TR2023019306A2 - Kerseti̇n, hi̇bi̇skus ekstresi̇, stevi̇a ve kafei̇n'i̇ bi̇r arada i̇çeren sporcular i̇çi̇n performans artirici oral i̇nce fi̇lm formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Bu buluş, spor yapan veya gün boyu enerji gerektiren aktiviteler ile ilgilenen bireyler için kombine bir ürün olarak, enerji artırımını ve yağ yakımını desteklemeyi, buna bağlı olarak vücut kütlesinin azaltılmasını hedefleyen, sporcu performansını artırmaya yönelik hızlı ve etkili bir tedavi sunmanın yanı sıra yaşam konforlarını artırmaya yönelik ağızda hızlı dağılan/çözünen ince filmler/stripler; kersetin, hibiskus ekstresi, stevia ve kafein'i bir arada içeren sporcular için performans artırıcı oral ince film formülasyonları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KERSETIN, HIBISKUS EKSTRESI, STEVIA VE KAFEIN'I BIR ARADA IÇEREN SPORCULAR IÇIN PERFORMANS ARTIRICI ORAL INCE FILM FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Bu bulus, spor yapan veya gün boyu enerji gerektiren aktiviteler ile ilgilenen bireyler için kombine bir ürün olarak, enerji artirimini ve yag yakimini desteklemeyi, buna bagli olarak vücut kütlesinin azaltilmasini hedefleyen, sporcu performansini artirmaya yönelik hizli ve etkili bir tedavi sunmanin yani sira yasam konforlarini artirmaya yönelik agizda hizli dagilan/çözünen ince filmler/stripler; kersetin, hibiskus ekstresi, stevia ve kafein'i bir arada içeren sporcular için performans artirici oral ince film formülasyonlari ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Sporcular siklikla yogun ve uzun süreli fiziksel aktivite gerçeklestirirler. Performanslarini artirmak veya egzersizden sonra toparlanmak amaciyla genellikle takviye edici gidalar kullanirlar. Spor esnasinda ve sonrasinda kullanilan takviyelerin tüketimi profesyonel sporcular arasinda giderek yayginlasmaktadir. Özellikle profesyonel sporcular basta olmak üzere, sporcular; zihinsel ve fiziksel performansi optimize eden, sagligi destekleyen, optimal vücut kütlesine ve kompozisyona ulasmaya yardimci olan spor beslenme stratejilerini takip etmeye tesvik edilmektedirler. Teknigin bilinen durumunda; performans arttirici maddeler (PES) sporda ciddi bir sorun haline gelmektedir. Bu maddeler genellikle 'doping' olarak adlandirilirlar. Kafein geçmiste bu ürünler arasinda yer almakla birlikte, Dünya Dopingle Mücadele Ajansi'nin yasaklanmis veya kisitlanmis maddeler listesinde artik yer almamaktadir. Kafein, özellikle sporcularin yorucu antrenmanlari sirasinda daha fazla performansa izin vermesi için kullanildiginda antrenman sonuçlarini iyilestirebilecegi bildirilmistir. Erisilebilir spor takviyeleri arasinda kafein spor dünyasinda en çok tüketilen maddelerden biridir. Kafein genellikle hem egzersizden önce hem de egzersiz sirasinda performansi artirmak için ergojenik bir takviye olarak kullanilmaktadir. Hafif dereceli bir sinir sistemi uyaricisi olan Kafein, çogu antrenman öncesi takviyenin ana bilesenidir. Kafeinin, kas glikojen seviyelerinin korunmasina yardimci olan yag oksidasyonunu artirarak egzersiz metabolizmasini etkileme yetenegi ile egzersiz sirasinda yorgunlugu geciktirdigi tahmin edilmektedir. Son çalismalar, uzun süreli egzersizin sonlarinda alinan düsük dozlarda kafeinin ergojenik etkisi oldugunu göstermistir. Düsük dozda alinan kafeinin ayrica uyanikligi artirdigi, ruh halini ve egzersiz sirasinda ve sonrasinda bilissel süreçleri iyilestirdigi de rapor edilmistir. Teknikte, kersetin ise güçlü bir antioksidandir, böylece inflamasyonun ve oksidatif strese bagli gelisen hastaliklarin önlenmesine yardimci olmaktadir. Egzersizler, kasta serbest radikal olusumunu artirir ve serbest radikaller, yorgunlugu ve kas hasarini artirir. Kersetinin güçlü anti-oksidatif özelliklerinden dolayi uzun süreli egzersizde yorgunluk önleyici ajan olarak potansiyel bir aday olabilecegi düsünülmektedir. Kersetin'in yorucu egzersizde metabolik süreçleri iyilestirerek fiziksel performansi artirabilecegi de düsünülmektedir. Sonuç olarak düsük dozda Kersetin'in enerji harcamasini artirdigi, yag yakimini hizlandirdigi ve insülin