MX2007009275A - Procedimiento de produccion de pastillas que contienen maine, sus composiciones y su uso medicinal. - Google Patents

Procedimiento de produccion de pastillas que contienen maine, sus composiciones y su uso medicinal.

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Abstract

Se describe un procedimiento para elaborar una formulacion farmaceutica de pastilla que comprende las etapas de: (a) suministrar una composicion liquida que comprende una sal de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (sal de MAINE) y un sistema solvente, (b) suministra una composicion fundida formadora de pastilla, (c) mezclar la composicion liquida con la composicion fundida formadora de pastilla y (d) conformar la mezcla resultante en pastillas, cada una contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de la mezcla de sal de MAINE/MAINE. La presente solicitud describe las composiciones de pastillas correspondientes que contienen MAINE y su uso para la elaboracion de un medicamento para tratar dolor de garganta.

Description

- PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE PASTILLAS QUE CONTIENEN MAINE, SUS COMPOSICIONES Y SU USO MEDICINAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un procedimiento para elaborar una formulación farmacéutica de pastilla y con una formulación farmacéutica de pastilla obtenida a partir de la misma. Las pastillas farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un MAINE, por ejemplo flurbiprofeno se utilizan en el tratamiento de dolor de garganta. De manera adecuada, la pastilla es chupada por un paciente en necesidad de dicho tratamiento y el MAINE es liberado en la cavidad bucal y suministrado a la superficie del dolor de garganta (es decir, la membrana mucosa) . Aunque los MAINE típicamente alivian los síntomas relacionados con el dolor de garganta, los MAINE típicamente provocan una sensación desagradable de pirosis en la parte trasera de la boca cuando se retienen en la boca. Esto típicamente es claramente inaceptable para el paciente que es tratado. En consecuencia se han diseñado procedimientos para producir grageas farmacéuticas que contienen un MAINE en donde la pastilla formada a partir del mismo alivia los síntomas de dolor de garganta pero no experimenta la sensación quemante inaceptable. REF. : 184432 El documento WO 98/52539 por The Boots Company PLC describe un procedimiento para elaborar una pastilla farmacéutica la cual incluye flurbiprofeno. El procedimiento comprende conformar una composición granular de flurbiprofeno, después mezclar la composición granular con una composición fundida formadora de pastilla y conformar la mezcla resultante en pastillas. Las pastillas resultantes liberan eficazmente los síntomas de dolor de garganta sin producir una sensación desagradable de pirosis. No obstante, de manera típica las formulaciones de pastilla incluyen otros ingredientes adicionales tales como reguladores de acidez, opacificantes, agentes estabilizantes, agentes amortiguadores, saborizantes, edulcorantes, agentes colorantes y conservadores . Estos ingredientes adicionales se pueden agregar a la composición fundida formadora de pastilla, ya sea antes o después de que se ha agregado a las mismas el granulo de flurbiprofeno. De manera alternativa, estos ingredientes adicionales se pueden incorporar en los granulos. Inesperadamente, se ha encontrado que si dichos ingredientes adicionales, especialmente un saborizante se agregan a la composición fundida formadora de pastilla, entonces la pastilla resultante típicamente es menos estable en comparación con una pastilla comparable en donde los ingredientes adicionales, especialmente un saborizante se incorporan en los granulos.
- De manera adecuada, aunque la incorporación de los ingredientes adicionales de pastilla (es decir, saborizante) en un componente granular que contiene el MAINE en un procedimiento de elaboración de pastilla el cual utiliza dicho componente granular puede proporcionar una pastilla resultante que tenga una estabilidad aceptable que libere los síntomas del dolor de garganta sin producir una sensación inaceptable de pirosis, con el fin de producir pastillas que tengan diferentes características y propiedades utilizando dicho procedimiento de elaboración de pastillas típicamente es necesario para elaborar lotes separados del componente granular, en donde cada lote respectivo que contiene los ingredientes adicionales deseados de pastilla antes del procedimiento de elaboración de la pastilla. Por ejemplo, con el fin de elaborar pastillas que tengan un sabor diferente, es deseable, debido a consideraciones de estabilidad, producir un primer componente granular que contiene el MAINE y un saborizante particular de un componente granular separado que contenga el MAINE y un saborizante diferente, y después utilizar cada lote en un procedimiento de producción de pastillas. Adecuadamente, este no es inconveniente sino que típicamente también incrementa los costos generales y la complejidad del procedimiento de elaboración de pastillas. Adicionalmente, cuando se agrega un saborizante a una composición fundida formadora de pastillas, típicamente - está en forma de un líquido (es decir, el saborizante más un portador apropiado tal como propilenglicol, triacetina, etanol o aceites esenciales) o se licúa dentro de la composición fundida formadora de pastilla. En contraste, cuando se incorpora un saborizante en un componente granular que contiene el MAINE, el saborizante típicamente está en forma de un sólido (es decir polvo) , dado que típicamente es difícil de incorporar saborizantes líquidos en el componente granular. No obstante, debido a consideraciones de estabilidad de la pastilla resultante, es preferible agregar el saborizante al componente granular. No obstante, desafortunadamente, existe una mayor variedad de saborizantes potenciales en forma líquida que en forma sólida y los saborizantes en forma líquida típicamente muestran un sabor más fuerte que sus contrapartes sólidas. Así, aunque el proceso de producción de pastillas el cual utiliza un componente MAINE granular puede producir pastillas las cuales liberan eficazmente los síntomas de dolor de garganta sin producir una sensación inaceptable de pirosis, tal procedimiento típicamente limita la diversidad de sabores potenciales los cuales se pueden incluir en la pastilla resultante y típicamente limita la fuerza del sabor de la pastilla resultante. Por lo tanto, la presente invención busca resolver uno o más de los problemas técnicos mencionados antes relacionados con un procedimiento de producción de pastillas. De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una formulación farmacéutica de pastillas que comprende las etapas de : (a) proporcionar una composición líquida que comprende una sal de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (MAINE) y un sistema de solvente; (b) suministrar una composición fundida formadora de pastilla; (c) mezclar la composición líquida en la composición fundida formadora de pastilla; y (d) formar la mezcla resultante en pastillas, cada una con una cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla sal de MAINE/MAINE. Dicho procedimiento se puede denominar en lo siguiente como "el procedimiento de la presente invención" . Típicamente, la composición líquida que comprende la sal de MAINE y el sistema de solventes presenta una estabilidad aceptable, particularmente a temperatura y presión ambiente. Convenientemente, los lotes grandes de la composición líquida se pueden preparar y almacenar para utilizar en uno o más procedimientos de producción de pastillas en una fecha posterior. Además, al utilizar una sal de MAINE en el procedimiento de la presente invención, las pastillas resultantes típicamente muestran una estabilidad aceptable cuando uno o más de los ingredientes opcionales de pastillas, es decir, reguladores de acidez, opacificantes, agentes estabilizantes, agentes amortiguadores, edulcorantes, saborizantes, especialmente saborizantes, son incluidos en cualquier etapa del procedimiento de elaboración de pastillas. Convenientemente, es posible producir pastillas que tengan características y propiedades diferentes de un concentrado único de la composición líquida, simplemente al dividir el concentrado único de la composición líquida en varios lotes y utilizar cada lote de líquido en un procedimiento particular de producción de pastillas. Por ejemplo, un lote de la composición líquida se puede utilizar para producir una pastilla que tenga un sabor particular y otro lote de la composición líquida se puede utilizar para producir una pastilla que tenga un sabor diferente. Esto se puede llevar a cabo simplemente al cambiar el saborizante el cual se incluye en el proceso de producción de pastillas. Convenientemente, al utilizar la composición líquida en el procedimiento de la presente invención, las pastillas que tienen características y propiedades diferentes se pueden producir sin necesidad de elaboración de lotes separados de la composición líquida antes del procedimiento de producción de pastillas.
