EP2919752A1 - Pastille medicamenteuse a base d'ibuprofene sodique dihydrate - Google Patents

Pastille medicamenteuse a base d'ibuprofene sodique dihydrate

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EP2919752A1
EP2919752A1 EP13789817.7A EP13789817A EP2919752A1 EP 2919752 A1 EP2919752 A1 EP 2919752A1 EP 13789817 A EP13789817 A EP 13789817A EP 2919752 A1 EP2919752 A1 EP 2919752A1
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EP
European Patent Office
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ibuprofen
sodium dihydrate
tablet
ibuprofen sodium
dose
Prior art date
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Ceased
Application number
EP13789817.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean-François CORDOLIANI
Nadine HARAMBILLET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP2919752A1 publication Critical patent/EP2919752A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to medicinal sucking lozenges of solid consistency for dissolving in the oral cavity comprising at least ibuprofen in the form of ibuprofen sodium dihydrate as the active ingredient.
  • Inflammatory and painful conditions of the bucco-pharyngeal sphere are penalizing for patients and it is logical to note that the pharmacopoeia is poor to provide rapid relief, effective, sufficient duration and limiting side effects.
  • These oral-pharyngeal affections are of various origin and develop in the anterior part, on the mucous membranes of the floor and walls of the mouth, or on the posterior part, on the pharyngeal mucosa.
  • the bucco-pharyngeal sphere is a constant and privileged access route for all irritating germs and substances brought by air and food. This zone is also a place of privileged development of bacterial populations, more or less pathogenic viruses justifying a treatment of the inflammations that they generate.
  • inflammations can be more or less important and disabling, ranging from the simple sensation of localized discomfort to the presence of macroscopically visible lesions of the type generated by oral aphtoses. Such inflammations are often devoid of major clinical signs such as fever or ganglionic formations.
  • the active ingredient must therefore be metabolized by the whole organism inducing a widespread distribution of the molecule in all organs and tissues. This broad dissemination is useless for the most part because to treat the 2% that represents the bucco-pharyngeal sphere, 100% of the body is treated.
  • the first is that a sufficient dose must be given to the patient, taking into account dilution and dispersion in the body, so that the significantly active part that reaches the affected area is sufficiently effective.
  • the second problem concerns the latency time due to metabolism and distribution in the body before the molecule acts on its target and that the patient feels the benefits.
  • the third difficulty results from the consequences that such a massive diffusion of the active molecule can cause in the body, consequences which result in known side effects.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as ibuprofen have been widely used for years to treat acute pain. They act on the mediators of inflammation, namely tissue enzymes including cyclooxygenases 1 and 2 and prostaglandins.
  • Ibuprofen or 2- (4- (2-methylpropyl) phenyl) propanoic acid, has long been used as an analgesic for inflammation.
  • Ibuprofen has multiple actions on different inflammatory pathways and cellular systems involved in acute and chronic inflammation. The main pharmacodynamic actions of ibuprofen, like those of other non-steroidal anti-inflammatory drugs, are the implications for the control of acute pain, fever and acute inflammatory reactions.
  • Ibuprofen can be given in the form of high dose tablets, 200 and 400 mg
  • Another non-steroidal anti-inflammatory drug, flurbiprofen has already been described in this indication, (WO 2006/092569).
  • the shorter half-life of ibuprofen, about 2 hours compared to 4 hours of flurbiprofen, is beneficial for local treatment, as it allows for more doses during the day and therefore more opportunities for patient relief. and therefore a better adaptation of the dosage to the demand.
  • sucking tablet For local treatment, two dosage forms seem adequate, the sucking tablet and the drug lozenges. It is found in several patent applications the tablet to be sucked, for example based on ibuprofen lysinate (FR 2865648).
  • these sucking tablets can cause problems. Indeed they can be swallowed before being completely dissolved and then we find the problems related to the ingestion of drugs (choking, suffocation by obstruction of the throat). Moreover, these disadvantages can be at the origin of the cessation of treatment. These problems concern in particular elderly people and children. The choice of the pharmaceutical form was therefore focused on the pellet.
  • Medicated sucking lozenges also called cooked sugars, are preparations based on sweetening substances, of solid consistency, intended to dissolve in the oral cavity. Their shape can be varied, spherical, cylindrical, square, rectangular or polygonal. They are prepared from a syrup of sweet diluent substance boiled, then baked at a higher temperature, typically from 100 ° C to 160 ° C. To this sweet base are added auxiliary substances such as sweeteners, antioxidants, dyes, flavors, and the active ingredient (s). It is during the cooking or during the cooling that the active ingredient (s) are added to the mass in a mixer as well as the auxiliary substances. The mass thus prepared is kneaded on a cold and suitable surface, then rolled and spun, then pressed and cut into pellets in shape and size. desired.
  • a matrix agent may be added to the composition in order to slow the release of the active ingredient (s).