duyarliliginda iyilesme sagladigi bildirilmistir. Yine teknikte, hibiskus bitkisinin sulu ekstraktinda ana biyoaktif bilesiklerin birlikte veya tek basina güçlü antioksidan, antiinflamatuar, anti-kanserojen etkilere sahip oldugu birçok çalismada rapor edilmistir ve ayrica diyabetin kontrol altina alinmasina, kardiyovasküler hastaliklarin ve obezitenin önlenmesine de yardimci olabilecekleri bildirilmistir. Hibiskus bitkisinin genellikle toplam kolesterol, düsük yogunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, trigliseritlerde ve bazen de HDL kolesterolde hepatik olarak düzenlenen artislari engelleyen koruyucu mekanizmalar sergiledigi bildirilmistir. Hibiskusun ayrica, glikoz toleransini iyilestirdigi ve glisemik indeksi normallestirdigi de rapor edilmistir. Hibiskus, vücudun aldigi seker ve nisasta miktarini en aza indirerek kilo vermeyi kolaylastirir. Hibiskus tüketiminin hem hayvan hem de insan çalismalarinda vücut agirligini, lipid birikimini ve toplam kolesterol metabolizmasini tutarli bir sekilde azalttigi bildirilmistir. Hibiskus'un potansiyel antioksidan etkisi, asiri antrenman sendromunu önleyebilecek serbest radikallerin azalmasina bagli oldugu bildirilmistir. Saglikli, dogal gida ürünlerine yönelik artan talepler, gida ve ilaç endüstrisini sentetik yerine dogal kaynakli, düsük kalorili veya kalorisiz tatlandiricilara olan ilgisini artirmistir. Stevia, son yillarda artan endüstriyel ve bilimsel ilgi gören dogal, fonksiyonel bir tatlandiricidir. Günümüzde spor takviyeleri, besleyici ve yararli olmayan tatlandiricilari içermektedir. Stevia, bu tatlandiricilara kiyasla farkli ve potansiyel olarak daha az zararli etkiler sergilemektedir. Stevia üzerinde yapilan pek çok çalismada güvenli oldugu kanitlanmistir. Kolesterol regülasyonunda iyilesme sagladigindan ateroskleroz tedavisinde faydali olabilecegi, ayrica obez kisilerde kilo kontrolüne yardimci olmak için kullanilabilecegi de bildirilmistir. Oral dozaj sekilleri içerisinde tabletler günümüzde kullanilan en yaygin uygulama sekli olmasina ragmen bazi dezavantajlari hasta uyuncunu zorlastirmaktadir. Bunlar arasinda zayif biyoyararlanim, zayif çözünürlük, sinirli etkinlik gibi özelliklerini sayilabilir. Yeni nesil dozaj sekilleri kullanilarak bu dezavantajlari büyük ölçüde ortadan kaldirilmasi, farmasötik bilesiklerin uygulanabilirliginin artirilmasi ve etkilerinin gelistirilmesi saglanabilir. Bu sayede, sudaki düsük çözünürlük sorunu düzeltilebilir, pH degisiklikleri tolere edilebilir, ilacin salim mekanizmasi kontrol edilebilir. Sonuç olarak kullanilan etkin madde miktari azaltilarak kullanim kolayligi saglanir, görülen yan etkileri azaltilir ve/veya ortadan kaldirilir. Bu sayede hasta uyuncu ve yasam konforu artirilabilir. Bu sistemler arasinda nanoteknoloji kullanilarak nanopartikül hazirlanmasi üzerine oldukça fazla çalisilma bulunmaktadir. Nanoteknoloji kullanilarak hazirlanan bu sistemlerden nanosüspansiyonlar, suda çözünürlügü az olan etkin maddeler için verilmesi en uygun dozaj formlari haline gelmistir. Yüksek miktarda ilaç içermesi (neredeyse %100) sayesinde birçok avantaj saglamaktadir. Bunlar arasinda yeterli terapötik konsantrasyona ulasmak, hücrelere girecek olan ilaçlarin verimli bir sekilde tasinmasini saglamak ve farmakolojik etkinligi arttirmak sayilabilir. Ayrica nanopartiküller kullanilarak geleneksel dozaj sekilleriyle verildiginde toksisite olusturan ilaçlarin yan etkilerini azaltilabilmektedir. Bu sebeple bulusla kersetinin suda çözünürlügü düsük olmasi sebebiyle biyoyararliligini artirmak adina nanosüspansiyonlari (nanopartikülleri, nanokristalleri) hazirlanmistir. Ilaç uygulama yollarindan oral yol, uygulama kolayligi yaninda hasta uyuncunun yüksek ve kabul edilebilirliginden dolayi en çok kullanilan ilaç uygulama yollarindan birisidir. Ancak, oral uygulama geriatri, pediatri, yatalak, anksiyete ve panik bozuklugu olan hastalarda yutma zorlugu, bogulma, mide bulantisi gibi uyumsuzluklara sebep oldugundan oral yoldan uygulanabilecek alternatif yöntemler gelistirilmeye baslanmistir. Basta yutma zorlugunun üstesinden gelmek