- Convenientemente, el uso de la composición líquida en el procedimiento de la presente invención típicamente incrementa la flexibilidad, minimiza la complejidad y reduce los costos generales de un procedimiento de producción de pastillas. Además, la composición líquida, la composición formadora de pastilla fundida, la mezcla de la composición líquida y la composición formadora de pastilla fundida utilizada en el procedimiento de la presente invención y las pastillas resultantes formadas a partir de las mismas típicamente presentan una estabilidad aceptable cuando se agrega al mismo un saborizante, particularmente un saborizante líquido. Convenientemente, el uso de la sal de MAINE en una composición líquida en el procedimiento de la presente invención típicamente permite la formación de pastillas que tienen un intervalo más amplio de sabores en comparación con las pastillas formadas por un procedimiento de producción de pastillas el cual utiliza un componente MAINE granular. Además, como saborizantes en forma líquida típicamente presentan un sabor más fuerte que sus contrapartes en polvo, las pastillas tienen un sabor más fuerte el cual incluye sustancialmente menos saborizante que se puede elaborar por el procedimiento de la presente invención. Mediante el término "sal de MAINE", como se utiliza en la presente, queremos indicar un medicamento antiinflamatorio no esteroideo en forma de una sal, es decir, ibuprofeno de sodio o flurbiprofeno de sodio. Mediante el término "MAINE" como se utiliza en la presente, queremos indicar un medicamento antiinflamatorio no esteroideo en forma de un ácido libre. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (MAINE) son una clase ampliamente utilizada de medicamentos los cuales inhiben ciclooxigenasa (Cox) , una enzima involucrada en la producción de prostaglandinas (PG) . Cox tiene por lo menos dos formas, Cox-1 y Cox-2. Aunque el término MAINE y sal de MAINE, como se utiliza en la presente abarca cualquier medicamento que inhiba cualquier forma de ciclooxigenasa, preferiblemente el MAINE o una sal del mismo de manera preferencial inhibe Cox-1 o Cox-2. Los tipos adecuados de MAINE los cuales inhiben preferencialmente Cox-1 se pueden seleccionar de las siguientes categorías: (1) los derivados de ácido propiónico; (2) los derivados de ácido acético; (3) los derivados de ácido fenámico; (4) los derivados de ácido bifenilcarboxílico. Los derivados de ácido propiónicos adecuados para uso en la presente incluyen pero no se limitan a ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno y ácido buclóxico. Los miembros preferidos del grupo de ácido propiónico incluyen ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y fenbufeno, especialmente ibuprofeno y flurbiprofeno, y de manera más especial flurbiprofeno . Los derivados de ácido acético adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, diclofenaco, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac y oxipinac. Los miembros preferidos del grupo de ácido acético incluyen tolmetina de sodio, zomepinac de sodio, sulindac e indometacina . Los derivados de ácido fenámico para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico. Los miembros preferidos del grupo de ácido fenámico incluyen ácido mefenámico y ácido meclofenámico. Los derivados de ácido bifenilcarboxílico para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a diflunisal y flufenisal . Los ejemplos de medicamentos Cox-2 que pueden ser utilizados en el procedimiento de la presente invención incluyen Etodolac (disponible de AHP(Shire, Reino Unido)), Meloxicam (disponible de Boehringer Ingelheim) , Nimesulide (disponible de Helsinn) , Rofecoxib (disponible de Merck) y Celecoxib (disponible de Pfizer/Roche) . Preferiblemente, el medicamento Cox-2 es Etodolac o Meloxicam. De manera adecuada, los MAINE para uso en la presente invención típicamente presentan isomerismo. De manera adecuada, el término MAINE y sal de MAINE abarca todos los estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Preferiblemente, los MAINE (y sal de MAINE) de manera preferencial inhiben Cox-1. De manera más preferible, los MAINE (y sal de MAINE) comprende un derivado de ácido propiónico, en particular un derivado de ácido arilpropiónico como se define en la presente. Los derivados de ácido propiónico preferidos incluyen naproxeno, flurbiprofeno, ibuprofeno y ketoprofeno, particularmente mezclas racémicas y S-enantiómeros de los mismos. Los derivados de ácido propiónico más preferidos incluyen flurbiprofeno e ibuprofeno, particularmente mezclas racémicas y enantiómeros S. Los derivados de ácido propiónico incluso más preferidos incluyen flurbiprofeno racémico e ibuprofeno racémico, especialmente flurbiprofeno racémico. El MAINE en la composición líquida está en forma de una sal (es decir, es una sal de MAINE) . Preferiblemente más de o una cantidad igual a 85% en peso, de manera más preferible más de o igual a 90% en peso, de manera incluso más preferible más de o igual a 95% en peso, de manera incluso más preferible más de o igual a 97%, de manera incluso más preferible más de o igual a 99% en peso del MAINE, en base en la cantidad total de MAINE en la composición líquida, está en forma de una sal. De manera más preferible, esencialmente la totalidad del MAINE en la composición líquida está en forma de una sal. Preferiblemente, el procedimiento de la presente invención como se define en la presente es operado a un pH el cual está por encima de la pKa del MAINE . De manera adecuada, el MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención típicamente está en forma de una sal. No obstante, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que una proporción de la sal de MAINE de la composición líquida se puede convertir al MAINE (es decir, el ácido libre) durante el procedimiento de elaboración de la pastilla o una proporción del MAINE en la composición líquida puede estar en forma del ácido libre. En consecuencia, la pastilla puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de MAINE únicamente o una mezcla de la sal de MAINE y el MAINE en forma de un ácido libre. De esta manera, mediante el término "una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de sal de MAINE/MAINE" en la pastilla queremos indicar que esencialmente la totalidad del MAINE en la pastilla está en forma de una sal o que la pastilla contiene una mezcla de sal de MAINE y el MAINE en forma de un ácido libre, de manera tal que la cantidad total de la mezcla sal de MAINE/MAINE en la pastilla sea capaz de suministrar un efecto terapéutico. Así, por lo menos una proporción del MAINE en la pastilla elaborada por el procedimiento de la presente invención está en forma de una sal . El MAINE en forma de una sal comprende preferiblemente más de o igual a 20% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 30% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 40% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 50% en peso, de manera preferible más de o igual a 60% en peso, de manera más preferible de o igual a 80% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 85% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 90% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 95% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 97% en peso, incluso de manera más preferible más de o igual a 99% en peso de la mezcla de sal de MAINE/MAINE, en base en la cantidad total de la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención. De manera adecuada, el resto de la mezcla de sal de MAINE/MAINE, en base en la cantidad total de dicha mezcla de sal de MAINE/MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención comprende el MAINE en forma del ácido libre. Así, preferiblemente menos que o igual a 80% en peso, de manera más preferible menos que o igual a 70% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 60% en peso, incluso de manera más preferible menos que igual a 50% en peso, incluso de manera más preferible menos que igual a 40% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 20% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 10% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 5% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 3% en peso, incluso de manera más preferible menos que o igual a 1% en peso de la mezcla de sal de MAINE/MAINE, en base en la cantidad total de la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención comprende al MAINE en forma del ácido libre. De manera más preferible, esencialmente la totalidad del MAINE en la mezcla de sal de MAINE/MAINE de la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención, en base en la cantidad total de la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la pastilla, está en forma de una sal. Las sales de MAINE preferidas incluyen: sales de metal alcalino (es decir, aquellos elementos del grupo I de - - la tabla periódica) especialmente sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo (es decir, aquellos elementos del grupo II de la tabla periódica) especialmente calcio o magnesio; otras sales de metal, por ejemplo sales de aluminio; sales de aminoácido, por ejemplo las sales de lisina o arginina; o sales de amina, por ejemplo sal de meglamina. Las sales preferidas incluyen sales de metal alcalino, las sales de metal alcalinotérreo, sales de amina y las sales de aminoácidos. Las sales más preferidas incluyen sales de metal alcalino y sales de aminoácidos. Las sales más preferidas incluyen las sales de metal alcalino, particularmente las sales de sodio o de potasio, especialmente la sal de potasio. De manera adecuada, las sales de MAINE altamente preferidas para uso en el procedimiento de la presente invención comprenden las sales de sodio o de potasio de los derivados de ácido propiónico como se define en la presente, preferiblemente las sales de sodio o potasio de ibuprofeno racémico o flurbiprofeno racémico, de manera más particular la sal de sodio o de potasio de flurbiprofeno racémico, especialmente la sal de potasio de flurbiprofeno racémico. De manera adecuada, la sal de MAINE está presente en una cantidad mayor que o igual a 10% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 15% en peso, de manera mucho más preferible mayor que o igual a 20% en peso de la - composición líquida, en base en el peso total de la composición líquida. De manera adecuada, la sal de MAINE está presente en una cantidad menor que o igual a 80% en peso, de manera preferible menor que o igual a 75% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 70% en peso y de manera mucho más preferible menor que o igual a 65% en peso de la composición líquida, en base en el peso total de la composición líquida. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la cantidad de sal de MAINE en la composición líquida y por lo tanto la cantidad de la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención dependerá, entre otras cosas, del tipo particular de sal de MAINE utilizada. Las dosificaciones unitarias para tratamiento eficaz se conocen por aquellos expertos en la técnica para cada MAINE . Por ejemplo, pueden comprender al MAINE en una medida desde 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Cuando se utiliza la sal de MAINE, como en el procedimiento de la presente invención, normalmente las dosificaciones unitarias precisas se seleccionan para proporcionar las dosis de MAINE equivalentes indicadas antes. La cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla de - sal de MAINE/MAINE en la pastilla formada por el procedimiento de la presente invención típicamente es de 5% a 40% de la dosis para un adulto normal cuando se administra por ingestión para obtener efecto antiinflamatorio y/o analgésico sistémico. El flurbiprofeno (como el ácido libre) típicamente está presente en una formulación de pastilla en una cantidad de 2.5 a 20 mg, preferiblemente de 5 a 12.5 mg. El ibuprofeno (como el ácido libre) puede estar presente en una formulación de pastilla en una cantidad de 5 a 100 mg, de manera más preferible de 10 a 50 mg. De manera adecuada, conforme la sal de MAINE es utilizada en el procedimiento de la presente invención, la cantidad de la sal debe ser tal que proporcione la cantidad deseada de flurbiprofeno o ibuprofeno como se define en lo anterior en la pastilla resultante. De manera adecuada, la mezcla de sal de MAINE/MAINE típicamente está presente en una cantidad de menos que o igual a 10% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 5% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 3% en peso de la pastilla elaborada por el procedimiento de la presente invención, en base en el peso total de la pastilla. El término "pastilla" como se utiliza en la presente, abarca todas las formas de dosificación en donde el producto se ha formado por enfriamiento de una masa fundida basada en azúcar o basada en alcohol de azúcar (por ejemplo isomalta) que contenga la mezcla de sal de MAINE/MAINE. De manera adecuada, el término "composición fundida formadora de pastilla" abarca una masa fundida basada en azúcar o basada en alcohol de azúcar (por ejemplo isomalta) . La pastilla es una forma de dosificación sólida la cual está diseñada para ser chupada por un paciente. De manera adecuada, la formulación de pastilla farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla de sal de MAINE/MAINE que se puede obtener por el procedimiento de la presente invención y está diseñado para ser utilizada en el tratamiento de dolores de garganta por la administración de un paciente en necesidad de dicho tratamiento. La mezcla de sal de MAINE/MAINE típicamente se libera de la pastilla en la cavidad bucal por lo que se suministra el MAINE o la sal del mismo a la superficie de la garganta. Inesperadamente, típicamente no se experimenta una sensación de pirosis inaceptable cuando las formulaciones de pastillas farmacéuticas obtenidas por el procedimiento de la presente invención se utilizan para tratar dolor de garganta, pero el paciente recibe alivio de los síntomas del dolor de garganta . Preferiblemente, el sistema solvente comprende uno o más solventes que se seleccionan de agua, un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol. 8 Mediante el término "alcohol" como se utiliza en la presente, queremos indicar una molécula orgánica la cual incluye un grupo funcional hidroxilo no sustituido único. Preferiblemente, el único grupo funcional presente en el alcohol es un grupo funcional hidroxilo no sustituido. Los alcoholes preferidos incluyen etanol, alcohol bencílico, butanol y propanol, especialmente etanol. Mediante el término "poliol" como se utiliza en la presente, queremos indicar una molécula orgánica la cual incluye dos o más grupos funcionales hidroxilo opcionalmente sustituidos con la condición de que el derivado de poliol incluye por lo menos un grupo funcional hidroxilo libre (es decir, no sustituido) . Preferiblemente, el poliol incluye dos o tres grupos funcionales hidroxi. De manera más preferible, los únicos grupos funcionales presentes en el poliol son grupos funcionales hidroxilo. De manera incluso más preferible, ninguno de los grupos funcionales hidroxilo del poliol está sustituido, específicamente la totalidad de los grupos funcionales hidroxilo son grupos funcionales hidroxilo libres. Los polioles altamente preferidos incluyen propilenglicol (1, 2 -propanodiol) , etilenglicol y glicerol, especialmente propilenglicol. Mediante el término "poliéter de poliol", como se utiliza en la presente, queremos indicar polipropilenglicol, polietilenglicol y copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol. Preferiblemente, el poliéter de poliol es polipropilenglicol o polietilenglicol, especialmente polietilenglicol. El poliéter de poliol puede tener un intervalo de pesos moleculares. Los polipropilenglicoles adecuados tienen un número promedio de peso molecular (Mn) de 425, 725, 1,000, 2,000, 3,000 y 4,000. Los polietilenglicoles adecuados tienen un número promedio de peso molecular (Mn) de 200, 300, 400, 600, 900, 1,000, 1,500, 2,000, 4,600, 8,000, 10,000 y 20,000. Mediante el término "un derivado de un poliéter de poliol" como se utiliza en la presente, queremos indicar un poliéter de poliol como se define en la presente (es decir, polipropilenglicol, polietilenglicol y copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol) en donde uno o ambos de los grupos funcionales hidroxilo terminales del poliéter de poliol han sido sustituidos para formar un grupo funcional diferente. Los derivados preferidos de poliéter de polioles incluyen: derivados de monoéteres o diéteres, en donde uno o ambos grupos hidroxilo terminales, respectivamente del poliéter de poliol han sido sustituidos para formar un grupo funcional éter; derivados de monoésteres o diésteres, en donde uno o ambos grupos hidroxilo terminales, respectivamente del poliéter de poliol han sido sustituidos para formar un grupo funcional éster; y derivados de monoéter y monoéster, en donde uno de los grupos hidroxilo terminales del poliéter de poliol ha sido sustituido para formar un grupo funcional éter y el otro grupo hidroxilo terminal del poliéter de poliol ha sido sustituido para formar un grupo funcional éster. Los grupos funcionales éter y éster, cuando es posible también pueden incluir uno o más poliéter de polioles cuyo grupo funcional hidroxi también puede estar sustituido. Los derivados altamente preferido de poliéter de polioles incluyen el grupo de compuestos TweenR, por ejemplo Tween 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan) , Tween 40 (monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan) , Tween 60 (monoestearato de polioxietilen (20) sorbitan) , Tween 80 (monooleato de polioxietilen (20) sorbitan) y Tween 85 (trioleato de polioxietilen (20) sorbitan) y el grupo de compuestos BrijMR (es decir, polioxietileno lauriléter, polioxietileno cetiléter, polioxietileno esteariléter y polioxietileno oleiléter) , por ejemplo Brij 30, Brij 35, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 76, Brij 78, Brij 92. Los derivados más preferidos de poliéter de polioles son los compuestos Tween, en particular Tween 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan) y Tween 80 (monooleato de polioxietilen (20) sorbitan) . De acuerdo con una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, el sistema de solventes comprende dos o más solventes como se definen en la presente. Preferiblemente, el sistema de solventes consiste esencialmente de dos solventes diferentes como se definen en la presente. Mediante el término sistema de solventes "consisten esencialmente de dos solventes diferentes" queremos indicar que los dos solventes diferentes representan más de o igual a 90% en volumen, de manera preferible más de o igual a 95% en volumen, de manera más preferible más de o igual a 97% en volumen, incluso de manera más preferible más de o igual a 99% en volumen del volumen total de los solventes presentes en el sistema de solvente. De manera más preferible, los dos solventes diferentes representan los únicos dos solventes presentes en el sistema de solvente. De manera similar, la composición líquida puede comprender dos o más solventes como se definen en la presente. Preferiblemente, la composición líquida consiste esencialmente de dos solventes diferentes como se definen en la presente. Mediante el término "la composición líquida consiste esencialmente de dos solventes diferentes" queremos indicar que los dos solventes diferentes representan más de o igual a 90% en volumen, de manera preferible más de o igual a 95% en volumen, de manera más preferible más de o igual a 97% en volumen, incluso de manera más preferible más de o igual a 99% en volumen del volumen total de los solventes presentes en la composición líquida. De manera más preferible, la composición líquida incluye únicamente dos solventes diferentes.
