KR20180027876A - 바레니클린의 경피 투여를 위한 약학 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제를 제공한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 경피 투여용 제제는 자가 점착성 매트릭스층을 포함하는 패치 제형이다.

Description

바레니클린의 경피 투여를 위한 약학 제제{A pharmaceutical preparation for transdermal adminstering of varenicline}
본 발명은 바레니클린의 경피 투여를 위한 약학 제제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 바레니클린, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 프로드러그의 경피 투여를 위한 약학 제제에 관한 것이다.
바레니클린은 뉴론성 니코틴 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하며, 콜린성 기능을 변조시키는데 유용하다. 따라서, 이 화합물은 염증성 장질환 (궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다), 과민성 장증후군, 강직성 이긴장증, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루우 (celiac sprue), 회장낭염 (pouchitis), 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 시차증 (jet lag), 근위축성 측삭경화증 (ALS), 인지기능 장애, 고혈압, 폭식증, 식욕부진, 비만, 심부정맥, 위산 과다 분비, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및/또는 담배 생성물), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 아편양제제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 뇌손상 (TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동 장애, 운동과잉증, 실독증, 정신분열증, 다경색 치매, 노화-관련된 인지저하, 소발작이 없는 간질을 포함한 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome)을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 상태 또는 질환을 치료하는데 유용하다.
바레니클린을 경피적 조성물의 형태로 송달할 때의 이점이 알려져 있으며, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제와 같은 경구 투약형에 비해서 경피적 조성물에 의한 바레니클린의 송달은 정제, 캅셀제 또는 그 밖의 다른 고체를 삼키는 것이 어려운 환자를 위한 바람직한 선택이 될 수 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 이러한 경피 투여를 위한 조성물을 첩부제 형태로 제조할 경우 예상치 못한 결정의 석출, flux 효율 저하 등의 문제점이 확인되었다.
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제에서 발생되는 다양한 문제점을 확인하고, 이를 해결하고자 한다.
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제, 특히 피부 첩부제에서 확인된 결정 석출 문제를 해결하고자 한다.
또한 본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제, 특히 피부 첩부제에서 방출되는 유효성분의 피부 침투력을 증가시키고자 한다.
또한 본 발명은 바레니클린의 플럭스(flux)가 낮아 피부 첩부제로 사용되기 곤란한 문제를 확인하고, 바레니클린의 플럭스 효율을 증가시키고자 한다.
본 발명은 바레니클린, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 바레니클린, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 프로드러그를 포함하는 경피 투여용 제제로, 상기 제제는 피부에 부착되어 경피적 송달을 위한 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 활성성분으로서 바레니클린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 이용할 수 있다. 바레니클린은 그 자체로 사용되거나, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 바레니클린의 어떤 약제학적으로 허용되는 형태라도 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 경피 투여용 제제를 이용하여 대상체에서 니코틴 중독을 감소시키거나, 담배 사용의 중지 또는 감소를 도와주는 방법을 제공한다. 이 방법은 약물의 경피적 투약형의 투여에 의해서 대상체에게 니코틴 중독을 감소시키거나, 담배 사용의 중지 또는 감소를 도와주는데 유효한 양의 바레니클린을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 괴저성 농피증, 크론병, 과민성 장증후군, 강직성 이긴장증, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루우, 회장낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 시차증, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 인지기능 장애, 고혈압, 폭식증, 식욕부진, 비만, 심부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 중독, 니코틴, 담배 생성물, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 아편양제제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 중독, 두통, 졸중, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동 장애, 운동과잉증, 실독증, 정신분열증, 다경색치매, 노화-관련된 인지저하, 간질, 소발작이 없는 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뚜렛 증후군, 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 유사한 장애 또는 상태를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 장애 또는 상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
바레니클린(varenicline)은 하기 화학식과 같은 구조를 갖는다.
Figure pat00001
본 명세서에서 사용된 “바레니클린”은 상기 화학식과 같은 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물, 라세미체, 다형태(polymorph) 또는 프로드러그를 포함할 수 있으며, 본 명세서에서 사용된 활성성분은 상기 화학식과 같은 구조의 바레니클린 뿐만 아니라 상기 바레니클린의 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물, 라세미체, 다형태(polymorph) 또는 프로드러그를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가염을 의미할 수 있다. 적합한 염 유도체에는 할라이드, 티오시아네이트, 설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 아릴설포네이트, 알킬설페이트, 포스포네이트, 모노하이드로젠-포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 알카노에이트, 사이클로알킬알카노에이트, 아릴알카노에이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말리에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효량"은 개체에서 니코틴 중독을 감소시키거나 또는 담배 사용을 중단 또는 감소시키는 것을 돕는 것으로 본 기술분야에서 공지된 것과 같은 점을 고려하여 결정된 양을 의미하며, 여기에서 이것은 반드시 치료된 환자에게서 더 빠른 회복, 증상의 개선 또는 제거, 또는 합병증의 감소를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 개선을 나타내는 것과 같은 측정가능한 완화, 니코틴-함유 화합물에 대한 의존성의 결여, 니코틴-함유 화합물에 대한 욕구의 결여, 또는 의학적 분야에서 숙련된 전문가에게 공지되고 적절한 다른 척도를 제공하는데 효과적이어야 한다.