için 1970'lerin sonlarina dogru hizli çözünen oral uygulama sistemleri ve agizda dagilan ince film (strip) fikri ortaya çikmistir. tablet/kapsül yutmanin getirdigi psikolojik faktörlerin de ortadan kaldirilmasi önemlidir. Bunun disinda konvansiyonel kati dozaj sekillerinin (tablet, kapsül) su gerektirmeden kullanilabilmesi mümkün degildir. Yolculuk esnasinda ya da suya ulasilamayan durumlarda kullanilamamaktadirlar. Bunun yani sira asil konvansiyonel bu dozaj sekillerinin majör dezavantaji ise ilacin farmakolojik etkilerinin hemen görülememesidir. Mideye ulasip çözünüp/dagilmasi için geçen süre ile farmakolojik etkinin ortaya çikmasi ortalama olarak en erken 30-60 dakikayi bulmaktadir. Farmakolojik etkinin bir an evvel baslanmasi istenen durumlarda ise konvansiyonel tablet ve kapsüller yetersiz kalmaktadir. Oral olarak uygulanan tabletler önceden belirlenmis dozlarin uygulamanin invaziv olmayan avantajiyla en yaygin ilaç uygulama sekli olurken zayif biyoyararlanim, zayif çözünürlük, sinirli etkinlik veya toksik düzeyinin üstüne çikmasi gibi dezavantajlara sahiptirler. Yeni ilaç tasiyici sistemler farmasötik bilesiklerin uygulanmasini ve etkinligini gelistirmeyi amaçlayarak tasarlanmaktadirlar. Bu sayede, çözünürlük sorunu düzeltilebilir, pH degisiklikleri tolere edilebilir, ilacin salim mekanizmasi kontrol edilebilir. Böylece etkin maddenin dozu azaltilarak ve uygulama sikligi degistirilerek yan ve toksik etkiler azaltilabilir ve/veya ortadan kaldirilabilir. Sonuçta hasta uyuncu iyilestirilebilir ve hastanin yasam konforu artirilabilir. Ilaç uygulama yollarindan oral yol, uygulama kolayligi yaninda hasta uyuncunun yüksek ve kabul edilebilirliginden dolayi en çok kullanilan ilaç uygulama yollarindan birisidir. Ancak, oral uygulama geriatri, pediatri, yatalak, anksiyete ve panik bozuklugu olan hastalarda yutma zorlugu, bogulma, mide bulantisi gibi uyumsuzluklara sebep oldugundan oral yoldan uygulanabilecek alternatif yöntemler gelistirilmeye baslanmistir. Basta yutma zorlugunun üstesinden gelmek için 1970'lerin sonlarina dogru hizli çözünen oral uygulama sistemleri ve OTF fikri ortaya çikmistir. Sonuç olarak eski teknik/yöntemdeki eksiklikler: Kersetin, kafein, hibiskus ekstresi ve steviayi kombine bir sekilde herhangi bir dozaj seklinde olmayisi, Bu etkin maddeleri ayri ayri konvansiyonel dozaj sekilleri ile kullanmak zorunda olmak, Kersetinin oral aliminda biyoyararlaniminin düsük olmasi ve bu yüzden istenen etkiyi göstermesi için yüksek dozda uygulanmasi gerekliligi, Sporcularda bitkisel takviyeler ile enerji artirimini ve yag yakimini destekleyen, buna bagli olarak vücut kütlesinin azaltan yeni nesil yasam konforunu artiran kombine ürünlerin olmayisi, Sporcularda ve agir çalisma kosullarina sahip kisiler için performans artirici, enerji takviyesi ve yag yakimini hizlandirici konforlu bir ilaç formunun olmayisi, Profesyonel sporcular ve sporla ilgilenen tüm bireyler ve hatta performans artirimi veya iyilestirilmesi gereken islerde çalisan tüm bireylerde; performans artirimini hemen sunmanin yani sira kilo vermeye yardimci olmayi, enerjik olma durumunu artirmayi ve gün içerisinde olusabilecek agrilarin da azaltilmasini saglayan tek bir ürünün olmayisi, Pediatrik, geriatrik bireyler ile bazi yetiskinler, kati dozaj formlarini yutma veya çignemekte güçlük çekmektedirler. Bu bireylerin bogulma korkusu nedeniyle kati dozaj sekillerini (tablet, kapsül) alma konusunda isteksiz oluslari, Geleneksel dozaj sekilleri ile kisisellestirilmis ya da daha düsük doz ile tedaviyi saglayamamak, 4 aktif bileseni ayri ayri almanin ekonomik dezavantaji, Suya erisimin olmadigi durumlarda konvansiyonel ilaçlarin kullanilamamasi mevcut yöntem ve/veya teknikteki önemli eksikliklerdendir. Bulusun Açiklamasi Bu açiklamada, spor yapan veya gün boyu enerji gerektiren aktiviteler ile ilgilenen bireyler için kombine bir ürün olarak, kersetin, hibiskus ekstresi, stevia ve kafein'i bir arada içeren sporcular için performans artirici oral ince film formülasyonlari hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida yazilan açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren kersetin, hibiskus ekstresi, stevia ve kafein'i bir arada içeren sporcular için performans artirici oral ince film Bulusun öncelikli amaci; oral ince film formunda olmasi sebebiyle daha hizli etki baslangici sunmasinin yani sira profesyönel sporcularda ve spor yapan tüm bireylerde enerji artirimini ve yag yakimini desteklemek, buna bagli olarak vücut kütlesinin azaltilmasini saglayan 4 aktif bileseni bir arada içeren performans artirici oral ince film ilaç instiriImesidir. Bulusun bir diger amaci; yutma problemi çeken ve konforlu bir sekilde ilaç kullanmak isteyen bireylerin su gereksinimi olmadan kolaylikla kullanabilecekleri agizda hizli dagilan/çözünen ince film/strip dozaj formundaki ilaçlarin geIistiriImesidir. Bulusun bir diger amaci; suya erisimin mümkün olmadigi durumlarda dahi kullanilabilen, tüm sporcularda enerji artirimini ve yag yakimini destekleyen, buna bagli olarak vücut kütlesini azaltan, tek bir kombine form sunmaktir. Bulusun bir diger amaci; kullanicilarin uyuncunu artiran, ekonomik açidan avantaj olusturan, sporcularda enerji artirimini ve yag yakimini destekleyen, buna bagli olarak da vücut kütlesini azaltan yenilikçi ilaç dozaj formülasyonlari hazirlamaktir. Dünya ilaç pazarinda kullanimda olan dozaj sekilleri incelendiginde bu dört aktif bileseni de ayni anda içeren ve hizli bir etki baslangici sunan ilaç dozaj formu mevcut degildir. Birçok farmasötik preparat, tablet, granül, toz ve sivi formda uygulanmaktadir. Genel olarak tablet tasarimi hastalara kesin bir ilaç dozu vermek amaciyla yutulan veya çignenen bir formdadir. Bununla birlikte bazi hasta gruplari, özellikle pediatrik ve geriatrik hastalar, kati dozaj formlarini yutma veya çignemekte güçlük çekmektedirler. Birçok pediatrik ve geriatrik hasta, bogulma korkusu nedeniyle bu kati dozaj sekillerini alma konusunda isteksizdir. Tabletler tüm oral dozaj formlari içerisinde yüksek doz homojenligi saglayabilen ve en iyi içerik tekdüzeligine sahip dozaj formudur. Ayrica tüm oral dozaj formlarinin içerisinde en uygun üretim maliyetine sahip dozaj formu da tabletlerdir. Ancak çocuk ve yasli popülasyon için uygulanmasi güç olan bu yöntem, oral yoldan kullanilabilecek yeni bir ilaç formuna ihtiyaç oldugunu göstermistir. Teknolojideki son gelismeler tablet ve kapsül gibi kati dozaj formundaki ilaçlari yutmakta zorluk çeken (disfaji) hastalar için yeni nesil "Oral Ince Film" ler (OTF) gibi alternatif dozaj sekilleri gelistirmeye baslamistir. Bu yeni nesil dozaj formu ile disfaji de denilen yutma güçlügü çeken tüm yas gruplarindaki hastalar için, tablet/kapsül kullanmanin olusturdugu psikolojik faktörlerin de ortadan kaldirilmasi hedeflenmektedir. Bunun yani sira su gerektirmeden kullanilabilmesi ile yolculuk esnasinda ya da suya ulasilamayan durumlarda dahi kolaylikla ilacin kullanimi gerçeklestirilebilmektedir. Asil bu dozaj seklinin sundugu majör avantaj ise ilacin farmakolojik etkilerinin hemen görülmesidir. Bulus ile gelistirilen formülasyonlarda kersetin nanokristallerini, kafein, hibiskus ekstresi ve steviayi bir arada ince film halinde sunmanin avantaji olarak agiz içi ve dilalti mukozadan çok hizli bir absorpsiyon saglamak ve hizli bir farmakolojik etki baslatmak, profesyonel sporcular ve sporla ilgilenen tüm bireyler ve hatta performans artirimi veya iyilestirilmesi gereken islerde çalisan tüm bireylerde; performans artirimini hemen sunmanin yani sira kilo vermeye yardimci olmayi, enerjik olma durumunu artirmayi ve gün içerisinde olusabilecek agrilarin da azaltilmasina katkida bulunmak mümkün olacaktir. Özellikle yanak içi ve dil altindan geçen kilcal damarlar vasitasiyla agizda hizli bir dagililma ya da çözünmeye ugrayan bu dozaj sekli içerisindeki etkin maddelerin kana hizla karismasi ve farmakolojik etkinin hizli bir biçimde baslatilmasi da söz konusu olacaktir. Bu bulus, düsük doz kersetin nanokristalleri ile etkin bir tedavi sunmanin yani sira etkin maddelerden kaynakli yan etkileri azaltmak ve/veya en aza indirmek de mümkün olabilecektir. Gastrointestinal sisteme geçmeden önce agiz