CN104780907A - 基于布洛芬钠二水合物的药用含片 - Google Patents

Abstract

本发明的主题为被吸吮的，具有固体一致性以便溶解于口腔的药用含片，其至少包含布洛芬钠二水合物作为活性成分，其旨在治疗口咽疾病。

Description

基于布洛芬钠二水合物的药用含片

本发明涉及被吸吮的，具有固体一致性，且旨在溶解于口腔的药用含片(pastilles médicamenteuses)，其至少包含布洛芬钠二水合物形式的布洛芬作为活性成分。

口咽区的炎症性和疼痛性疾病使患者失去能力，能够合理预期的是药典无助于提供快速、有效和足够持久的缓解，同时限制副作用。这些口咽疾病具有多种起源，发生于口腔底部和侧面的黏膜上的前部，或咽黏膜上的后部。口咽区是通过空气和食物途径带入的所有细菌和刺激性物质的经常的和优选的进入方式。这个区域也是优选开展细菌种群、或者多或少的病原性病毒循证治疗它们所造成的炎症的位置。这些炎症可能多多少少有些重要和无效，从局部不适的简单感觉变为口疮病产生类型的宏观可见的损伤的存在。通常没有主要的临床信号例如与这类炎症相关的发烧或神经节的形成。

目前的治疗包括局部施用抗炎和/或止痛产品：喷雾剂、被吸吮的含片、漱口剂。可利用的药物非常有限，因为许多用作药物的产品已经消失，换言之许多已经获得上市许可的组合物已经消失。因此，包括酶类、溶解酶、木瓜蛋白酶、接触麻醉剂和局部抗生素的组合的产品已经失去它们的上市许可。产品如麻醉剂缓解疼痛而非治疗起因，并且隐藏炎症的真实情况。一个解决方案在于使用强大的抗炎药物，其缓解疼痛同时还治疗其相关的炎症。这类活性成分通过消化途径施用，并具有所有相关的缺点。

因此，该活性成分不得不在全身代谢，由此导致分子在所有器官和组织中普遍扩散。该宽泛扩散大部分是无用的，因为治疗100％的身体从而治疗口咽区内的2％。因此，出现了数种问题，其不总是容易解决。第一种是考虑到身体内的稀释和分散，不得不施用充足的剂量，从而使得到达受影响区域的显著活性成分充分有效。第二种涉及在分子作用于其靶点和患者感受到益处之前由于身体内的代谢和分布导致的延迟时间。第三种困难是由于活性分子的这种大量扩散可能引起身体内导致已知副作用的后果。

非甾体抗炎药如布洛芬已经广泛用于治疗急性疼痛很多年。它们作用于炎症的介质，即组织酶，特别是环氧合酶1和2以及前列腺素。在炎症情况下，布洛芬或2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸已经被用作镇痛剂很长时间。在急性和慢性炎症中，布洛芬对不同炎症途径和细胞系统具有多种作用。布洛芬和其它非甾体抗炎药的主要的药效动力学作用涉及控制急性疼痛、发烧和急性炎症反应。布洛芬施用于人类超过40年，这使得人们非常熟悉该非甾体抗炎药的所有优点和缺点，因此布洛芬是以另一种药物形式使用的理想的候选物。布洛芬可以以包含200至400mg的强剂量片剂的形式施用(Schachtel等人,1994,Cli.Pharmacol.Ther.,55:464-470)。最近的Meta分析显示布洛芬(400mg)在咽炎疼痛缓解中相比于对乙酰氨基酚(1000mg，扑热息痛)的显著优越性(Frye等人,2011,J.Fam.Pract.,60:293-294)。在这些相对高的剂量下可能出现不良副作用。布洛芬的主要副作用为胃炎、口腔炎、腹痛甚至消化管中的溃疡、黄疸、头痛、耳鸣、嗜睡，并且也可能发生混乱。最后，还可以观察到过敏性皮疹和哮喘。因此，已经观察到由这类分子的吸收产生的或者可能由这类分子的吸收产生的副作用可以比疼痛和口咽炎症更坏，所述分子本身为局部无效的。