  • the dissolution time in the oral cavity of the pellet is then at least 15 minutes.
  • the matrix agent gives the pellet increased resistance, durable even in contact with saliva so that the patient can not bite this pellet and swallow pieces.
  • the matrix agent is chosen from the group consisting of non-cellulosic polysaccharides, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, fatty substances, polyvinylpyrrolidone, these substances being used alone or as a mixture and representing 1 to 10% by weight. weight of the pellet.
  • the matrix agent is selected from the group consisting of: guar gum, locust bean gum, sodium and potassium alginate, agar-agar, carragaheen, gum arabic, gum sterculia , gum tragacanth.
  • the matrix agent is selected from the group consisting of: hydroxypropylcellulose,
  • Hydroxypropyl methylcellulose hydroxyethylcellulose, ethyl cellulose.
  • the acrylic acid polymer is a carbomer or a polymethacrylate, a copolymer of vinyl acetate.
  • the fatty substance is selected from the group consisting of waxes, gelucires, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate.
  • the medicinal pellets of cooked sugar are composed in high proportion of a sweet diluent substance or excipient forming the base of the preparation, which can be: sucrose, fructose, lactose, maltose, sorbitol, mannitol, lactitol , glucose, maltitol, isomalt, polydextrose, maltodextrins, used alone or as a mixture and represents 80 to 99% by weight of the pellet.
  • a sweet diluent substance or excipient forming the base of the preparation, which can be: sucrose, fructose, lactose, maltose, sorbitol, mannitol, lactitol , glucose, maltitol, isomalt, polydextrose, maltodextrins, used alone or as a mixture and represents 80 to 99% by weight of the pellet.
  • the tablet further comprises at least one auxiliary substance chosen from sweeteners, antioxidants, dyes and flavors.
  • One or more sweeteners may be selected from the group consisting of: acesulfame, aspartame, cyclamic acid and its salts, isomalt, saccharin and its salts, sucralose, alitame, thaumatin, glycyrrhizic acid and its salts, neohesperidin dihydrochalcone, steviol glucosides, neotame, aspartame-acesulfame salt, tagatose, polyglycitol syrup, maltitol, maltitol syrup, lactitol, xylitol, 1 erythritol.
  • One or more antioxidants may be selected from the group consisting of: ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbyl diacetate, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, various tocopherols, gallates, guaiac resin, erythorbic acid, sodium erythorbate, potassium or calcium isoascorbate, butylhydroquinone, butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluene.
  • the dyes and flavors may be natural and / or artificial, they are well known to those skilled in the art.
  • the method of manufacturing medicinal pellets comprises four steps, a boiling step, a cooking step, a mixing step and a step of making the cooked sugar lozenges.
  • the manufacturing process is in line with current pharmaceutical requirements.
  • the pellet dosage form is very specific, having been the subject of a monograph in the French Pharmacopoeia.
  • Pellets are solid-consistency saccharoids intended to slowly disintegrate in the oral cavity. They are especially in a hemispherical form and generally weigh between 1 g and 3 g.
  • oral-pharyngeal affection in the sense of the present invention all sore throat, in particular acute sore throat, the causes being viral in the vast majority of cases, ie the pharyngeal pain caused by a inflammation located in the oral cavity, larynx and / or pharynx. Redness of the throat associated with difficulty swallowing are classic manifestations of sore throat. It should also include angina, ie inflammation of the pharynx and tonsils, rhinopharyngitis which is an inflammation of the upper floor of the pharynx, allergies such as rhinitis can cause itching of the palate, laryngitis, inflammation Acute larynx but also stomatitis, canker sores and gingivitis.
  • the present invention provides novel medicinal pellets of cooked sugar, of solid consistency based on ibuprofen. They make it possible to locally treat pathologies of the oral sphere and to release the active ingredient on the surface of the oropharyngeal zone to be treated while being less dosed than current pharmaceutical forms.
  • WO2006 / 092569 discloses cooked sugar sucking drug lozenges comprising a nonsteroidal anti-inflammatory drug, mainly flurbiprofen for use in treating sore throat.
  • the disclosed invention relates to a novel process for producing a pharmaceutical tablet formulation including a step of obtaining a liquid composition comprising a salt of a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Examples of the preparation of liquid compositions are reported in the patent application. Numerous liquid compositions comprising flurbiprofen are thus described, some examples comprising ibuprofen in the form of sodium salt or potassium salt are also mentioned. However, the stability studies of these liquid compositions mention only flurbiprofen.
  • the present invention is to use a salt of ibuprofen to better withstand the temperature increase.
  • Three salts are likely to be used by this process, arginine, lysinate and sodium dihydrate.
  • the present invention therefore relates to drug pellets sucking cooked sugar, solid consistency, for dissolving in the oral cavity, comprising as active ingredient ibuprofen sodium dihydrate (CAS No. 31121-93-4).
