.02.00.4痕量剩余至2500   6.24---3.12-5.02.00.4痕量剩余至2500   3.12----1.565.02.00.4痕量剩余至2500   15.61-7.81---5.02.00.4痕量剩余至2500   -15--2.5-5.02.00.4痕量剩余至2500   -25--4.16-5.02.00.4痕量剩余至2500   -30--5.0-5.02.00.4痕量剩余至2500
由实施例16的液体组合物制备实施例38和42，由实施例17的液体组合物制备实施例39，由实施例1的液体组合物制备实施例40，由实施例14的液体组合物制备实施例41，以及由实施例11的液体组合物制备实施例43至45。矫味剂Cherry(15061357，由International Flavors&Fragrances得到)和levomenthol(由Fuerst Day Lawson Ltd得到)为液体矫味剂，将其加入到液体组合物中。结果发现，所得糖锭能为咽喉痛提供味美、稳定和有效的治疗效果。
实施46至53：生产糖醇基糖锭
根据制备糖基相同的方法制备糖醇基糖锭，只是利用溶解在最小量水中的异麦芽替代糖和液体葡萄糖混合物，且其中加入适量的lycasin。将所得混合物加热至170℃，加入液体组合物和其他任意成分。
根据这种方式，制成了含有下列成分的糖锭，所述成分以每个糖锭毫克重量表示。
  Ex.46   Ex.47   Ex.48   Ex.49   Ex.50   Ex.51   Ex.52   Ex.53
  外消旋氟比洛芬钾盐外消旋布洛芬钾盐PEG 1000PEG 8000PEG 300PEG 600矫味剂(cherry)矫味剂(levomenthol)异麦芽水Lycasin   10.93-5.469---5.02.02325痕量-   10.93--5.469--5.02.01885痕量440   6.24---3.12-5.02.01885痕量440   3.12----1.565.02.01885痕量440   15.61-7.81---5.02.02325痕量-   -15--2.5-5.02.01885痕量440   -25--4.16-5.02.02325痕量-   -30--5.0-5.02.01885痕量440
由实施例16的液体组合物制备实施例46和50，由实施例17的液体组合物制备实施例47，由实施例1的液体组合物制备实施例48，由实施例14的液体组合物制备实施例49，以及由实施例11的液体组合物制备实施51至53。由International Flavors&Fragrances得到的矫味剂Cherry(15061357)和由Fuerst Day Lawson Ltd得到的levomenthol为液体矫味剂，其包含在液体组合物中。
结果发现，所得糖锭能为咽喉痛提供味美、稳定和有效的治疗效果。
实施例54至59：氢氧化钠和聚醚多元醇的褪色
通过形成氢氧化钾(KOH)和适当聚醚多元醇(TweenRTM80、TweenRTM20、PEG 300)，以及任意包括水、乙醇或丙三醇的混合物，制备表3所述下列液体组合物。当存在水、乙醇或丙三醇时，氢氧化钾起初在室温下，于搅拌条件下，溶解于这些溶剂之一，然后将所得溶液与聚醚多元醇混合。当聚醚多元醇是液体混合物中的仅有溶剂时，可在搅拌条件下，将氢氧化钾直接加入到聚醚多元醇中。在室温下，于24小时内观察颜色变化。
表3
  实施例   水(ml)   丙三醇(ml)   乙醇(ml)   PEG 300(ml)   吐温20(ml)   吐温80(ml)   KOH(mg)   评论
  54   16.6   -   -   66.6   -   -   16.6   1小时后溶液变成黄色，24小时后渐渐变成深棕色。
  55   -   53.6   -   35.7   -   -   10.7   24小时后溶液变成黄色。
  56   -    -   53.6   35.7   -   -   10.7   1小时后溶液变成黄色，24小时后渐渐变成深棕/橙色。
  57   -   41.7   -   41.7   -   -   16.7   几乎立即变成深棕色粘稠溶液。
  58   -   - - -   714   -   28.6   几乎立即变成深棕色粘稠溶液。
  59   -   -   -   -   -   71.4   28.6   几乎立即变成深棕色粘稠溶液。
表3结果表明，在不存在NSAID下，当将氢氧化钾加入到聚醚多元醇中时，所得液体组合物会褪色，因此表明所得液体组合物可能不稳定。