因此，存在以合适药物形式局部施用活性分子的医疗需求，所述药物形式能够尽可能快速地作用于口咽疾病并且使不良作用最小化。已经选择了非常公知的产品，布洛芬，来使安全问题最小化。另一种非甾体抗炎药，氟比洛芬，已经被描述于这种情况中(WO 2006/092569)。相比于氟比洛芬4小时的半衰期，布洛芬更短的半衰期(约2小时)对于局部治疗是有利的，因为这意味着在白天期间可以采用数个剂量，因此其提供更多缓解患者的机会，从而对需求者有更好的吸收剂量。

两种药物形式看起来适合于局部治疗，即被吸吮的含片和药用片剂。被吸吮的含片公开于许多专利申请中，例如基于布洛芬赖氨酸盐的含片(FR 2865648)。然而，这些被吸吮的含片可以产生问题。在被完全溶解前它们可以被吞咽，并且归因于药物摄食的问题随之产生(由于喉咙阻碍产生的阻塞、窒息)。而且，这些缺点可能引起治疗的终止。对老年人和儿童而言这些问题特别重要。这就是为什么选择含片作为药物形式。

被吸吮的药用含片(也被称为熬制糖)为基于含糖物质的，具有固体一致性，且旨在溶解于口腔的制剂。其可以具有多种形式，球形、圆柱形、正方形、长方形或多边形。其由糖浆制备，所述糖浆如下制备：使稀释的含糖物质达到沸点，然后在更高温度，通常100℃至160℃煮沸。向该含糖基质添加入辅助物质，如甜味剂、抗氧化剂、着色剂、香料和活性成分。在煮沸期间或在冷却期间在混合器中将活性成分和辅助物质添加入糖团。在合适的冷表面上揉捏由此制得的糖团，然后滚动和形成条带，之后将条带压制并切割成具有所需形状和尺寸的含片。

这些被吸吮的药用含片由熬制糖制得，由于它们溶解的位置其基本上旨在局部治疗口腔和口咽区，但是其可以用作活性成分经舌吸收。因此，选择用于这些作用方式的活性成分必须逐渐地被释放，以与口咽区保持尽可能长的接触，同时避免快速和大量进入消化道，因为进入消化道将使它们在施用位置或所选择的吸收途径效率更差。通常，由熬制糖制得的药用含片平均在10分钟内溶解。

根据本发明的一个实施方案，可以将骨架试剂添加入组合物中从而使活性成分缓慢释放。那么含片在口腔中的溶解时间至少为15分钟。此外，骨架试剂赋予对含片增加的耐受性，使得即使当含片与唾液接触时该耐受性也持久，从而患者不能咬碎含片并吞咽碎片。

所述骨架试剂选自非纤维素多糖、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、脂肪物质和聚乙烯吡咯烷酮，这些物质被单独使用或混合在一起使用，并代表含片的1至10重量％。

根据一个实施方案，所述骨架试剂选自瓜尔胶、刺槐豆胶、海藻酸钠和海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶。

根据一个实施方案，所述骨架试剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素。

根据一个实施方案，所述丙烯酸聚合物为卡波姆或聚甲基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯共聚物。

根据一个实施方案，所述脂肪物质选自蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gélucires)、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯。

由熬制糖制备的药用含片包含大比例的形成所述制剂的基质的含糖稀释物质或赋形剂，其可以为蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖糊精，这些物质被单独使用或混合在一起使用，并代表含片的80至99重量％。

根据一个实施方案，所述含片还包含至少一种辅助物质，其选自甜味剂、抗氧化剂、着色剂、香料。

一种或几种甜味剂可以选自安赛蜜、阿斯巴甜、环拉酸及其盐、异麦芽糖、糖精及其盐、三氯蔗糖、阿力甜、索马甜、甘草酸及其盐、新橙皮苷二氢查耳酮、甜菊糖苷、纽甜、阿斯巴甜-乙酰氨基磺酸盐、塔格糖、氢化葡萄糖浆、麦芽糖醇、麦芽糖醇糖浆、乳糖醇、木糖醇、赤藓醇。