  • the dose of ibuprofen per tablet is between 5 and 50 mg (ie between 6.4 and 64 mg of ibuprofen sodium dihydrate).
  • the dose of ibuprofen per tablet is 15 mg (equivalent to 19.2 mg of ibuprofen sodium dihydrate).
  • the dose of ibuprofen per tablet is 25 mg (equivalent to 32 mg of ibuprofen sodium dihydrate).
  • the dose of ibuprofen per tablet is 35 mg (equivalent to 44.8 mg of ibuprofen sodium dihydrate).
  • the medicinal pellet based on ibuprofen sodium dihydrate is intended for adults or children over 12 years.
  • the ibuprofen sodium dihydrate pellet is intended for children over 6 years of age. Indeed, a safety pharmacology profile has been established in children and this pharmaceutical form, that is to say the drug pellet of cooked sugar can be used in children over 6 years.
  • the medicinal pellet based on ibuprofen sodium dihydrate additionally comprises at least one other active principle that is useful in oral-pharyngeal conditions.
  • an analgesic a non-steroidal anti-inflammatory, a local anesthetic, an antiseptic, a local antibacterial, a corticosteroid for local use.
  • the present invention also relates to the use of ibuprofen sodium dihydrate drug pellet for the manufacture of a medicament for the treatment of oral and pharyngeal conditions.
  • ibuprofen The stability study of ibuprofen was performed on 2.5g pellets containing ibuprofen salts of arginine, sodium or lysinate. Different storage conditions were tested, temperature, 25 or 40 ° C, relative humidity (RH) 60 or 75%, these tests were performed at T0, at 15 days, at 1, 2 and 3 months.
  • RH relative humidity
  • 40 75 0 3.86 0.40 3.10 represents the base time, T15 j: to 15 days
  • T ° C temperature
  • RH relative humidity
  • Co pi packaging of the pill box
  • F closed pillbox
  • 0 open pill box
  • the underlined values represent the significant presence of impurities greater than 0.25% with respect to the initial content.
  • composition having the lowest impurity level regardless of the temperature and humidity conditions over time is the sodium salt dihydrate (Table 1).
  • the form that degrades the least under conditions of temperature and specific humidity is the sodium salt dihydrate with a percentage of impurities that does not vary significantly unlike the arginine and lysinate salts.
  • Example 2 Pellet composition according to the invention
  • Example 3 Pellet composition according to the invention
  • the main objective is to compare the effect of the pellets according to the invention dosed at 25 mg ibuprofen compared to placebo on the total relief of pain over a period of 2 hours after the first administration of the product.

Abstract

La présente invention a pour objet des pastilles médicamenteuses à sucer, de consistance solide pour se dissoudre dans la cavité buccale comprenant au moins l'ibuprofène sodique dihydraté comme principe actif, destinées au traitement des affections bucco-pharyngées.

Description

PASTILLE MEDICAMENTEUSE A BASE D'IBUPROFENE SODIQUE DIHYDRATE
La présente invention concerne des pastilles médicamenteuses à sucer, de consistance solide destinées à se dissoudre dans la cavité buccale comprenant au moins l'ibuprofène sous forme d' ibuprofène sodique dihydraté comme principe actif.
Les affections inflammatoires et douloureuses de la sphère bucco-pharyngée sont pénalisantes pour les patients et il est logique de constater que la pharmacopée est pauvre pour apporter un soulagement rapide, efficace, de durée suffisante et en limitant les effets secondaires. Ces affections bucco-pharyngées sont d'origine diverses et se développent dans la partie antérieure, sur les muqueuses du plancher et des parois de la bouche ou sur la partie postérieure, sur la muqueuse pharyngée. La sphère bucco-pharyngée est une voie d'accès constante et privilégiée pour tous les germes et substances irritantes apportés par les voies aérienne et alimentaire. Cette zone est aussi un lieu de développement privilégié de populations bactériennes, de virus plus ou moins pathogènes justifiant un traitement des inflammations qu'ils engendrent. Ces inflammations peuvent être plus ou moins importantes et invalidantes allant de la simple sensation de gêne localisée à la présence de lésions macroscopiquement visibles du type de celles générées par les aphtoses buccales. De telles inflammations sont souvent dépourvues de signes cliniques majeurs comme de la fièvre ou des formations ganglionnaires .
Les traitements actuels prévoient l'utilisation de produits anti-inflammatoires et/ou antalgiques à administration locale : pulvérisation, pastilles à sucer, bains de bouche. Quant aux médicaments disponibles ils sont extrêmement limités depuis la disparition de nombreux produits à titre de médicaments, c'est à dire des compositions ayant une autorisation de mise sur le marché. C'est ainsi que les produits comportant des associations d'enzyme, lysozyme, papaïne, des anesthésiques de contact ou des antibiotiques locaux ont perdu leur autorisation de mise sur le marché. En effet, de tels produits comme les anesthésiants , en masquant la douleur plutôt qu'en traitant la cause, dissimulaient la réalité de l'inflammation. Une solution consiste à recourir à des anti-inflammatoires puissants qui permettent de réduire les douleurs tout en traitant aussi les inflammations associées. De tels principes actifs sont administrés par la voie digestive avec tous les inconvénients associés.