Mediante el término "solventes diferentes" como se utiliza en la presente con respecto a los solventes presentes en el sistema de solventes y/o la composición líquida, queremos indicar que el sistema de solventes y/o la composición líquida, en consecuencia, incluye un primer solvente el cual tiene una estructura química diferente del segundo solvente. Por ejemplo, el primer solvente puede ser un poliol como se define en la presente y el segundo solvente puede ser un poliéter de poliol como se define en la presente. De manera alternativa, tanto el primero como el segundo solventes pueden ser del mismo grupo genérico, por ejemplo alcoholes, en donde el primer solvente es propanol y el segundo solvente es etanol. De esta manera, el sistema de solventes puede comprende un primer solvente y un segundo solvente, en donde el primero y el segundo solventes son como se definen en la presente. De manera preferible, el primer solvente es diferente del segundo solvente. Preferiblemente, el primer solvente se selecciona de agua, un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol como se define en la presente. De manera más preferible, el primer solvente comprende un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol. De manera incluso más preferible, el primer solvente comprende un poliol, un - poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol, en particular un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol, especialmente un poliéter de poliol. Preferiblemente, el segundo solvente se selecciona de agua, un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol como se define en la presente. De manera más preferible, el segundo solvente comprende agua, un alcohol y un poliol, especialmente agua. Los sistemas de solventes altamente preferidos los cuales comprenden un primer solvente y un segundo solvente diferente incluyen: (i) un primer solvente que comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol y un segundo solvente que comprende agua; (ii) un primer solvente que comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol y un segundo solvente que comprende un alcohol, especialmente etanol; (iii) un primer solvente que comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol y un segundo solvente que comprende un poliol, especialmente glicerol o propilenglicol; (iv) un primer solvente que comprende un derivado de un poliéter de poliol, especialmente un compuesto de tipo TweenMR y un segundo solvente que comprende agua; (v) un primer solvente que comprende un derivado - de un poliéter de poliol, especialmente un compuesto de tipo TweenMR y un segundo solvente que comprende un alcohol, especialmente etanol; y (vi) un primer solvente que comprende un derivado de un poliéter de poliol, especialmente un compuesto de tipo Tween™ y un segundo solvente que comprende un poliol, especialmente glicerol o propilenglicol. De los sistemas de solvente altamente preferidos incluidos en los incisos (i) a (vi) anteriores, los sistemas de solventes (i) a (iii) típicamente son los más preferidos que los sistemas de solventes (iv) a (vi) . El sistema de solventes que más se prefiere comprende el sistema de solventes (i) , en particular una mezcla de polietilenglicol y agua. Preferiblemente, la relación (% en peso) del primer solvente respecto al segundo solvente típicamente está en el intervalo de 1:5, de manera más preferible 1:3 y de manera mucho más preferible 1:2. En una modalidad alternativa del procedimiento de la presente invención, el sistema de solventes y/o la composición líquida consiste esencialmente de un solvente único como se define en la presente. Mediante el término "consiste esencialmente de un solvente único" queremos indicar que un solvente único representa más de o igual a 90% en volumen, de manera preferible más de o igual a 95% en - volumen, de manera más preferible más de o igual a 97% en volumen, incluso de manera más preferible más de o igual a 99% en volumen del volumen total de los solventes presentes en el sistema de solventes y/o la composición líquida, respectivamente. De manera más preferible, el solvente único representa el único solvente presente en el sistema de solventes y/o la composición líquida. De manera adecuada, cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida consiste esencialmente de un solvente único, el primero y segundo solventes, como se definen en la presente son idénticos, es decir, cada uno de los solventes tiene una estructura química idéntica. Preferiblemente, cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida consiste esencialmente de un solvente único, el solvente único se selecciona de un alcohol, un poliol o un poliéter de poliol como se define en la presente. De manera más preferible, el solvente único se selecciona de un alcohol o un poliol, particularmente etanol, propilenglicol o glicerol, especialmente propilenglicol. De manera adecuada, el sistema de solventes como se define en la presente se encuentra en una cantidad menor de o igual a 90% en peso, de manera preferible menor que o igual a 85% en peso y de manera más preferible menor que o igual a 80% en peso, incluso de manera más preferible menor que o igual a 75% en peso e incluso de manera más preferible menor que o igual a 70% en peso, incluso de manera más preferible menor que o igual a 65% en peso y de manera más preferible menor que o igual a 60% en peso de la composición líquida, en base en el peso total de la composición líquida. De manera adecuada, el sistema de solventes como se define en la presente se encuentra en una cantidad mayor que o igual a 20% en peso, de manera preferible mayor que o igual a 25% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 30% en peso, incluso de manera más preferible mayor que o igual a 35% en peso, incluso de manera más preferible mayor que o igual a 40% en peso de la composición líquida, en base en el peso total de la composición líquida. La composición líquida se puede elaborar al combinar la sal de MAINE como se define en la presente con el sistema de solventes como se define en la presente. De manera adecuada, la sal de MAINE en forma sólida se puede combinar con el sistema de solventes, preferiblemente con mezclado y opcionalmente con calentamiento para conformar la composición líquida. No obstante, de manera preferible, la composición líquida se conforma de una manera la cual utiliza al MAINE mismo (es decir, en forma de un ácido libre) . Así, de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la composición líquida se conforma al combinar un MAINE, una base y el sistema de solventes. De manera adecuada, el MAINE y la base interactúan para conformar la sal de MAINE en el sistema de solventes. El MAINE, la base y el sistema de solventes preferiblemente se combinan por mezclado y opcionalmente con calentamiento a una temperatura de hasta 100 °C, cuando sea apropiado. De manera adecuada, el MAINE, la base y el sistema de solventes se pueden combinar en cualquier orden. Así, el MAINE se puede agregar a la totalidad del sistema de solventes y la base se agrega a la mezcla resultante para formar la composición líquida o la base se puede agregar al sistema de solventes completo y el MAINE se puede agregar a la mezcla resultante para formar la composición líquida. De manera alternativa, la base se puede agregar a una porción del sistema de solventes y el MAINE se agrega a otra porción del sistema de solventes, y después las porciones respectivas que contienen al MAINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. Preferiblemente, el MAINE se agrega a una porción del sistema de solventes, la base se agrega a otra porción del sistema de solventes y después las porciones respectivas que contienen tanto al MAINE como la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. Así, de acuerdo con una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida consiste esencialmente de un solvente único, se agrega el MAINE a una porción del solvente único y la base se agrega a otra porción del solvente único, después ambas porciones resultantes que contienen tanto al MAINE como a la base, respectivamente se combinan para formar la composición líquida. De manera más preferible, la porción del solvente único que incluye la base se agrega a la otra porción del solvente único la cual incluye al MAINE . Como se establece en lo anterior, preferiblemente el solvente único se selecciona de un alcohol, un poliol o un poliéter de alcohol, de manera más preferible un alcohol o un poliol, particularmente etanol, propilenglicol o glicerol, especialmente propilenglicol. De acuerdo con otro aspecto preferido del procedimiento de la presente invención, cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida comprende dos o más solventes como se definen en la presente, particularmente cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida consiste esencialmente de dos solventes diferentes, entonces en MAINE, la base y los dos o más solventes se pueden combinar en cualquier orden. Por ejemplo, las siguientes combinaciones representan posibilidades adecuadas: (i) tanto el MAINE como la base se pueden agregar al primer solvente, ya sea de manera simultánea o secuencial, y después se agrega el segundo solvente a la mezcla resultante para formar la composición líquida; o (ii) se puede agregar el MAINE al primer solvente, se agrega la base al segundo solvente y después la primeras y segunda mezclas de solventes resultantes que contienen al MAINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. Inesperadamente, se ha encontrado que si el MAINE y la base inicialmente se agregan a un primer solvente y después se agrega un segundo solvente a la mezcla resultante (es decir, el inciso (i) anterior) , entonces la mezcla de la base, el MAINE y un primer solvente pueden ser difíciles de manipular y/o solvatar con el segundo solvente. En particular, la mezcla de la base, el MAINE y un primer solvente pueden formar una masa semisólida viscosa la cual es difícil de solvatar con el segundo solvente. Este efecto puede ser particularmente perceptible cuando el primer solvente comprende un poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol. Preferiblemente, cuando el sistema de solventes y/o la composición líquida comprende dos o más solventes como se define en la presente, el MAINE se agrega al primer solvente, la base se agrega al segundo solvente y después la primera y segunda mezclas de solventes resultantes que contienen el MAINE y la base, respectivamente, se combinan para formar la composición líquida. De manera más preferible, la segunda mezcla de solvente que incluye una base se agrega a la primera mezcla de solvente la cual incluye al MAINE . De manera adecuada, dicho procedimiento típicamente elimina y/o reduce la formación de una masa sólida viscosa. Convenientemente, la