一种或几种抗氧化剂可以选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸二乙酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、不同的生育酚、没食子酸酯、愈疮木树脂、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、异抗坏血酸钾或异抗坏血酸钙、丁基氢醌、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯。

着色剂和香料可以为天然的和/或人工的，其对本领域技术人员而言是公知的。

制备药用含片的方法包括四个步骤，即煮沸步骤、烹制步骤、混合步骤和制作熬制糖含片的步骤。制作方法符合现存制药要求。盖伦含片形式非常特殊，法国药典中针对其有专门论述。含片为口腔中缓慢分解的固体糖类。特别地，其在形状上为半球形，通常1g至3g重。

对于本发明的目的，口咽疾病包括所有喉咙痛，特别是急性喉咙痛，在大部分情况下其由病毒引起，换言之由口腔中、喉和/或咽中的炎症引起咽痛。泛红的喉咙伴随吞咽困难为喉咙痛的典型症状。其还应包括咽炎(换言之咽和扁桃体的炎症)，鼻咽炎(其是咽的上部的炎症)，过敏如鼻炎(其可引起腭的瘙痒)，喉炎，喉部急性炎症，并且也包括口腔炎、口疮和牙龈炎。

本发明公开由熬制糖制备的基于布洛芬的新型固体药用含片。其可以用于局部治疗在口腔区中的病状，并在待治疗的口咽区的表面上释放活性成分，同时其具有相比于现存药物形式稍微更少的剂量。

然而，技术问题产生了，即基本形式的布洛芬的熔解温度大约为72℃。但是，已经提到这些含片的制备所必须达到的温度远高于100℃，并可能高达160℃。使用熔化形式的基本布洛芬使得活性成分在基质中很难均匀化并引起布洛芬的快速氧化，以至于味道变得很糟糕。因此，使用基本的布洛芬不适合于这些药用含片的制作方法。

申请WO2006/092569公开由熬制糖制成的被吸吮的药用含片，其包含非甾体抗炎物质，主要是氟比洛芬，所述含片用于治疗喉咙痛。该公开发明涉及一种新的制备含片药物制剂的方法，其特别地包括获得液体组合物的步骤，所述液体组合物包含非甾体抗炎剂的盐。液体组合物的制备例子报道于该专利申请中。因此描述了许多不同的包含布洛芬的液体组合物，也提及了一些包含钠盐或钾盐形式的布洛芬的例子。然而，这些液体组合物的稳定性研究仅仅提及氟比洛芬。

本发明旨在使用布洛芬盐从而获得对温度增加更好的耐受性。该方法可以使用三种盐，即精氨酸盐、赖氨酸盐和钠盐二水合物。

药物水合和脱水行为的知识对开发稳定药物制剂和获得合适的贮藏条件是根本的。研究布洛芬钠水合和脱水机制的作者判断钠盐二水合物形式的布洛芬为最稳定的形式(Censi等人,2013,J.Therm AnalCalorim,111；2009-2018)，其解释了为什么钠盐二水合物为优选的。