Le principe actif doit donc être métabolisé par l'organisme entier induisant une distribution généralisée de la molécule dans l'ensemble des organes et tissus. Cette large diffusion est inutile pour sa plus grande part puisque pour traiter les 2% que représente la sphère bucco-pharyngée, 100% de l'organisme est traité. De ce fait il apparaît plusieurs problèmes pas toujours faciles à solutionner. Le premier est qu'il faut administrer une dose suffisante au patient tenant compte de la dilution et de la dispersion dans l'organisme, pour que la partie significativement active qui atteint la zone affectée soit suffisamment efficace. Le deuxième problème concerne le temps de latence dû à la métabolisation et à la distribution dans l'organisme avant que la molécule agisse sur sa cible et que le patient en ressente les bienfaits. La troisième difficulté résulte des conséquences qu'une telle diffusion massive de la molécule active peut provoquer dans l'organisme, conséquences qui se traduisent par des effets secondaires connus.
Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène ont été largement utilisés depuis des années pour traiter la douleur aiguë. Ils agissent sur les médiateurs de l'inflammation, à savoir les enzymes tissulaires notamment les cyclo-oxygénases 1 et 2 et les prostaglandines . L'ibuprofène ou acide 2- (4- (2-méthylpropyl) phényl) propanoïque, est utilisé depuis longtemps comme analgésique en cas d'inflammation. L'ibuprofène a de multiples actions sur différentes voies inflammatoires et systèmes cellulaires impliqués dans l'inflammation aiguë et chronique. Les principales actions pharmacodynamiques de l'ibuprofène comme celles des autres antiinflammatoires non-stéroïdiens sont les implications dans le contrôle de la douleur aiguë, de la fièvre et des réactions inflammatoires aiguës. L'administration d' ibuprofène chez l'homme depuis 40 ans a permis de très bien connaître tous les avantages et inconvénients de cet anti-inflammatoire non-stéroïdien et constitue donc un candidat idéal pour son utilisation sous une autre forme pharmaceutique. L'ibuprofène peut être administré sous la forme de comprimés fortement dosés, de 200 et 400 mg
(Schachtel et al., 1994, Cli. Pharmacol . Ther., 55 :464-470) . Une méta-analyse récente révèle la nette supériorité de l'ibuprofène
(400 mg) versus 1 ' acétaminophène (1000 mg, paracétamol) comme antidouleur dans la pharyngite (Frye et al., 2011, J. Fam. Pract . , 60 :293-294) . A ces doses relativement élevées, des effets secondaires indésirables sont susceptibles d'intervenir. Les principaux effets secondaires de l'ibuprofène sont les gastrites, les stomatites, des douleurs abdominales voire des ulcérations du tube digestif, il peut apparaître des jaunisses, des céphalées, des bourdonnements d'oreille, de la somnolence et confusion. Enfin, des manifestations allergiques cutanées et de l'asthme peuvent aussi être observés. Il est donc constaté que les conséquences secondaires engendrées ou susceptibles de l'être par l'absorption de telles molécules sont sans commune mesure avec les douleurs et les inflammations bucco-pharyngées , fussent- elles invalidantes localement.
Un besoin médical existe donc pour administrer localement une molécule active sous une forme pharmaceutique adéquate permettant d'agir le plus rapidement possible sur les affections bucco-pharyngées et en évitant au maximum les effets indésirables. Le choix s'est porté sur un produit très bien connu, l'ibuprofène, pour éviter au maximum des problèmes de sécurité. Un autre anti-inflammatoire non-stéroïdien, le flurbiprofène a déjà été décrit dans cette indication, (WO 2006/092569) . La demie vie plus courte de l' ibuprofène, environ 2 heures par rapport à celle de 4 heures du flurbiprofène, est avantageuse pour un traitement local, car il permet plus de prises dans la journée et donc davantage d'occasions de soulagement chez le patient et de ce fait une meilleure adaptation de la posologie à la demande.
Pour un traitement local, deux formes pharmaceutiques semblent adéquates, le comprimé à sucer et les pastilles médicamenteuses. Il est retrouvé dans plusieurs demandes de brevets le comprimé à sucer, comme par exemple à base du lysinate d' ibuprofène (FR 2865648) . Cependant, ces comprimés à sucer peuvent poser des problèmes. En effet ils peuvent être avalés avant d'être complètement dissous et on retrouve alors les problèmes liés à l'ingestion de médicaments (étouffement, suffocation par obstruction de la gorge) . Par ailleurs, ces inconvénients peuvent être à l'origine de l'arrêt du traitement. Ces problèmes concernent en particulier les personnes âgées et les enfants. Le choix de la forme pharmaceutique s'est donc porté vers la pastille.