作为对比，如实施例1至33所示，通过起初将NSAID加入到聚醚多元醇，然后再将碱加入其中得到的液体组合物能够生成稳定的无色溶液。
实施例60至64：含NSAID盐的液体组合物的稳定性研究
表2所述的下列液体组合物可通过下述方法制备：在室温下，手工混合外消旋氟比洛芬和聚乙二醇400(PEG 400)，生成糊状物；于室温下，在搅拌条件下，将含碱(氢氧化钾或氢氧化钠)的第二水溶液加入到含含外消旋氟比洛芬和PEG 400的糊状物中，生成无色溶液；在室温下存放24小时后，各液体组合物保持无色溶液。
表4：含NSAID盐的液体组合物
  实施例   氟比洛芬(mg)   PEG 400(ml)   水(ml)   氢氧化钠(mg)   氢氧化钾(mg)
  60   40   54   4   2   -
  61   40   54   4   -   2
  62   40   44   8   -   8
  63   40   42   9   -   9
  64   40   40   10   -   10
实施例65至67：含NSAID盐和矫味剂的液体组合物的稳定性研究
通过下述方法制备含矫味剂的液体组合物(实施例65)：将levomenthol(Fuerst Day Lawson Ltd)加入到实施例60所述的液体组合物中，得到含等同于87.5mg氟比洛芬和100mg levomenthol的溶液。根据类似的方式，分别将levomenthol加入到适量实施例61和62的液体组合物中，制得实施例66和67含矫味剂的液体组合物，其包含87.5mg氟比洛芬和100mg levomenthol。将含levomenthol的所得液体组合物(实施例65至67)存放在50℃的玻璃瓶中14天，进行HPLC分析，检测任何分解产物，特别是氟比洛芬-薄荷酯。结果示于表5中。
表5：检测氟比洛芬-薄荷酯
  实施例   在50℃下存放7天后的薄荷酯   在50℃下存放14天后的薄荷酯
  60   0.30％   0.58％
  61   0.55％   0.99％
  62   0.02％   0.04％
结果表明，由于只检测到了痕量分解产物，所以含氟比洛芬和矫味剂的液体组合物显示出了可接受的稳定性。
实施例68至70：含氟比洛芬和矫味剂的糖锭的稳定性研究
根据实施例38至45的步骤，利用含levomenthol(Fuerst Day LawsonLtd)作为矫味剂的实施例62的液体组合物，制备实施例68的糖基糖锭，所得糖锭包含等同于8.75mg氟比洛芬游离酸和8mg levomenthol的NSAID盐/NSAID混合物。根据类似的方式，由实施例63和64的液体组合物，分别制备实施例69和70的糖锭，所得这些实施例的糖锭包含等同于8.75mg氟比洛芬游离酸和8mg levomenthol的NSAID盐/NSAID混合物。
将糖锭存放在40℃和50℃下28天，然后进行HPLC分析，检测任何分解产物，特别是氟比洛芬-薄荷酯和聚乙二醇酯(PEG酯)。结果示于表6中。
表6：糖锭中检测出的酯水平
  实施例   制备后立即检测   在40℃下28天后   在50℃下28天后
  氟比洛芬-薄荷酯   PEG酯   氟比洛芬-薄荷酯   PEG酯   氟比洛芬-薄荷酯   PEG酯
  68   无   无   0.27％   无   1.20％   0.37％
  69   无   无   0.10％   无   0.39％   0.40％
  70   无   无   无   无   0.11％   0.14％
表6结果表明，由本发明方法生产的含矫味剂糖锭显示出了可接受的稳定性。

Claims (34)

1.一种生产药物糖锭制剂的方法，该方法包括步骤：
(a)提供包含非甾族抗炎药盐(NSAID盐)和溶剂体系的液体组合物；
(b)提供生成糖锭的熔融组合物；
(c)混合液体组合物与生成糖锭的熔融组合物；以及
(d)将所得混合物制成各自包含治疗有效量所述NSAID盐/NSAID混合物的糖锭。
2.根据权利要求1的方法，其中液体组合物通过组合NSAID、碱和溶剂体系制得。
3.根据权利要求1或2的方法，其中溶剂体系包含一种或多种选自水、醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物的溶剂。
4.根据前述任一权利要求的方法，其中所述溶剂体系的醇包括甲醇或乙醇，优选乙醇。
5.根据前述任一权利要求的方法，其中所述溶剂体系的多元醇包括乙二醇、丙二醇或丙三醇。
6.根据前述任一权利要求的方法，其中所述溶剂体系的聚醚多元醇包括聚乙二醇、聚丙二醇及其共聚物。