composición líquida típicamente es más fácil de manejar y utilizar en el procedimiento de la presente invención. Preferiblemente, el primer solvente y los segundos solventes son como se definen en la presente. En particular, las mezclas de un primero y segundo solventes altamente preferidas que comprenden al MAINE y la base incluyen, respectivamente: (i) una primera mezcla de solvente que comprende un MAINE y un primer solvente que comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y agua; (ii) una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol, y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y un alcohol, especialmente etanol, (iii) una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un poliéter de poliol, especialmente un polietilenglicol y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y un poliol, especialmente glicerol o propilenglicol ; (iv) una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un derivado de un poliéter de polio, especialmente un compuesto tipo TweenMR, y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y agua; (v) una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un derivado de un poliéter de poliol, especialmente un compuesto de tipo TweenMR y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y un alcohol, especialmente etanol; y (vi) una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un derivado de un poliéter de poliol, especialmente un compuesto de tipo TweenMR, y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y un poliol, especialmente glicerol o propilenglicol. De la primera y segunda mezclas de solventes altamente preferidos incluidos como los incisos (i) a (vi) anteriores, las mezclas de solventes (i) a (iii) típicamente son las que más se prefieren en comparación con las mezclas de solventes (iv) a (vi) . La primera y segunda mezclas de solventes que más se prefiere es (i) como se indica en lo anterior, específicamente: una primera mezcla de solventes que comprende un MAINE y un primer solvente que comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol y una segunda mezcla de solventes que comprende una base y agua. Además, también se ha encontrado que cuando el sistema de solventes incluye dos o más solventes, en donde el primer solvente comprende un poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol como se define en la presente, particularmente un poliéter de poliol (por ejemplo polietilenglicol) y un segundo solvente no incluye un poliéter de poliol o un derivado de poliéter de poliol, entonces es deseable agregar el MAINE al primer solvente y la base al segundo solvente, en vez de agregar la base al primer solvente y el MAINE al segundo solvente (es decir, el MAINE en vez de la base se agrega al poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol, cuando está presente) . inesperadamente, si se agrega la base al poliéter de poliol o un derivado del mismo antes de que se agregue al mismo el MAINE, entonces el poliéter de poliol o derivado del mismo típicamente cambia de color y puede formar un color café poco atractivo. Aunque es únicamente una teoría, es posible que la inclusión de una base sola pueda provocar un cambio en la composición química del poliéter de poliol o un derivado del mismo, es decir, descomposición. Claramente, es altamente indeseable que se produzcan dichas reacciones. Así, con el fin de reducir y/o eliminar dichas reacciones secundarias indeseables, cuando el sistema de solvente incluye un primero y segundo solventes como se definen en la presente, particularmente cuando el primer solvente comprende un poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol y el segundo solvente no incluye un poliéter de poliol o un derivado del mismo, una segunda mezcla de solventes que comprende una base y un segundo solvente preferiblemente se agregan a la primera mezcla de solventes que comprende el MAINE y un primer solvente. Preferiblemente, el segundo solvente comprende agua. De manera conveniente, la cantidad de base libre la cual puede reaccionar/interactuar con el primer solvente típicamente se mantiene en una cantidad mínima/impercetible dado que la base de manera preferencial reacciona con el MAINE para formar la sal de MAINE . Preferiblemente, la composición líquida está en forma de una solución, en particular una solución incolora. De manera adecuada, cuando el sistema de solventes comprende dos o más solventes, uno de los cuales es un poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol y la composición líquida se conforma al combinar un MAINE y una base, entonces el MAINE preferiblemente se agrega al poliéter de poliol o un derivado del mismo para formar una pasta y la base se agrega al segundo solvente. Preferiblemente, el segundo solvente comprende un alcohol o agua, especialmente agua. El mezclado de las mezclas de solvente resultantes, preferiblemente al agregar la base y un segundo solvente la mezcla del MAINE y poliéter de poliol o derivado del mismo, produce la composición líquida típicamente en forma de una solución. Preferiblemente, cuando la composición líquida se conforma al combinar un MAINE y una base, entonces la relación molar de la base respecto al MAINE utilizado en la composición líquida típicamente es mayor que o igual a 0.9 a 1, de manera más preferible mayor que o igual a 0.95:1, de manera incluso más preferible mayor que o igual a 0.99:1 y de manera más preferible aproximadamente 1:1. El término "base" abarca cualquier sustancia, la cual, cuando se disuelve en agua, produce una solución que tiene un pH mayor de 7. Las bases preferidas incluyen sales de metales alcalinos (es decir, aquellos elementos del grupo I de la tabla periódica) ; especialmente sodio o potasio y sales de metales alcalinotérreos (es decir, aquellos elementos del grupo II de la tabla periódica) especialmente calcio o magnesio. Las sales adecuadas de los metales del grupo I o grupo II incluyen sales de hidróxido, carbonato y carbonato ácido, preferiblemente hidróxido. Las bases preferidas alternativas incluyen aminas tales como amoníaco y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. Las bases altamente preferidas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, lisina y arginina, especialmente hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La base más preferida es hidróxido de potasio. Si la composición formadora de pastilla se basa en azúcar, entonces puede comprender un azúcar sencilla tal como sacarosa o glucosa. De manera alternativa, la composición formadora de pastilla puede comprender una mezcla de azúcares (por ejemplo una mezcla de sacarosa y glucosa) . De manera preferible, cuando la composición formadora de pastilla se basa en azúcar, comprende una mezcla de azúcares, especialmente sacarosa y glucosa. De manera más preferible, cuando la composición formadora de pastilla comprende una mezcla de sacarosa y glucosa, la relación en peso de sacarosa respecto a glucosa en la composición formadora de pastilla y la pastilla final típicamente está en un intervalo de 1:1 a 1:2, de manera preferible de 1:1 a 1:1.5. La composición formadora de pastilla basada en azúcar utilizada en el procedimiento de la presente invención preferiblemente está en forma de un azúcar líquido. Mediante el término "azúcar líquido", como se utiliza en la presente, queremos indicar un azúcar o mezcla de azúcares disueltos en un solvente apropiado, preferiblemente el solvente comprende agua. Los azúcares líquidos más preferidos incluyen glucosa líquida que comprende una solución acuosa que comprende glucosa (por ejemplo 65 a 90% en peso de los sólidos de azúcar los cuales incluyen glucosa) y sacarosa líquida, que comprende una solución acuosa de sacarosa (por ejemplo 55 a 80% en peso de sacarosa) . De manera adecuada, esencialmente la totalidad del agua del azúcar líquido se evapora durante el procedimiento de la presente invención. Si la composición formadora de pastilla está basada en un alcohol de azúcar, puede comprender uno o más de sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol, manitol, un hidrolizado de almidón hidrogenado tal como jarabe de maltitol o mezclas de los mismos los cuales pueden estar en forma de alcoholes de azúcar libre, derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Las composiciones formadoras de pastillas basadas en alcohol de azúcar preferidas comprenden uno o más de sorbitol, manitol y un hidrolizado de almidón hidrogenado o mezclas de los mismos. Las composiciones formadoras de pastillas basadas en alcohol de azúcar más preferidas comprenden uno o más de sorbitol, maltitol y un jarabe de glucosa hidrogenado, específicamente jarabe de maltitol el cual se vende bajo el nombre comercial Lycasin y típicamente comprende una mezcla de maltitol, sorbitol y oligosacáridos y polisacáridos hidrogenados. Preferiblemente la composición formadora de pastillas basada en alcohol de azúcar consiste esencialmente de uno o más alcoholes de azúcar como se definen en la presente. Preferiblemente, la composición formadora de pastillas basada en alcohol de azúcar esencialmente no consiste de azúcar alguno. Una composición formadora de pastilla basada en alcohol de azúcar preferida comprende una mezcla aproximadamente equimolar de a-D-glucopiranosil-1, 6-D-sorbitol y a-D-glucopiranosil-1, 1-D-manitol (isomalta la cual se vende bajo el nombre comercial de PalatinatMR) opcionalmente junto con un jarabe de glucosa hidrogenado tal como LycasinMR. Una composición formadora de pastilla basada el alcohol de azúcar preferida alternativa comprende un jarabe de glucosa hidrogenado tal como LycasinMR. Una composición formadora de pastilla basada en alcohol de azúcar altamente preferida comprende una mezcla de isomalta y LycasinMR (preferiblemente isomalta y jarabe de maltitol) . Preferiblemente, el peso total de una pastilla producida por el procedimiento de la presente invención es mayor que o igual a 1 g, de manera más preferible mayor que o igual a 1.5 g, de manera más preferible mayor que o igual a 2 g- Preferiblemente, el peso total de una pastilla producida por el procedimiento de la presente invención es menor que o igual a 4 g, de manera más preferible menor que o igual a 3.5 g, de manera mucho más preferible menor que o igual a 3 g. Preferiblemente la composición formadora de pastilla está presente en una cantidad mayor que o igual a 90% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 95% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 97% en peso de la pastilla, en base en el peso total de la pastilla. Las pastillas se pueden conformar por técnicas estándar o convencionales conocidas por los expertos en la técnica como se describen en la Patente Europea No. 0862424B (PCT/EP96/05208) para The Boots Company PLC. Por ejemplo, se pueden conformar pastillas por calentamiento de la composición