Les pastilles à sucer médicamenteuses appelées encore sucres cuits sont des préparations à base de substances sucrantes, de consistance solide, destinées à se dissoudre dans la cavité buccale. Leur forme peut être variée, sphérique, cylindrique, carrée, rectangulaire ou polygonale. Elles sont préparées à partir d'un sirop de substance diluante sucrée porté à ébullition, puis cuit à une température plus élevée, typiquement de 100°C à 160°C. A cette base sucrée sont ajoutées des substances auxiliaires telles qu' édulcorants , antioxydants, colorants, arômes, et le ou les principes actifs. C'est pendant la cuisson ou pendant le refroidissement que le ou les principes actifs sont ajoutés à la masse dans un mélangeur ainsi que les substances auxiliaires. La masse ainsi préparée est pétrie sur une surface froide et appropriée, puis roulée et filée, pour être ensuite pressée et découpée en pastilles à la forme et dimension désirée .
Ces pastilles à sucer médicamenteuses de sucre cuit sont essentiellement destinées, du fait de leur lieu de dissolution, aux traitements locaux de la sphère buccale et oropharyngienne mais aussi aux principes actifs absorbés par voie perlinguale. De ce fait il est nécessaire que les principes actifs choisis pour ces modes d'action se libèrent progressivement pour rester en contact de la sphère bucco-pharyngée le plus longtemps possible, tout en évitant un passage rapide et massif dans le tractus digestif, ce qui aurait pour conséquence de les rendre moins efficaces sur le lieu d'application ou la voie d'absorption choisie. D'une manière générale, les pastilles médicamenteuses de sucre cuit se dissolvent en moyenne en 10 minutes.
Selon un mode de réalisation de l'invention, un agent matriciel peut être ajouté à la composition afin de ralentir la libération du ou des principes actifs. Le temps de dissolution dans la cavité buccale de la pastille est alors d'au moins 15 minutes. De plus, l'agent matriciel confère à la pastille une résistance accrue, durable même au contact de la salive de sorte que le patient ne peut croquer cette pastille et en avaler des morceaux .
L'agent matriciel est choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides non cellulosiques, les dérivés cellulosiques, les polymères de l'acide acrylique, les corps gras, le polyvinylpyrrolidone, ces substances étant utilisées seules ou en mélange et représentant 1 à 10% en poids de la pastille.
Selon une réalisation, l'agent matriciel est sélectionné dans le groupe constitué par : la gomme guar, la gomme de caroube, l'alginate de sodium et de potassium, l'agar-agar, le carragaheen, la gomme arabique, la gomme sterculia, la gomme adragante .
Selon une réalisation, l'agent matriciel est choisi dans le groupe constitué par : 1 ' hydroxypropylcellulose ,
1 ' hydroxypropylméthylcellulose, 1 ' hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose.
Selon une réalisation, le polymère de l'acide acrylique est un carbomère ou un polyméthacrylate, copolymère d'acétate de vinyle .
Selon une réalisation, le corps gras est choisi dans le groupe constitué par les cires, les gélucires, le glycéryl béhénate, le glycéryl palmitostéarate .
Les pastilles médicamenteuses de sucre cuit sont composées en forte proportion d'une substance diluante sucrée ou excipient constituant la base de la préparation, qui peut être : le saccharose, le fructose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le mannitol, le lactitol, le glucose, le maltitol, l' isomalt, le polydextrose, les maltodextrines , utilisé seul ou en mélange et représente 80 à 99% en poids de la pastille.
Selon une réalisation, la pastille comprend en outre au moins une substance auxiliaire choisie parmi les édulcorants, les antioxydants, les colorants, les arômes.
Un ou plusieurs édulcorants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : 1 ' acésulfame, l'aspartame, l'acide cyclamique et ses sels, l' isomalt, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone, les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d' aspartame-acésulfame, le tagatose, le sirop de polyglycitol , le maltitol, le sirop de maltitol, le lactitol, le xylitol, 1 ' érythritol .
Un ou plusieurs antioxydants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : l'acide ascorbique, l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de calcium, le diacétate d' ascorbyle, le palmitate d'ascorbyle, le stéarate d'ascorbyle, les différents tocophérols, les gallates, la résine de gaïac, l'acide érythorbique, 1 ' érythorbate de sodium, 1 ' isoascorbate de potassium ou de calcium, la butylhydroquinone, le butylhydroxyanisol, le butylhydroxytoluène . Les colorants et les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier.
Le procédé de fabrication des pastilles médicamenteuses comprend quatre étapes, une étape d' ébullition, une étape de cuisson, une étape de mélange et une étape de fabrication des pastilles de sucre cuit. Le procédé de fabrication est conforme aux exigences pharmaceutiques actuelles. La forme galénique pastille est bien spécifique, ayant fait l'objet d'une monographie à la Pharmacopée française. Les pastilles sont des saccharoïdes de consistance solide destinées à se désagréger lentement dans la cavité buccale. Elles se présentent notamment sous une forme hémisphérique et pèsent généralement entre 1 g et 3 g .