分析研究做了三个批次包含三种可能的布洛芬盐之一的含片，令人惊讶的结论是，只有布洛芬钠二水合物符合药物开发的所有标准。

因此，本发明涉及被吸吮的，由熬制糖制备的，且旨在溶解于口腔的固体药用含片，其包含布洛芬钠二水合物作为活性成分(CAS-No.31121-93-4)。

根据本发明，每含片布洛芬的剂量为5至50mg(相当于6.4至64mg的布洛芬钠二水合物)。

优选地，每含片布洛芬的剂量为15mg(相当于19.2mg的布洛芬钠二水合物)。

还优选地，每含片布洛芬的剂量为25mg(相当于32mg的布洛芬钠二水合物)。

还优选地，每含片布洛芬的剂量为35mg(相当于44.8mg的布洛芬钠二水合物)。

在本发明另一个实施方案中，基于布洛芬钠二水合物的药用含片将用于成年人或12岁以上的儿童。

根据另一个实施方案，基于布洛芬钠二水合物的药用含片旨在用于6岁以上的儿童。对儿童产生药理安全性，该药物形式，即由熬制糖制成的药用含片，可以用于6岁以上的儿童。

根据本发明的另一个实施方案，基于布洛芬钠二水合物的药用含片还包含至少一种其它的用于口咽疾病的活性成分。

另一种活性成分是指用于局部使用的镇痛剂、非甾体抗炎剂、局部麻醉剂、防腐剂、局部抗菌剂或皮质激素。

本发明还涉及基于布洛芬钠二水合物的药用含片在制备治疗口咽疾病的药物中的用途。

下面给出分析研究的例子，其强调布洛芬盐的选择。

实施例1：杂质的分析

对2.5g包含布洛芬精氨酸盐、钠盐或赖氨酸盐的含片进行布洛芬稳定性研究。已经测试了不同的贮藏条件，温度(25或40℃)，相对湿度(HR)60或75％，在T0、15天、1、2和3月进行这些测试。

测量了杂质的总量。

表1(数值以百分比计)

T0为基准时间，T15天：在15天

T℃＝温度，HR＝相对湿度；Co pi＝药丸盒状态；F：关闭药丸盒；O：打开药丸盒；Arg：精氨酸；Sod：钠盐，Lys：赖氨酸

下划线数值代表存在显著量的杂质，相比于初始含量高出0.25％。

可以看出，尽管长期温度和湿度条件，具有最低杂质含量的组合物为钠盐二水合物(表1)。在特定温度和湿度条件下最少降解的形式为钠盐二水合物，其杂质百分比变化不显著，不像精氨酸盐和赖氨酸盐那样。

实施例2：根据本发明的含片的组成

布洛芬钠二水合物*	19.2mg相当于15mg的布洛芬
		抗坏血酸	50.0mg
羟丙基甲基纤维素	100.0mg
		蔗糖	1325.0mg
葡萄糖	1000.0mg
		香料	QSP

实施例3：根据本发明的含片的组成

布洛芬钠二水合物*	32mg相当于25mg的布洛芬
		异麦芽糖醇	2417.0mg
乙酰氨基磺酸钾	15.0mg
		三氯蔗糖	11.0mg
香料	QSP

实施例4：根据本发明的含片的组成

布洛芬钠二水合物*	44.8mg相当于35mg的布洛芬
		氯己定二葡糖酸盐	3.0mg
抗坏血酸	52.5mg

麦芽糖醇	2408.0mg
		阿斯巴甜	1.0mg
胭脂虫红	0.2mg
		香料	QSP
水	QSP

*例如由BASF公司销售

实施例5：临床研究

进行有效性和安全性研究以比较根据本发明的片剂与安慰剂用于治疗患有急性喉咙痛的患者。

主要目的是比较根据本发明的剂量为25mg布洛芬的含片与安慰剂在第一次施用产品之后，2小时期间内对疼痛总缓解的作用。

次要目的也被确定，如评价经不同测量时间的疼痛缓解，评价相比于安慰剂作用的起始，最后在重复剂量下评价相比于安慰剂根据本发明的含片的局部和整体耐受性。这是一个相比于安慰剂对2个平行组在2个阶段的多中心、随机的研究。

—调查中心的稳定期，在第一次施用待研究产品开始吸吮含片之后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟和120分钟进行评价。

—从D1至D4的活跃期。

最后，在D5/D6计划进行结束性研究访问。

有效性和耐受性参数的临床评价在开始吸吮之后每30分钟进行一次直至120分钟，然后每60分钟进行一次直至360分钟。研究在专门的具有长期治疗喉咙痛经验的中心进行。包括了来自4个国家总计385名患者。