formadora de pastilla (por ejemplo una mezcla de sacarosa y glucosa líquida) , preferiblemente bajo vacío, para eliminar el exceso de agua. Típicamente, la composición formadora de pastillas se calienta a una temperatura en el intervalo de 110 a 175°C, particularmente de 110 a 150°C para una composición formadora de pastilla basada en azúcar y 145 a 175 °C para una composición formadora de pastilla basada el alcohol de azúcar. La composición líquida y cualquier otro componente opcional como se describe en la presente después se combinan en la composición formadora de pastilla fundida. De manera adecuada, uno o más solventes presentes en la composición líquida se pueden evaporar durante el procedimiento de elaboración de la pastilla. El contenido de humedad de la mezcla resultante típicamente es menor que o igual a 5% en peso, de manera preferible menor que o igual a 4% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 3% en peso en base en el peso total de la mezcla. La mezcla fundida se puede hacer pasar a moldes individuales en los cuales se conforma cada pastilla, o se puede estirar en una masa cilindrica continua desde la cual se conforman las pastillas individuales. Las pastillas después se enfrían, se someten a una verificación visual y se envasan en empaque adecuado. Una forma de empaque adecuado es un empaque tipo ampolla (blister pack) que comprende materiales plásticos impermeables en agua (por ejemplo cloruro de polivinilo) cerrado por una lámina metálica (por ejemplo de aluminio) . El paciente puede extraer la pastilla al aplicar presión en la ampolla para impulsar a la pastilla a romper y pasar a través del sello de lámina metálica. Las pastillas normalmente son chupadas por el paciente para liberar la mezcla de sal de MAINE/MAINE de las mismas. Las pastillas formadas por el procedimiento de la presente invención también pueden ser masticadas por el paciente. Se pueden preparar pastillas masticables adecuadas a partir de una mezcla extruida de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla a la cual se le han agregado uno o más agentes whipping, humectantes, lubricantes, saborizantes y colorantes (véase Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, segunda edición editada por H A Lieberman, L Lachman y J B Schwarts publicada en 1989) . Las pastillas también pueden contener uno o más ingredientes opcionales tales como reguladores de acidez, opacificantes, agentes estabilizantes, agentes amortiguadores, saborizantes, edulcorante, agentes colorantes y conservadores. Estos ingredientes adicionales se pueden agregar a la composición líquida, la composición fundida formadora de pastilla o a la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla. De manera adecuada, la cantidad total de uno o más ingredientes opcionales como se definen en la presente que se encuentran en la pastilla típicamente es menor que o igual a 5% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 4% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 3% en peso en base en el peso total de la pastilla. Inesperadamente, la composición líquida que comprende una sal de MAINE y un sistema de solventes típicamente presenta una estabilidad aceptable cuando uno o más de dichos ingredientes opcionales como se mencionan en el párrafo precedente se agrega a la misma. En particular, la composición líquida, la composición fundida formadora de pastilla y la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla típicamente presentan una estabilidad aceptable cuando se agregan a las mismas un saborizante, particularmente un saborizante líquido. De manera adecuada, las pastillas resultantes elaboradas por el procedimiento de la presente invención típicamente presentan una estabilidad aceptable cuando se incluye un saborizante líquido en el procedimiento de elaboración de la pastilla. De manera adecuada, el uso de la sal de MAINE en el procedimiento de la presente invención permite el uso de saborizantes sólidos y líquidos. Convenientemente, dado que está disponible un intervalo más - - amplio de saborizantes adecuados únicamente en forma líquida, el procedimiento de la presente invención típicamente permite la formación de las pastillas que tengan una gama más amplia de sabores. Además, los saborizantes de forma líquida típicamente presentan un sabor más fuerte que sus contrapartes en polvo. De manera adecuada, las pastillas que tienen un sabor más fuerte, las cuales incluyen sustancialmente menos saborizante se pueden elaborar por el procedimiento de la presente invención. Así, de acuerdo con un aspecto adicional, el procedimiento de la presente invención incluye además la etapa de incluir un saborizante, particularmente un saborizante en forma líquida. El saborizante se puede agregar en cualquier punto durante el procedimiento de elaboración de la pastilla. De manera adecuada, el saborizante se puede agregar a una o más de la composición líquida, la composición fundida formadora de pastilla o la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla. Preferiblemente, el saborizante se agrega a la composición fundida formadora de pastilla y/o la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla. De manera más preferible, el saborizante y la composición líquida se agregan por separado y especialmente de manera simultánea a la composición fundida formadora de pastilla. Típicamente, las pastillas preparadas por el procedimiento de la presente invención presentan un pH ácido cuando se disuelven en agua. Preferiblemente una solución acuosa de una pastilla elaborada por el procedimiento de la presente invención tiene un pH menor que o igual a 6.8, de manera más preferible menor que o igual a 6.5 y de manera mucho más preferible menor que o igual a 6.0. Preferiblemente, una solución acuosa de una pastilla elaborada por el procedimiento de la presente invención tiene un pH mayor que o igual a 5.0, de manera más preferible mayor que o igual a 5.5. El pH ácido de la pastilla puede surgir simplemente como consecuencia de la naturaleza acida de los componentes de la pastilla, por ejemplo el saborizante puede ser ácido. Preferiblemente un ácido orgánico separado tal como el ácido tartárico, ácido málico o ácido cítrico no se incluyen en el procedimiento de la presente invención, debido a que la inclusión de dicho ácido puede inducir la conversión de las sal de MAINE al MANINE. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una pastilla que se puede tener por el procedimiento de la presente invención. Preferiblemente, la pastilla comprende una composición formadora de pastilla como se define en la presente y una mezcla de sal de MAINE/MAINE como se define en la presente. De manera más preferible, la pastilla comprende más de o igual a 95% en peso, de manera más preferible más de o igual a 97% en peso de una composición formadora de pastilla como se define en la presente y menos que o igual a 5% en peso, de manera más preferible menos que o igual a 3% en peso de la mezcla de sal de MAINE/MAINE, en base en el peso total de la pastilla. Preferiblemente, la mezcla de sal de MAINE/MAINE comprende la sal de sodio o potasio de ibuprofeno o la sal de sodio o potasio de flurbiprofeno, especialmente la sal de sodio o potasio de flurbiprofeno racémico. De manera más preferible, la mezcla de sal de MAINE/MAINE comprende la sal de potasio de flurbiprofeno racémico. Preferiblemente, la pastilla incluye además un saborizante. De manera adecuada, el saborizante está presente en una cantidad menor que o igual a 3% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 2% en peso, de manera mucho más preferible menor que o igual a 1% de la pastilla, en base en el peso total de la pastilla. Como se menciona previamente, por lo menos parte de los componentes en la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla (es decir, agua) se puede evaporar parcial o completamente durante el procedimiento de elaboración de la pastilla. Otros componentes de ebullición superior (por ejemplo el poliéter de poliol y derivados de los mismos y polioles cuando están presentes en la composición líquida) pueden no evaporarse durante el procedimiento de elaboración de la pastilla. De manera adecuada, la pastilla comprende menos de o igual a 5% en peso, de manera más preferible menos de o igual a 3% en peso, en base en el peso total de la pastilla de uno o más solventes como se definen en la presente. Preferiblemente, la pastilla comprende menos de o igual a 3% en peso, de manera más preferible menos de o igual a 2% en peso, en base en el peso total de la pastilla, de agua. Preferiblemente, la pastilla comprende menos de o igual a 2% en peso, de manera más preferible menos de o igual a 1% en peso, en base en el peso total de la pastilla, de un poliol, un poliéter de poliol o un derivado de un poliéter de poliol como se define en la presente, especialmente un poliéter de poliol. Así, de acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención proporciona una formulación de pastilla farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de sal de MAINE/MAINE como se define en la presente contenida en una base de pastilla formada por enfriamiento de la composición fundida formadora de pastilla, como se define en la presente. Preferiblemente, la mezcla de sal de MAINE/MAINE está presente en una cantidad menor que o igual a 5% en peso, de manera más preferible menor que o igual a 3% en peso en base en el peso total de la pastilla. Preferiblemente, la base de pastilla (es decir, la composición fundida formadora de pastilla, enfriada) está presente en una cantidad mayor que o igual a 95% en peso, de manera más preferible mayor que o igual a 97% en peso en base en el peso total de la pastilla. Preferiblemente, la mezcla de sal de MAINE/MAINE comprende la sal de potasio de flurbiprofeno racémico. Preferiblemente, la mezcla de sal de MAINE/MAINE comprende la sal de potasio de flurbiprofeno racémico en una cantidad la cual es equivalente a 2.5 a 20 mg del ácido libre de flurbiprofeno. Preferiblemente, la pastilla incluye un saborizante como se define en la presente. Preferiblemente, la pastilla incluye menos de o igual a 5% en peso, de manera más preferible menos de o igual a 3% en peso, en base en el peso total de la pastilla, de uno o más solventes como se definen en la presente. Una pastilla basada en azúcar altamente preferida comprende menos de o igual a 5% en peso de una mezcla de sal de MAINE/MAINE que comprende la sal de potasio de ibuprofeno racémico contenida en más de o igual a 95% en peso de una base de pastilla formada al enfriar una composición fundida formadora de pastilla que incluye glucosa o sacarosa o una combinación de los mismos, menos que o igual a 3% en peso de uno o más solventes como se definen en la presente y menos de igual a 1% en peso de uno o más saborizantes.