Par affection bucco-pharyngée, on entend au sens de la présente invention tous les maux de gorge, en particulier les maux de gorge aigus, les causes étant virales dans la grande majorité des cas, c'est à dire les douleurs pharyngées provoquées par une inflammation située au niveau de la cavité buccale, du larynx et/ou du pharynx. Une rougeur de la gorge associée à une difficulté à avaler sont des manifestations classiques du mal de gorge. Il faut entendre également les angines, c'est à dire une inflammation du pharynx et des amygdales, la rhinopharyngite qui est une inflammation de l'étage supérieur du pharynx, des allergies comme la rhinite pouvant entraîner des démangeaisons du palais, la laryngite, inflammation aiguë du larynx mais également les stomatites, les aphtes et gingivites.
La présente invention propose de nouvelles pastilles médicamenteuses de sucre cuit, de consistance solide à base d' ibuprofène . Elles permettent de traiter localement les pathologies de la sphère buccale et de libérer le principe actif à la surface de la zone oropharyngée à traiter tout en étant plus faiblement dosées que les formes pharmaceutiques actuelles.
Cependant, un problème technique s'est très vite posé, à savoir que l' ibuprofène sous forme de base a une température de fusion de l'ordre de 72 °C. Or il a déjà été précisé que la température indispensable à atteindre, pour la préparation de ces pastilles dépasse largement les 100°C pouvant même atteindre 160°C. L'utilisation de l'ibuprofène base sous forme fondue rend difficile l'homogénéisation du principe actif dans la masse et provoque une oxydation rapide de l'ibuprofène au point de conférer un goût épouvantable. L'utilisation de l'ibuprofène base n'est donc pas compatible avec le procédé de fabrication de ces pastilles médicamenteuses.
La demande WO2006/092569 divulgue des pastilles médicamenteuses à sucer de sucre cuit comprenant un antiinflammatoire non stéroïdien, principalement du flurbiprofène pour leur utilisation pour traiter les maux de gorge. L'invention décrite concerne un nouveau processus pour produire une formulation pharmaceutique pour pastilles avec notamment une étape d'obtention d'une composition liquide comprenant un sel d'un anti-inflammatoire non stéroïdien. Des exemples de préparation de compositions liquides sont reportés dans la demande de brevet. De nombreuses compositions liquides comprenant du flurbiprofène sont ainsi décrites quelques exemples comprenant de l'ibuprofène sous forme de sel de sodium ou sel de potassium sont également évoquées. Cependant les études de stabilité de ces compositions liquides ne mentionnent que le flurbiprofène .
La présente invention consiste à recourir à un sel de l'ibuprofène afin de mieux résister à l'augmentation de température. Trois sels sont susceptibles d'être utilisés par ce procédé, l'arginine, le lysinate et le sodique dihydraté.
La connaissance du comportement d'hydratation et de déshydratation des drogues est fondamentale pour développer des formulations pharmaceutiques stables et pour obtenir des conditions de stockages appropriées. Les auteurs d'une étude des mécanismes d'hydratation et de déshydratation de l'ibuprofène sodique concluent que l'ibuprofène sous forme de sel de sodium dihydraté est la forme la plus stable (Censi et al., 2013, J. Therm Anal Calorim, 111 ; 2009-2018), ce qui explique pourquoi le sel sodique dihydraté a été préféré.
Des études analytiques réalisées sur trois lots de pastilles contenant un des trois sels d' ibuprofène possibles ont permis de conclure de façon surprenante que seul l' ibuprofène sodique dihydraté remplissait tous les critères pour un développement pharmaceutique .
La présente invention concerne donc des pastilles médicamenteuses à sucer de sucre cuit, de consistance solide, destinées à se dissoudre dans la cavité buccale, comprenant comme principe actif de l' ibuprofène sodique dihydraté (CAS-N° 31121- 93-4) .
Selon l'invention, la dose d' ibuprofène par pastille est comprise entre 5 et 50 mg (soit entre 6,4 et 64 mg d' ibuprofène sodique dihydraté) .
D'une manière préférée, la dose d' ibuprofène par pastille est de 15 mg (équivalant à 19,2 mg d' ibuprofène sodique dihydraté) .
D'une autre manière préférée, la dose d' ibuprofène par pastille est de 25 mg (équivalant à 32 mg d' ibuprofène sodique dihydraté) .
Encore d'une autre manière préférée, la dose d' ibuprofène par pastille est de 35 mg (équivalant à 44,8 mg d' ibuprofène sodique dihydraté) .
Selon un mode de réalisation de l'invention, la pastille médicamenteuse à base d' ibuprofène sodique dihydraté est destinée à l'adulte ou à l'enfant de plus de 12 ans.