içerisinde tamamen çözünmüs ve dagilmis olan bu ilaç formülasyonu ile ilk geçis etkisi ve mide bagirsak sistemindeki absorpsiyondan kaynakli gecikmelerin de önü alinmis olacaktir. OTF sistemleri, agiza yerlestirildiginde 1 dakika içinde parçalanan/çözünebilen/dagilabilen; çigneme, yutma ve su gereksinimi duyulmadan kullanilabilen kati dozaj formlardir. OTF'ler, hidrofilik polimerler kullanilarak hazirlanan, dil üstüne veya tabanina yerlestirilerek kullanilan, tükürük ile temasta hizli bir çözünme saglayan birkaç mikron kalinliginda ilaç formülasyonlaridir. Amerikan Ilaç ve Gida Dairesi (FDA) ise OTF'yi, bir veya daha fazla etkin madde içeren, gastrointestinal sisteme geçmeden önce dil üzerine yerlestirilerek tükürük içinde hizlica çözünen/parçalanan esnek ve kirilgan olmayan bir serit ifadeleriyle tanimlanmaktadir. OTF'ler pekçok essiz avantaja sahiptir. Bunlar arasinda: Pratiktirler, J pH 'ya duyarli ilaçlar için gelistirilmis stabilite sergilerler, J Suya erisimin mümkün olmadigi durumlarda dahi (seyahat gibi) güvenle kullanilabilirler, J Bogulma riski yoktur, Gelistirilmis stabilite sergilerler, J Uygulamalari kolaydir, J Zihinsel ve uyumsuz hastalara kolay uygulama olanagi saglarlar, Uygulamadan sonra agizda çok az kalinti birakir veya hiç birakmazlar, J Gastrointestinal sistem atlanmis olur ve böylece ilaçlarin biyoyararlanimi J Düsük dozda ilaç uygulanmasina olanak saglarlar ve böylece yan etki görülmesini azaltirlar, J Sivi dozaj formlarina göre daha dogru dozlama saglarlar, J Agizda hos bir his birakirlar, J Acil müdahale gerektiren durumlarda farmakolojik etkilerin hizli baslamasini J Ilaçlarin emilim oranini ve miktarini artirirlar, J Özellikle hizli çözünürken genis bir yüzey alani saglayarak suda daha az çözünen ilaçlar için gelismis biyoyararlanim saglarlar, J Konusma ve içme gibi normal fonksiyonlari engellemezler, J Gastrointestinal sistemde bozulma riski yüksek olan ilaçlarin uygulanmasini J Genisleyen bir pazara ve ürün çesitliligine sahiptirler, 12-16 ay içinde gelistirilip piyasaya sürülebilirler, J Suda çözünmeyen hidrofobik ilaçlar için uygulanabilir olmasi ve biyoyararlanimlarini artirmasi sayilabilir. Söz konusu bulus ile mevcut durumdaki eksiklik ve/veya dezavantajlari asabilmek adina, OTF dozaj sekliyle nanopartiküler ilaç tasiyici sitemleri birlestirmek, farmakolojik aktiviteyi hizlandirmak, biyoyararlanimini artirmak, ilacin oral kullaniminda görülen karacigerden ilk geçis etkisini atlayarak istenen etkiyi daha düsük dozda olusturmak, bu sayede, vücutta olusmasi muhtemel yan etkileri önemli ölçüde azaltmak, kullanilan etkin madde miktarini azaltmaya bagli olarak formülasyon maliyetini düsürmek ve hastanin ilaca ulasabilirligini kolaylastirmak getirilen yenilikler arasinda yer almaktadir. Bulus, profesyonel sporcular ve sporla ilgilenen tüm bireyler ve hatta performans artirimi veya iyilestirilmesi gereken islerde çalisan tüm bireylerde; performans artirimini hemen sunmanin yani sira kilo vermeye yardimci olmak, enerjik olma durumunu artirmak ve gün içerisinde olusabilecek agrilarin da azaltilmasina katkida bulunmak avantajlarini saglamaktadir. Daha düsük doz kersetin nanokristalleri, kafein, stevia ve hibiskus ekstresi kullanarak etkin bir tedavi sunmanin yani sira etkin maddelerden kaynakli yan etkileri azaltmak ve/veya en aza indirmek de mümkün olabilecektir. Gastrointestinal sisteme geçmeden önce agiz içerisnde tamamen çözünmüs ve dagilmis olan bu ilaç formülasyonu ile ilk geçis etkisi ve mide bagirsak sistemindeki absorpsiyondan kaynakli gecikmelerin de önü alinmis olacaktir. Oral ince film formunda olan bulus dilin ucuna veya tabanina yerlestirilir ve tükürük ile 30-60 saniye içerisinde islanir. Bu sekilde, filmde bulunan etkin maddeler serbestleserek lokal ve/veya sistemik absorpsiyon için dagilir ve/veya çözü nü r. Bulus ile gelistirilen formülasyon içerisinde kullanilan tüm yardimci maddeler suda çözünmekte veya dispers olabilmektedir. Kersetin ise Tween 20 yüzey aktif madde varliginda "Nanopresipitasyon" teknigi kullanilarak 500 nm'nin altinda partikül boyutuna sahip olacak