7.根据前述任一权利要求的方法，其中所述溶剂体系的所述聚醚多元醇衍生物包括聚醚多元醇，特别是聚乙二醇，其中聚醚多元醇的一个或两个端羟基官能团被衍生成醚和/或酯官能团。
8.根据前述任一权利要求的方法，其中溶剂体系包括第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一和第二溶剂包括水、醇、多元醇、聚醚多元醇和权利要求3至7任一定义的聚醚乙基多元醇衍生物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述第一溶剂包括醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述第二溶剂包括水、醇或多元醇。
11.根据权利要求8至10任一的方法，其中所述第一溶剂不同于所述第二溶剂。
12.根据权利要求8至11任一的方法，其中所述液体组合物通过下述方法生成：
(a)将NSAID与第一溶剂混合，生成NSAID和第一溶剂混合物；
(b)将混合物与第二溶剂混合，生成碱和第二溶剂混合物；以及
(c)将第一溶剂混合物与第二溶剂混合物混合，生成液体组合物。
13.根据权利要求12的方法，其中第一溶剂包括聚乙二醇或聚乙二醇衍生物，特别是聚乙二醇。
14.根据权利要求12或13的方法，其中第二溶剂包括水、醇或多元醇，特别是水。
15.根据权利要求2至7任一的方法，其中溶剂体系基本由权利要求2至7任一定义的单个溶剂组成。
16.根据权利要求15的方法，其中液体组合物通过将NSAID与第一部分所述单个溶剂混合，将碱与第二部分所述单个溶剂混合制成。
17.根据权利要求15或16的方法，其中所述单个溶剂包括多元醇，优选丙二醇。
18.根据前述权利要求任一的方法，该方法进一步包括下述步骤：将矫味剂包括在一种或多种液体组合物、生成糖锭的熔融组合物或液体组合物与生成糖锭的熔融组合物的混合物中。
19.根据前述权利要求任一的方法，其中NSAID盐包括芳基丙酸的盐。
20.根据权利要求19的方法，其中芳基丙酸包括氟比洛芬或布洛芬，优选氟比洛芬。
21.根据前述权利要求任一的方法，其中NSAID盐包括：所述NSAID的第I族金属盐、所述NSAID的第II族金属盐、所述NSAID的氨基酸盐，优选所述NSAID的第I族金属盐。
22.根据权利要求21的方法，其中NSAID盐包括所述NSAID的钠或钾盐。
23.根据前述权利要求任一的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括一种或多种糖。
24.按根据权利要求23的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括蔗糖和葡萄糖的混合物。
25.根据权利要求1至22任一的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括一种或多种糖醇。
26.根据权利要求25的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括：山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、氢化淀粉水解物、乳糖醇、甘露醇或其衍生物。
27.根据权利要求25或26的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括大约等摩尔的α-D-吡喃葡糖基-1，6-D-山梨糖醇和α-D-吡喃葡糖基-1，1-D-甘露醇的混合物。
28.根据权利要求25至27任一的方法，其中生成糖锭的熔融组合物包括氢化葡萄糖糖浆。
29.由权利要求1至27任一的方法获得的药物糖锭制剂。
30.一种药物糖锭制剂，该制剂包含治疗有效量的NSAID盐/NSAID混合物，其包含在通过冷却生成糖锭的熔融组合物得到的糖锭基中。
31.根据权利要求30的药物糖锭制剂，其中糖锭基通过冷却熔融糖基或糖醇基熔融物质制得。
32.根据权利要求30或31的药物糖锭制剂，其中糖锭在对患者口腔给药并吸取后，被用于在患者口腔中释放治疗有效量的NSAID盐/NSAID混合物，从而将所述NSAID盐/NSAID混合物传递至患者的咽喉表面。
33.根据权利要求29至32任一的药物糖锭制剂，该药物糖锭制剂用于治疗和/或预防咽喉痛症状。
34.权利要求1至28任一的液体组合物和权利要求1至28任一的生成糖锭组合物在制备治疗咽喉痛的药物中的用途，其中药物在口腔中释放NSAID盐/NSAID混合物，从而将NSAID或其盐传递至咽喉痛的表面。
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