Selon un autre mode de réalisation, la pastille médicamenteuse à base d' ibuprofène sodique dihydraté est destinée à l'enfant de plus de 6 ans. En effet, un profil de pharmacologie de sécurité a été établi chez l'enfant et cette forme pharmaceutique, c'est à dire la pastille médicamenteuse de sucre cuit peut être utilisée chez l'enfant de plus de 6 ans. Selon un autre mode de l'invention, la pastille médicamenteuse à base d' ibuprofène sodique dihydraté comprend en outre au moins un autre principe actif utile dans les affections bucco-pharyngées .
Par autre principe actif, on entend un antalgique, un antiinflammatoire non-stéroïdien, un anesthésique local, un antiseptique, un antibactérien local, un corticoïde à usage local .
La présente invention concerne également l'utilisation de pastille médicamenteuse à base d' ibuprofène sodique dihydraté pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections bucco-pharyngées.
Un exemple d'étude analytique est présenté ci-après, il permet de mettre en relief le choix du sel d' ibuprofène .
Exemple 1 : dosage des impuretés
L'étude de stabilité de l' ibuprofène a été effectuée sur des pastilles de 2,5g contenant des sels d' ibuprofène d'arginine, sodique ou lysinate. Différentes conditions de conservation ont été testées, la température, 25 ou 40°C, l'humidité relative (HR) 60 ou 75%, ces tests ont été réalisés à T0, à 15 jours, à 1, 2 et 3 mois.
La mesure de la teneur des impuretés totale a été faite.
Tableau 1 (valeurs en pourcentage)
Conditions Sels
T°C HR Co pi Arg Sod Lys
T0 F <0, 1 <0, 1 <0, 1
T15 j 40 75 F 0,72 <0, 1 0,28
Tl mois 25 60 F 0,15 <0, 1 0,15
40 75 F 0,24 <0, 1 0,19
40 75 0 1,66 <0, 1 0, 53
T2 mois 25 60 F 0,25 <0, 1 0,15
40 75 F 0,48 <0, 1 0,21
40 75 0 2, 94 0,18 2,21 T3 mois 25 60 F 0,29 <0, 1 0,17
40 75 F 0, 63 0,16 0,27
40 75 0 3,86 0,40 3,10 représente le temps de base, T15 j : à 15 jours
T°C: température, HR : humidité relative, Co pi : conditionnement du pilulier, F : pilulier fermé, 0 : pilulier ouvert,
Arg : arginine, Sod : sodique, Lys : lysinate.
Les valeurs soulignées représentent la présence significative d'impuretés supérieures à 0,25% par rapport à la teneur initiale.
Il est constaté que la composition ayant le plus faible taux d' impuretés quelles que soient les conditions de température et d'humidité au cours du temps est le sel sodique dihydraté (tableau 1) . La forme qui se dégrade le moins dans des conditions de température et d'humidité spécifique est le sel sodique dihydraté avec un pourcentage d' impuretés qui ne varie pas significativement à la différence des sels arginine et lysinate.
Exemple 2 : composition de pastille selon l'invention
Ibuprofène sodique dihydraté* 19,2 mg équivalant à 15 mg en ibuprofène
Acide ascorbique 50,0 mg
Hydroxypropyl méthylcellulose 100,0 mg
Saccharose 1325, 0 mg
Glucose 1000, 0 mg
Arôme QSP
Exemple 3 : composition de pastille selon l'invention
*Par exemple commercialisé par la société BASF
Exemple 5 : étude clinique
Une étude d'efficacité et de sécurité est menée afin de comparer les pastilles selon l'invention versus un placebo dans les maux de gorge aigus.
L'objectif principal est de comparer l'effet des pastilles selon l'invention dosées à 25mg en ibuprofène par rapport au placebo sur le soulagement total de la douleur sur une durée de 2 heures après la première administration du produit.
Des objectifs secondaires sont également fixés, comme l'évaluation du soulagement de douleurs sur différents temps de mesures, l'évaluation du début de l'effet versus placebo et enfin la tolérance locale et globale des pastilles selon l'invention versus placebo en prises répétées. Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, versus placebo sur 2 groupes parallèles en 2 phases.
Une phase stationnaire dans le centre d' investigation avec une évaluation faite à 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, et 120 min après le début de succion de la première administration du produit à l'étude.
Une phase ambulatoire, de Jl à J4.
Enfin, une visite de fin d'étude est prévue à J5/J6.
Les évaluations cliniques des paramètres d'efficacité et de tolérance ont lieu toutes les 30 minutes jusqu'à 120 minutes après le début de la succion, puis toutes les 60 minutes jusqu'à 360 minutes. La réalisation de l'étude est faite dans des centres spécialisés, ayant une grande expérience des maux de gorge. Au total 385 patients sont inclus dans 4 pays.