sekilde nanokristaller halinde formülasyonlarda kullanilmistir. Hazirlanan bu OTF'ler dilaltina veya ucuna yerlestirildiginde tükürük ile çok çabuk bir sekilde çözünmektedir. Dolayisiyla hizli bir etki alinabilmesi, suya ihtiyaç duyulmadan ve yutma güçlügü yasanmadan kullanilabilmesi mümkün olmaktadir. Bu sayede hem hizli bir etki baslangici ortaya çikmakta hem de hastanin sikayetleri kisa sürede karsiligini bulmaktadir. Çünkü dilalti mukozasinin ince membran yapisi ve oldukça fazla kan damarina sahip olmasi sebebiyle permeabilitesi yüksektir. Bu hizli kanlanma sebebiyle çok çabuk bir biyoyararlanim söz konusudur. Mide-bagirsaktan emilim (absorpsiyon) kismi atlandigi için karacigerden ilk geçis etkisi de ortadan kalkmis olmaktadir. Bu hizli biyoyararlanim, ilk geçis etkisinin atlanmasindan ve daha iyi permeabiliteden kaynaklidir. Ayrica emilim için genis yüzey alani ve uygulama kolayligi, sistemik ilaç tasinmasinda oral mukozayi çok etkili ve seçici bir yol yapmaktadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen Tablo 1 ve Tablo 2'de verilen miktarlara uygun olarak asagida belirtilen en az bir yardimci madde içermektedir: Jelatin, Pullulan, Pektin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Maltodekstrin, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC), HPMC E 15, HPMC E 50, HPMC K100, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Agar Agar, Ksantan zamki, Arap zamki, Karnauba mumu, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 980, 6000 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen NaCMC ve sodyum aljinat kombinasyonu); Gliserin, Propilen glikol, Sorbitol çözeltisi (% 50, %60 veya %70'lik), PEG 800, PEG 400 PEG 300 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve filmin esnekligini saglayan en az bir elastiklestirici (daha tercihen Gliserin ve Propilen glikol kombinasyonu); Sitrik asit, Askorbik asit, Laktik asit veya Tartarik asit içeren bir gruptan seçilen en az bir tükrük salgilatici ajan (daha tercihen Sitrik asit); 407, Poloksamer 188, Lesitin, Etil oleat veya Izopropil myristat'tan biri ya da bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve Kersetin nanokristallerinin eldesinde kullanilan en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Tween 20); 407, Poloksamer 188, Lesitin, Etil oleat veya Izopropil myristat'tan biri ya da bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve OTF hazirlamada yüzey aktiflik saglayan en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Tween 80); Sükroz, Sorbitol, Laktoz, Mannitol, Xylisorb, Maltodekstrin veya bunlarin kombinasyonunu içeren bir gruptan seçilen en az bir tatlandirici ajani (daha tercihen Mannitol); Korskarmelloz sodyum, Kollidon CL, Ksantan zamki, Krospovidon, Sodyum nisasta glikolat, Hidroksipropil selüloz, Ac-Di-Sol®, Solutab®, Nymce ZSX®, Primellose®, Vivasol®, Polyplasdone®, Explotab®, Primojel®, Satialgine®, Sodyum bikarbonat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve filmin hizli parçalanmasini saglayan en az bir süper dagitici (daha tercihen Sodyum nisasta glikolat); Vanilin, Karamel, Neroli, Ökaliptol, Nane, Portakal, Tarçin veya Çikolata aromasi içeren bir gruptan seçilen en az bir aroma verici ajan (daha tercihen Sodyum benzoat, potasyum sorbat, propil paraben, metil paraben, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, benzil alkol, klorbütanol veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve ince filmleri mikroorganizmalardan koruma saglayan en az bir koruyucu (daha tercihen Sodyum benzoat); J Ultra saf su veya aromatik su içermektedir. Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Kersetin nanokristalleri 1,0-20,0 Kafein 1,0-20,0 Stevia 1 ,0-15,0 Hibiskus ekstresi 1,0-15,0 Gliserin 1,0-20,0 Propilen glikol 1,0-20,0 Sodyum karboksi metil selüloz Sodyum aljinat 2,5-30,0 Sodyum nisasta glikolat 2,5-20,0 Sitrik asit 0,5-10,0 Sodyum benzoat 0,1-2,0 Mannitol 5,0-40,0 Ultra saf su veya aromatik su kullanilip buhiarlastirildigi için agirliga etkisi bulunmamaktir Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Kersetin nanokrsitalleri 1,0-20,0 Kafein 1,0-20,0 Stevia 1 ,0-15,0 Hibiskus ekstresi 1,0-15,0 Gliserin 1,0-20,0 Sodyum karboksi metil selüloz Pektin 2,5-20,0 Sodyum nisasta glikolat 2,5-20,0 Sitrik asit 0,5-10,0 Sodyum benzoat 0,1-2,0 Mannitol 5,0-40,0 Ultra saf su veya aromatik su kullanilip buhiarlastirildigi için agirliga etkisi bulunmamaktir Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; Kersetin nanokristalleri, Kafein, Stevia, Hibiskus ekstresi, Gliserin, Propilen glikol, Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Sodyum aljinat, Sodyum nisasta glikolat, Tween 80, Sitrik asit, Sodyum benzoat, Mannitol, Vanilin ve ultra safsu içermektedir Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; Kersetin nanokristalleri, Kafein, Stevia, Hibiskus ekstresi, Gliserin, Pullulan, Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Pektin, Sodyum nisasta glikolat, Tween 80, Sitrik asit, Sodyum benzoat, Mannitol, Vanilin ve ultra safsu içermektedir (Tablo Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: Kersetin nanokristalleri için en az 1 mg hassasiyete sahip hassas terazide bir viyal içerisine Tween 20 ve ultra saf su tartilir. Organik faz için ise Kersetin ve etil alkol tartilir. Çok noktali manyetik karistirici üzerinde 750 rpm hizda su fazi üzerine organik faz 22G enjektör yardimi ile damla damla ilave edilir. Damlatma bitiminde ek olarak 5 dakika bu sekilde homojen bir karistirma saglanir. 1 dakika vorteks yapilir (2500 rpm). %60 güç, siklus 2'de ve 3 dakika süreyle bu karisim üzerine sonikasyon uygulanir. Organik fazin uzaklastirilmasi amaciyla 45 °C'de 5 dk süreyle vakum altinda buharlastirma islemi uygulanir (bir rotovapor araciligiyla). Elde edilen karisim üzerine yeniden 3 dakika süreyle %60 güç, siklus 2"de sonikasyon uygulanir. Bu esnada Kersetin nanokristalleri elde edilir. OTF'ler için formülasyonu olusturan tüm bilesenler tüm bilesenlerinin en az 1 mg hassasliga sahip hassas bir terazide tartilir; tartilan bilesenlerin tercihen 2-4 saat süreyle 750 rpm'de ultra saf su (tercihen 1 film formülasyonu için 1 mL) içerisinde karistirilmasi; karistirmanin son 5 dakikasinda 20-60°C (tercihen 40°C) sicakliga ayarlanmis bir manyetik karistirici üzerinde 750 rpm"de karistirilmasi, isitilmasi ve etkin maddeler dahil tüm bilesenlerin çözündürülmesi; sicak eriyik hale gelen karisimin her bir film içerisinde esit miktarda Kersetin nanokristalleri, Stevia, Kafein ve Hibiskus ekstresi içerecek sekilde kaliplara dökülmesi; kaliba dökülen karisimin tercihen 6-72 saat (tercihen 24 saat) süreyle oda sicakliginda (tercihen °C) kurutulmasi; her bir filmin ayri ayri kilitli posetler içerisinde, nemden, isidan ve isiktan uzak bir sekilde, oda sicakliginda (25 °C) kullanilacagi ana kadar saklanmasi. TR

Claims (1)

1.STEMLER . Oral ince fiIm dozaj formunda bir formülasyon qup, özelligi; Kersetin, Hibiskus ekstresi, Stevia ve Kafein kombinasyonu içermesidir. Istem 1'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; Stevia, Hibiskus ekstresi, Kersetin ve Kafein'in oraninin sirasiyla 1:3:4:4 olmasidir. Istem 1'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; 0,5-10 mg arasinda bir miktarda Stevia, 2,5-50 mg arasinda bir miktarda Hibiskus ekstresi, 5-50 mg arasinda bir miktarda Kafein ve 5-50 mg arasinda bir miktarda Kersetin içermesidir. Istem 1”e uygun bir formülasyon qup, özelligi; 2,5 mg Stevia, 7,5 mg Hibiskus ekstresi, 10 mg Kafein ve 10 mg Kersetin içermesidir. Istem 1'e uygun formülasyon qup, özelligi; Jelatin, PuIIuIan, Pektin, Sodyum aninat, Polimerize reçine, Maltodekstrin, Hidroksi propil metiI seIüIoz (HPMC), HPMC E 15, HPMC E 50, HPMC K100, Hidroksi etiI seIüIoz (HEC), Karboksi metiI seIüIoz (CMC), Sodyum karboksi metiI seIüIoz (NaCMC), Metil seIüIoz (MC), Agar Agar, Ksantan zamki, Arap zamki, Karnauba mumu, Çapraz bagli akriIik asit poIimeri (Carbopol 980, 940, bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer; GIiseroI, Propilen inkoI, Sorbitol çözeltisi (% 50, %60 veya %70'Iik), PEG 800, PEG 400 PEG 300 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçiIen ve filmin esnekligini saglayan en az bir