Una pastilla basada el alcohol de azúcar altamente preferida comprende menos de o igual a 5% en peso de una mezcla de sal de MAINE/MANI que comprende la sal de potasio de ibuprofeno racémico contenida en más de o igual a 95% en peso de una base de pastilla formada por enfriamiento de una composición fundida formadora de pastilla que incluye isomalta o un jarabe de glucosa hidrogenado o una combinación de los mismos, menos de o igual a 3% en peso de uno o más solventes como se definen en la presente y menos de igual a 1% en peso de uno o más saborizantes. Las formulaciones de pastillas farmacéuticas que se proporcionan por la presente invención son composiciones las cuales pueden ser chupadas por el paciente y las cuales típicamente disminuyen la liberación de la mezcla de sal de MAINE/MAINE. La mezcla de sal de MAINE/MAINE después pasa sobre la membrana mucosa de la gargante en donde una parte se absorbe, lo que proporciona el alivio tópico. La mezcla no absorbida de sal de MAINE/MAINE después se ingiere por el paciente y se absorbe en el torrente sanguíneo. La mezcla de sal de MAINE/MAINE absorbida de esta manera puede actuar sistémicamente para proporcionar analgesia, actividad antiinflmatoria y antipirética además del alivio que proviene de la aplicación tópica de la mezcla de sal de MAINE/MAINE a la membrana mucosa de la garganta. De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una pastilla como se define en la presente o que se puede obtener por el procedimiento de la presente invención para uso en medicina, particularmente para tratar y/o evitar los síntomas de dolor de garganta. Así, de acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición líquida que comprende una sal de MAINE como se define en la presente y un sistema solvente como se define en la presente y una composición formadora de pastilla como se define en la presente en la elaboración de un medicamento el cual libera la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la cavidad bucal de manera que suministra el MAINE o la sal del mismo a la superficie de la garganta. Todas las características de cada aspecto de la presente invención se pueden considerar como características preferidas de todos los demás aspectos de la presente invención. La invención ahora se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos 1 a 33 : Preparación de una composición liquida a partir de un MAINE y una base Las siguientes composiciones líquidas de los ejemplos 1 a 33 se incluyen en la tabla 1 y se preparan al mezclar un MAINE en forma racémica con un primer solvente, opcionalmente con calentamiento utilizando un mezclador de alto cizallamiento (Silverson L4RT (escala de gabinete) y Silverson AX-3 (a escala de fábrica) ) para formar una primera mezcla de solvente, mezclar una base con un segundo solvente a temperatura ambiente para formar una segunda mezcla del solvente y después agregar la segunda mezcla de solvente lentamente y con agitación a temperatura ambiente a la primera mezcla de solvente. De manera alternativa, el MAINE se puede mezclar manualmente con el primer solvente utilizando una espátula y las etapas de mezclado subsecuentes se realizan manualmente para preparaciones a pequeña escala. En los ejemplos en donde se utiliza PEG 100 (ejemplo 16), PEG 8000 (ejemplo 17), y PEG 20000 (ejemplo 23) como el primer solvente, el PEG se funde antes de la adición de flurbiprofeno al mismo con el fin de promover la dispersión del flurbiprofeno. En el ejemplo 24 se agrega una pequeña cantidad del segundo solvente (agua) al PEG 20000 para promover la dispersión del flurbiprofeno en el PEG. En los ejemplos 25 y 26, el primero y segundo solventes son idénticos y comprenden propilenglicol. De esta manera, la composición líquida en estos ejemplos consiste únicamente de un solo solvente . En la totalidad de los ejemplos 1 a 33, la composición líquida es una solución incolora estable.
Tabla 1 LO LO Ejemplo 34 a 37 : Preparación de una composición liquida a partir de una sal de MAINE Las siguientes composiciones líquidas de los ejemplos 34 a 37 como se presentan en la tabla 2 se preparan al mezclar la sal de MAINE en forma racémica con el sistema de solvente a temperatura ambiente utilizando un mezclador de alto cizallamiento.
Tabla 2 Ejemplos 38 a 45 - Producción de pastillas basadas en azúcar Las pastillas basadas en azúcar se preparan por calentamiento de una mezcla de azúcar (sacarosa) y glucosa líquida (80% en peso de sólidos de azúcar que incluyen glucosa y 20% en peso de agua) que contiene aproximadamente un peso igual de sacarosa y sólidos de azúcar a partir de glucosa líquida a una temperatura de 140°C y aplicación de vacío para reducir el contenido de agua de la mezcla. La cantidad apropiada de la composición líquida de los ejemplos 1 a 37 se combina en la mezcla fundida de azúcar y glucosa, la mezcla resultante se enfría y se conforma en una masa cilindrica continua a partir del cual se forman las pastillas. Las pastillas individuales son inspeccionadas visualmente y después empacadas . Se pueden agregar ingredientes opcionales tales como reguladores de acidez, opacificantes, agentes estabilizantes, agentes amortiguadores, saborizantes, edulcorantes, agentes colorantes y conservadores a una o más de la composición líquida, la mezcla fundida de sacarosa y glucosa o la mezcla de la composición líquida y la mezcla fundida de sacarosa y glucosa. Preferiblemente, el saborizante se agrega a la mezcla fundida de azúcar y glucosa al mismo tiempo se agrega la composición líquida a la mezcla fundida de azúcar y glucosa. De esta manera se preparan pastillas que contienen los siguientes ingredientes, expresados como el peso en miligramos por pastilla. composición líquida del ejemplo 16, el ejemplo 39 se prepara a partir de la composición líquida del ejemplo 17, el ejemplo 40 se prepara a partir de la composición líquida del ejemplo 1, el ejemplo 41 se prepara de la composición líquida del ejemplo 14 y los ejemplos 43 a 45 se preparan de la composición líquida del ejemplo 11. Los saborizantes de cereza (15061357 de International Flavors & Fragrances) y levomentol (Fuerst Day Lawson Ltd) son saborizantes líquidos y se agregan a la composición líquida. Las pastillas resultantes se encuentra que proporcionan un tratamiento agradable para dar, estable y eficaz para dolores de garganta .
Ejemplos 46 a 53: Producción de pastillas basadas en alcohol de azúcar Las pastillas basadas en alcohol de azúcar se preparan de la misma manera que las pastillas basadas en azúcar excepto que la mezcla de azúcar y glucosa líquida es sustituida son isomalta disuelta en una cantidad mínima de agua y, cuando sea apropiado, también se agrega licasin. La mezcla resultante se calienta a 170°C y la composición líquida y otros componentes opcionales se agregan a la misma. De esta manera se preparan las pastillas que contienen los siguientes ingredientes, expresados como el peso en miligramos por pastilla.
Los ejemplos 46 y 50 se preparan a partir de la composición líquida del ejemplo 16, el ejemplo 47 se prepara a partir de la composición líquida del ejemplo 17, el ejemplo 48 se prepara a partir de la composición líquida del ejemplo 1 , el ejemplo 49 se prepara de la composición líquida del ejemplo 14 y los ejemplos 51 a 53 se preparan a partir de la composición líquida del ejemplo 11. Los saborizantes de cereza (15061357) de International Flavors & Fragrances) y levomentol de Fuerst Day Lawson Ltd son saborizantes líquidos y se agregan a la composición líquida . Se encuentra que las pastillas resultantes proporcionan un tratamiento agradable al paladar, estable y eficaz para los dolores de garganta.
Ejemplos 54 a 59: Cambio de color de mezclas de hidróxido de potasio y poliéter de poliol Las siguientes composiciones líquidas, como se indican en la tabla 3, se preparan al elaborar una mezcla de hidróxido de potasio (KOH) y el poliéter de poliol apropiado (TweenR™ 80, TweenR™ 20, PEG) y opcionalmente incluyen agua, etanol o glicerol. Cuando está presente agua, etanol o glicerol, el hidróxido de potasio inicialmente se disuelve en uno de estos solventes a temperatura ambiente con agitación y después la solución resultante se mezcla con el poliéter de poliol. Cuando el poliéter de poliol es el único solvente en la composición líquida, después se agrega directamente el hidróxido de potasio al poliéter de poliol, con agitación. El cambio de color de cada solución se observa después de 24 horas a temperatura ambiente .