Le résultat du critère principal sur le soulagement total de la douleur à 2 heures est favorable avec un effet statistiquement significatif en faveur des pastilles selon l'invention dosées à 25mg en ibuprofène versus placebo (p=0,045) .
Les résultats du même critère aux autres temps de mesures sont également en faveur des pastilles selon l'invention avec une différence statistiquement significative,
15 min : p=0,012 ;
- 30 min : p=0, 007 ;
- 45 min : p=0, 005 ;
- 60 min : p=0, 007 ;
- 90 min : p=0,012.
La différence d'effet sur le soulagement total de la douleur sur une période de 2 heures est de +0,44 en faveurs des pastilles selon l'invention, soit + de 14% de soulagement total versus placebo. Cette différence d'effet entre les 2 groupes est rapide et maximale au début du traitement avec environ +30% de soulagement dans le groupe des pastilles selon l'invention dosées à 25mg en ibuprofène versus placebo dès 15min après 1 ' administration . Enfin, aucune différence de tolérance n'est observée entre les 2 groupes, révélant une sécurité optimale pour les pastilles selon l'invention.
En conclusion, cette étude clinique démontre une efficacité et une sécurité des pastilles selon l'invention dans les maux de gorge aigus .

Claims

Revendications
Pastille médicamenteuse à sucer de sucre cuit, de consistance solide, destinée à se dissoudre dans la cavité buccale, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif de l'ibuprofène sous forme d'ibuprofène sodique dihydraté .
Pastille selon la revendication 1, caractérisée en ce que la dose d'ibuprofène par pastille est comprise entre 5 et 50 mg (équivalant à 6,4 à 64 mg d'ibuprofène sodique dihydraté) . Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d' ibuprofène par pastille est de 15 mg (équivalant à 19,2 mg d'ibuprofène sodique dihydraté) .
Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d' ibuprofène par pastille est de 25 mg (équivalant à 32 mg d'ibuprofène sodique dihydraté) .
Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d' ibuprofène par pastille est de 35 mg (équivalant à 44,8 mg d'ibuprofène sodique dihydraté) .
Pastille selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'ibuprofène sodique dihydraté est associé à au moins un autre principe actif utile dans les affections bucco-pharyngées .
Utilisation de pastille selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections bucco-pharyngées.
Utilisation selon la revendication 7 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maux de gorge aigus .
Utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de l'adulte ou de l'enfant de plus de 12 ans. Utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de l'enfant de plus de 6 ans .
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7214331B2 (ja) * 2016-12-28 2023-01-30 小林製薬株式会社 医薬組成物
WO2019104050A1 (fr) * 2017-11-27 2019-05-31 Lodaat Pharmaceuticals Procédés de préparation de compositions curcuminoïdes
WO2021035198A1 (fr) * 2019-08-22 2021-02-25 Applied Biological Laboratories, Inc. Compositions et procédés utilisant des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006016125A1 (fr) * 2004-08-12 2006-02-16 Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited Granules composes de « a ains » et d’un polyol fabrique par extrusion de matiere fondue

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE195417T1 (de) * 1991-05-13 2000-09-15 Boots Co Plc Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
GB9710521D0 (en) * 1997-05-22 1997-07-16 Boots Co Plc Process
CH693586A8 (de) * 2002-10-14 2003-12-15 Roche Consumer Health Ag Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium.
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
BRPI0418885A (pt) * 2004-06-07 2007-11-27 Strides Arcolab Ltd composição farmacêutica contendo uma solução estável e clara de fármaco antiinflamatória em cápsula de gelatina mole e processo para a produção da mesma
GB2423710A (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Boots Healthcare Int Ltd Lozenge production process
EP1942877A4 (fr) * 2005-11-02 2011-09-14 Teikoku Pharma Usa Inc Formulations de doses orales d'ibuprofene organoleptiquement acceptables, procedes de preparation et d'utilisation de celles-ci
US20070276042A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds
CN102557918B (zh) * 2011-11-28 2013-08-21 海南永田药物研究院有限公司 一种布洛芬钠化合物及其制法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006016125A1 (fr) * 2004-08-12 2006-02-16 Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited Granules composes de « a ains » et d’un polyol fabrique par extrusion de matiere fondue

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL CHAMBERS: "ChemIDplus - 31121-93-4 - PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M - Ibuprofen sodium - Similar structures search, synonyms, formulas, resource links, and other chemical information.", 15 January 2018 (2018-01-15), XP055440947, Retrieved from the Internet <URL:https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/31121-93-4> [retrieved on 20180115] *
MICHAEL CHAMBERS: "ChemIDplus - 527688-20-6 - VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M - Ibuprofen sodium [USAN] - Similar structures search, synonyms, formulas, resource links, and other chemical information.", 15 January 2018 (2018-01-15), XP055440942, Retrieved from the Internet <URL:https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/527688-20-6> [retrieved on 20180115] *
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