相比于安慰剂，根据本发明的剂量为25mg布洛芬的含片，2小时之后总疼痛缓解的主要标准结果有利地具有统计学上显著的作用(p＝0.045)。

其它测量时间的该主要标准的结果也支持根据本发明的含片具有统计学上显著的不同，

-15min:p＝0.012；

-30min:p＝0.007；

-45min:p＝0.005；

-60min:p＝0.007；

-90min:p＝0.012。

2小时时间内总疼痛缓解的作用的不同为有利于根据本发明的含片的+0.44，即相比于安慰剂+14％的总疼痛缓解。在治疗的起始2组之间作用的差别是快速的和最大的，其中相比于安慰剂，在施用之后15分钟内，根据本发明的剂量为25mg布洛芬的含片组具有约+30％的缓解。

最后，2组之间没有观察到耐受性上的不同，证明根据本发明的含片具有最佳安全性。

总之，该临床研究证明根据本发明的含片能有效和安全地用于治疗急性喉咙痛。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.被吸吮的药用含片，其由熬制糖制成，其具有固体一致性，且旨在溶解于口腔，其特征在于所述药用含片包含布洛芬钠二水合物形式的布洛芬作为活性成分。

2.根据权利要求1所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为5至50mg(相当于6.4至64mg的布洛芬钠二水合物)。

3.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为15mg(相当于19.2mg的布洛芬钠二水合物)。

4.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为25mg(相当于32mg的布洛芬钠二水合物)。

5.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为35mg(相当于44.8mg的布洛芬钠二水合物)。

6.根据权利要求1至5任一项所述的含片，其特征在于布洛芬钠二水合物与至少一种其它用于口咽疾病的活性成分联合。

7.根据权利要求1至6任一项所述的含片，其包含至少一种以含片的重量计至少1至10％的骨架试剂，有利地，所述骨架试剂选自非纤维素多糖、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、脂肪物质和聚乙烯吡咯烷酮、或其组合。

8.制备根据权利要求1至7任一项所述的药用含片的方法，其包含以下步骤：

a)煮沸由稀释的含糖物质制得的糖浆；

b)优选在100℃至160℃之间的温度，烹制步骤a)中的制剂；

c)将步骤b)中获得的制剂与活性成分和至少一种辅助物质混合，所述辅助物质选自甜味剂、抗氧化剂、骨架试剂、着色剂、和香料；然后

d)制作熬制糖含片。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述糖浆由稀释的含糖物质制得，所述含糖物质选自蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖糊精或其组合。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于所述甜味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、环拉酸及其盐、异麦芽糖、糖精及其盐、三氯蔗糖、阿力甜、索马甜、甘草酸及其盐、新橙皮苷二氢查耳酮、甜菊糖苷、纽甜、阿斯巴甜-乙酰氨基磺酸盐、塔格糖、氢化葡萄糖浆、麦芽糖醇、麦芽糖醇糖浆、乳糖醇、木糖醇、赤藓醇。

11.根据权利要求1至7任一项所述的含片在制备用于治疗口咽疾病的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其用于制备旨在治疗急性喉咙痛的药物。

13.根据权利要求11或12所述的用途，其特征在于所述药物旨在用于治疗成年人或12岁以上的儿童。

14.根据权利要求11或12所述的用途，其特征在于所述药物旨在用于治疗6岁以上的儿童。

Claims (10)

1.被吸吮的药用含片，其由熬制糖制成，其具有固体一致性，且旨在溶解于口腔，其特征在于所述药用含片包含布洛芬钠二水合物形式的布洛芬作为活性成分。

2.根据权利要求1所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为5至50mg(相当于6.4至64mg的布洛芬钠二水合物)。

3.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为15mg(相当于19.2mg的布洛芬钠二水合物)。

4.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为25mg(相当于32mg的布洛芬钠二水合物)。

5.根据权利要求2所述的含片，其特征在于每含片布洛芬的剂量为35mg(相当于44.8mg的布洛芬钠二水合物)。

6.根据权利要求1至5任一项所述的含片，其特征在于布洛芬钠二水合物与至少一种其它用于口咽疾病的活性成分联合。

7.根据权利要求1至6任一项所述的含片在制备用于治疗口咽疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其用于制备旨在治疗急性喉咙痛的药物。

9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于所述药物旨在用于治疗成年人或12岁以上的儿童。

10.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于所述药物旨在用于治疗6岁以上的儿童。