Tabla 3 Los resultados en la tabla 3 demuestran que cuando se agrega hidróxido de potasio a un poliéter de poliol en ausencia de un MAINE, entonces la composición líquida resultante puede cambiar de color por lo que se sugiere que la composición líquida resultante puede ser inestable. En contraste, como se demuestra en los ejemplos 1 a 33, la composición líquida resultante formada al agregar inicialmente un MAINE a un poliol de poliéter y después agregar una base a la misma típicamente forman una solución incolora estable.
Ejemplos 60 a 64: Estudios de estabilidad de composiciones líquidas que comprenden una sal de MAINE Las siguientes composiciones líquidas como se incluyen en la tabla 4 se preparan al mezclar flurbiprofeno racémico con polietilenglicol 400 (PEG 400) a temperatura ambiente manualmente, para formar una pasta. Se agrega una segunda solución acuosa que comprende una base (hidróxido de potasio o hidróxido de sodio) a la pasta que comprende flurbiprofeno racémico y PEG 400 con agitación a temperatura ambiente para producir una solución incolora. Cada una de las composiciones líquidas permanece como una solución incolora cuando se almacena a temperatura ambiente durante 24 horas.
Tabla 4: Composiciones líquidas que contienen una sal de MAINE Ejemplos 65 a 67: Estudios de estabilidad de composición líquida que comprende una sal de MAINE y un saborizante Se prepara una composición líquida que incluye un saborizante (Ejemplo 65) al agregar levomentol (Fuerst Day Lawson Ltd) a la composición líquida, como se indica en el ejemplo 60, de manera que la solución resultante está comprendida de una cantidad equivalente a 87.5 mg de flurbiprofeno y 100 mg de levomentol. De una manera similar se preparan composiciones líquidas que incluyen un saborizante al que se hace referencia en los ejemplos 66 y 67, que comprende una cantidad equivalente de 87.5 mg de flurbiprofeno y 100 mg de levomentol al agregar levomentol a la cantidad apropiada de las composiciones líquidas de los ejemplos 61 y 62, respectivamente. Las composiciones líquidas resultantes que incluyen levomentol (Ejemplos 65 a 67) se almacenan a 50°C durante 14 días en frascos de vidrio y después se analizan por CLAR para detectar cualquier producto de descomposición, en particular flurbiprofeno-éster mentílico. Los resultados se presentan en la tabla 5.
Tabla 5: Detección de flurbiprofeno-éster mentílico Los resultados indican que una composición líquida que comprende flurbiprofeno y un saborizante presentan una - - estabilidad aceptable dado que se detectan únicamente cantidades en trazas del producto de descomposición.
Ejemplos 68 a 70: Estudios de estabilidad de pastillas que contienen flurbiprofeno y un saborizante Se prepara una pastilla basada en azúcar denominada como ejemplo 68, de acuerdo con el procedimiento como se indica en los ejemplos 38 a 45 utilizando la composición líquida como se indica en el ejemplo 62 que incluye levomentol (Fuerst Day Lawson Ltd) como un saborizante de manera que la pastilla resultante incluye una mezcla de sal de MAINE/MAINE en una cantidad equivalente a 8.75 mg de ácido libre de flurbiprofeno y 8 mg de levomentol. De una manera similar se preparan pastillas con referencia a los ejemplos 69 y 70 preparadas a partir de composiciones líquidas de los ejemplos 63 y 64, respectivamente, de manera que las pastillas resultantes de estos ejemplos también incluyen una mezcla de sal de MAINE/MAINE en una cantidad equivalente a 8.75 mg de ácido libre de flurbiprofeno y 8 mg de levomentol. Las pastillas se almacenan a 40°C y 50°C durante 28 días y después se analizan por CLAR para detectar cualquier producto de descomposición, en particular flurbiprofeno-éter mentílico y esteres de polietilenglicol (esteres de PEG) . Los resultados se presentan en la tabla 6.
- - Tabla 6: Concentración de esteres detectados en pastillas Los resultados en la tabla 6 indican que las pastillas que incluyen un saborizante producidas por el procedimiento de la presente invención muestran una estabilidad aceptable. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para producir una formulación de pastilla farmacéutica caracterizado porque comprende las etapas de : (a) proporcionar una composición líquida que comprende una sal de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (sal de MAINE) y un sistema de solvente; (b) suministrar una composición fundida formadora de pastilla; (c) mezclar la composición líquida con la composición fundida formadora de pastilla; y (d) formar la mezcla resultante en pastillas, cada una con una cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla sal de MAINE/MAINE. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición líquida se conforma al combinar un MAINE, una base y el sistema de solventes . 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sistema de solventes comprende uno o más solventes que se seleccionan de agua, un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol. 4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el alcohol del sistema de solventes comprende metanol o etanol, preferiblemente etanol . 5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el poliol del sistema de solventes comprende etilenglicol, propilenglicol o glicerol. 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el poliéter de poliol del sistema de solventes comprende polietilenglicol, polipropilenglicol y copolímeros de los mismos. 7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el derivado del poliéter del poliol del sistema de solventes comprende un poliéter de poliol, especialmente polietilenglicol, en donde uno o ambos de los grupos hidroxilo terminales del poliéter de poliol ha sido derivatizado para formar un éter y/o un grupo funcional éster. 8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el sistema de solventes comprende un primer solvente y un segundo solvente, en donde el primero y segundo solventes comprenden agua, un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de etilpoliol. 9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer solvente comprende un alcohol, un poliol, un poliéter de poliol y un derivado de un poliéter de poliol. 10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el segundo solvente comprende agua, un alcohol o un poliol. 11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el primer solvente es diferente del segundo solvente. 12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la composición líquida está formada por: (a) mezclar el MAINE con el primer solvente para formar una mezcla de un MAINE y un primer solvente; (b) mezclar la base con el segundo solvente para formar una base y una segunda mezcla de solvente; y (c) mezclar la primera mezcla de solvente con la segunda mezcla de solvente para formar la composición líquida. 13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el primer solvente comprende polietilenglicol o un derivado de polietilenglicol, particularmente polietilenglicol . 14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el segundo solvente comprende agua, un alcohol o un poliol, particularmente agua. 15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el sistema de solventes consiste esencialmente de un solvente único como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7. 16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la composición líquida se forma al mezclar el MAINE con una primera porción del solvente solo, mezclar la base con una segunda porción del solvente solo y después mezclar la primera porción del solvente solo con la segunda porción del solvente solo. 17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el solvente solo comprende un poliol, preferiblemente propilenglicol. 18. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque incluye además la etapa de incluir un saborizante en uno o más de la composición líquida, la composición fundida formadora de pastilla o la mezcla de la composición líquida y la composición fundida formadora de pastilla. 19. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la sal de MAINE comprende una sal de un ácido arilpropiónico . 20 El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el ácido arilpropiónico comprende flurbiprofeno o ibuprofeno, preferiblemente flurbiprofeno. 21. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la sal de MAINE comprende una sal de metal del grupo I del MAINE, una sal de metal del grupo II del MAINE o una sal de aminoácido del MAINE, preferiblemente una sal de metal del grupo I del MAINE . 22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la sal de MAINE comprende la sal de sodio o potasio del MAINE . 23. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastillas comprende uno o más azúcares. 24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastilla comprende una mezcla de sacarosa y glucosa. 25. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastilla comprende uno o más alcoholes de azúcar. 26. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastilla comprende uno o más de sorbitol, xilitol, maltitol, un hidrolizado de almidón hidrogenado, lactitol, manitol o derivados de los mismos. 27. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastilla comprende una mezcla aproximadamente equimolar de a-D-glucopiranosil - 1 , 6 -D- sorbitol y a-D- glucopiranosil -1 , 1-D-manitol . 28. El procedimiento de conformidad la reivindicación 25, caracterizado porque la composición fundida formadora de pastilla también comprende un jarabe de glucosa hidrogenado. 29. Una formulación de pastilla farmacéutica caracterizada porque se puede obtener por el procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27. 30. Una formulación de pastilla farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de sal de MAINE/MAINE contenida en una base de pastilla que se forma al enfriar una composición fundida formadora de pastilla. 31. La formulación de pastilla farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la base de pastilla se forma al enfriar una masa fundida basada en azúcar fundida o basada en alcohol de azúcar. 32. La formulación de pastilla farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizada porque la pastilla está adaptada para liberar una cantidad eficaz terapéutica de la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la cavidad bucal de un paciente después de la administración a la cavidad bucal del paciente y de chuparla, de manera que suministra la mezcla de sal de MAINE/MAINE a la superficie de la garganta del paciente. 33- La formulación de pastilla farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizada porque es para tratar y/o evitar los síntomas del dolor de garganta. 34. El uso de una composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 y una composición formadora de pastilla como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor de garganta, en donde el medicamento libera la mezcla de sal de MAINE/MAINE en la cavidad bucal de manera que suministra el MAINE o la sal del mismo a la superficie de la garganta con dolor .
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