eIastikIestirici ajan; Sitrik asit, Askorbik asit, Laktik asit veya Tartarik asit içeren bir gruptan seçiIen en az bir tükrük saIgiIatici ajan; 407, Poloksamer 188, Lesitin, EtiI oIeat veya IzopropiI myristat'tan biri ya da bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve etkin maddenin nanokristaIIerinin eIdesinde kullanilan en az bir yüzey aktif madde; 407, Poloksamer 188, Lesitin, Etil oleat veya Izopropil myristat'tan biri ya da bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve OTF hazirlamada yüzey aktiflik saglayan en az bir yüzey aktif madde; Sükroz, Sorbitol, Laktoz, Mannitol, XyIisorb, Maltodekstrin veya bunlarin kombinasyonunu içeren bir gruptan seçilen en az bir tatlandirici ajani; Korskarmelloz sodyum, Kollidon CL, Ksantan zamki, Krospovidon, Sodyum nisasta glikolat, Hidroksipropil selüloz, Ac-Di-Sol®, Solutab®, Nymce ZSX®, Primellose®, Vivasol®, Polyplasdone®, Explotab®, Primojel®, Satialgine®, Sodyum bikarbonat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve filmin hizli parçalanmasini saglayan en az bir süper dagitici ajan; Vanilin, Karamel, Neroli, Ökaliptol, Nane, Portakal, Tarçin veya Çikolata aromasi içeren bir gruptan seçilen en az bir aroma verici ajan; Sodyum benzoat, potasyum sorbat, propil paraben, metil paraben, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, benzil alkol, klorbütanol veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen ve ince filmleri mikroorganizmalardan koruma saglayan en az bir koruyucu; Ultra saf su veya aromatik su içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; dogal polimer olarak Pullulan içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; dogal polimer olarak Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC) içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; dogal polimer olarak Pektin içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; dogal polimer olarak Sodyum aljinat içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; elastiklestirici olarak Proplilen glikol içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; elastiklestirici olarak Gliserin içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; nanokristal etkin maddeleri hazirlamada yüzey aktif ajan olarak Tween 20 içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; film hazirlamada yüzey aktif ajan olarak Tween 80 içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; dagitici/parçalayici olarak Sodyum nisasta inkoIat içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; tükürük salgilatici ajan olarak Sitrik asit içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; aroma verici ajan olarak VaniIin içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; tatlandirici olarak Mannitol içermesidir. Istem 5'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; koruyucu olarak Sodyum benzoat içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; Kersetin nanokristalleri, Kafein, Stevia, Hibiskus ekstresi, Gliserin, Propilen inkoI, Sodyum karboksi metiI seIüIoz (NaCMC), Sodyum aninat, Sodyum nisasta inkoIat, Tween 80, Sitrik asit, Sodyum benzoat, Mannitol, VaniIin ve ultra safsu içermesidir. Istem 5”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; Kersetin nanokristalleri, Kafein, Stevia, Hibiskus ekstresi, Gliserin, PuIIuIan, Sodyum karboksi metiI seIüIoz (NaCMC), Pektin, Sodyum nisasta inkoIat, Tween 80, Sitrik asit, Sodyum benzoat, Mannitol, VaniIin ve ultra safsu içermesidir. Istem 18”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre % 1,0- içermesidir. Istem 20”ye uygun bir formülasyon olup, özelligi; % 9,39 Kersetin nanokristalleri, % 9,39 Kafein, % 2,35 Stevia, % 7,04 Hibiskus ekstresi, % 9,39 Gliserin, % 7,04 Propilen glikol, % 7,04 Sodyum karboksi metil selüloz 4,69 Vanilin içermesidir. Istem 19”a uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre % 1,0- Istem 22'ye uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre % 9,85 Kersetin nanokristalleri, % 9,85 Kafein, % 4,93 Stevia, % 7,39 Hibiskus selüloz (NaCMC), % 7,39 Pektin, % 9,85 Sodyum nisasta glikolat, % 0,99 4,93 Vanilin içermesidir. TR