본 발명은 다수의 구체예를 갖는다. 어떤 구체예에서라도, 바레니클린의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 또는 분할 용량으로서 1일에 약 0.1 mgA 내지 약 6 mgA (여기에서 mgA는 약물의 유리 염기 형태를 기준으로 하는 활성 약물의 ㎎을 의미한다), 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mgA/일, 가장 바람직하게는 약 1 내지 4 mgA/일의 범위의 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 투약량에서의 변화는 치료할 대상체의 체중 및 상태에 따라서 반드시 있어야 한다. 개체의 반응에 따라서 상기 언급한 범위의 하한선 이하의 투약량 수준이 더 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 더욱 더 대용량이 어떤 유해한 부작용도 야기하지 않으면서 사용될 수 있다. 최종 약제학적 조성물은 단위 투약형으로 가공된 다음에 판매를 위해서 포장된다. 가공단계는 특정한 경피적 단위 투약형에 따라서 달라진다. 본 발명의 단위 투약형을 제조하기 위한 방법은 업계의 통상의 기술자에게 자명하다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 피부에 적용하여 주성분이 피부를 통하여 전신순환 혈류에 송달될 수 있도록 설계된 제제를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 주성분 및 첨가제를 가지고 만든 혼합물을 반고형으로 하여 지지체에 적당량을 옮겨 쓰거나, 지지체에 처음부터 주성분 및 첨가제가 혼합된 혼합물이 결합되어 피부에 부착되는 형태도 포함할 수 있다. 예를 들어, 피부에 부착하는 패치, 테이프, 습포 (poultice), 패드 (pad), 페이스트, 카타플라즘 (cataplasm) 및 드레싱 (dressing)을 포함할 수 있다.
또한, 팽윤성 매트릭스의 팽윤, 용해, 확산 및/또는 부식에 의해 약물이 서서히 방출되는 형태(예를 들어, 친수성 유리질(glassy) 고분자의 매트릭스로부터 약물이 방출)도 본 발명의 경피 투여용 제제에 포함될 수 있으며, 예를 들어, 업계의 통상의 기술자들이 “필름(film)”으로 칭하고 있는 얇은 막 형태의 부착용 제제도 넓은 의미의 상기 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 특히, 바레니클린을 저장하는 자기 점착성 매트릭스 층을 보유하는 패치(patch) 형태로 경피 투여용 제제를 제공할 경우, 확인되는 다양한 문제점들을 확인하고 본 발명을 착안하게 되었다.
즉, 본 발명의 발명자들은 자기 점착성 매트릭스 층 내에 바레니클린이 포함된 패치의 경우, 상기 매트릭스 층 내부에 결정(crystal)이 확인되는 문제점을 확인하였다. 또한, 활성 성분의 플럭스(flux) 효율 및 피부를 투과하는 효율이 낮다는 문제를 확인하였다.
상기와 같은 문제들로 인해 패치 내에 과다하게 많은 약물을 저장시켜야 하고, API(원료의약품)의 함량이 증가될 수 밖에 없어 제제의 제조비용이 현저히 증가하는 문제가 야기될 수 있다. 또한, 피부에 부착되는 제제의 크기가 커짐으로써 사용자의 불편을 야기할 수 있다.
이러한 문제들에 대해서는 업계에서 그 동안 전혀 인식하고 있지 않았다.
바레니클린, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제를 제공하며, 상기 제제는 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 항산화제, 점착제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하여 제공될 수 있다.
바람직하게 상기 경피 투여용 제제는 자기 점착성을 갖는 패치 형태로 제공될 수 있다.
바람직하게 상기 경피 투여용 제제는 자기 점착성 매트릭스층을 보유하는 층; 및 상기 자기 점착성 매트릭스층과 연결된 지지층을 포함하는 패치 제형이며, 상기 자기 점착성 매트릭스층은 피부에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 “자기 점착성”은 별도의 접착제가 없더라도 부착되는 성질을 의미할 수 있다. 피부에 부착되기 전부터 끈적한 표면을 지니고 있어 피부에 부착되는 경우뿐만 아니라, 수분 등에 의해 팽윤되면서 점착성이 생기는 경우도 자기 점착성이 있는 것으로 이해될 수 있다.
상기 결정방지제는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체가 이용될 수 있으며, 상기 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체는 비닐피롤리돈 이외의 단량체를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 단량체는 예를 들어, 비닐아세테이트 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체의 예로는, Kolidone® (BASF) K90F, 또는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트(vinylacetate)의 공중합체인 Kolidone® (BASF) VA64 Fine 등을 들 수 있으며, 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체를 이루는 형태면 제한없이 사용될 수 있다.
상기 결정 방지제는 바레니클린과의 상용성(compatability)이 우수하며, 더 나아가 본 발명의 패치에 포함되는 부형제들은 바레니클린과의 상용성에 측면에서 우수한 결과를 보일 수 있다. 즉, 예를 들어, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법으로 PEG(poly ethylene glycol)를 포함하여 제조된 패치를 상온에서 1주일 방치할 경우 유연물질(impurity)이 발생되는 것을 확인할 수 있었으나, 상기 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체를 포함하여 제조된 패치의 경우 상기와 같은, 유연물질의 발생이 매우 낮거나 거의 발생되지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 경피 투여용 제제가 결정방지제와 함께 피부 투과 촉진제를 함께 포함하거나, 결정방지제를 포함하지 않더라도 피부 투과 촉진제를 포함할 수 있다.
상기 피부 투과 촉진제는 탄소수 2 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 탄소수 2 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산은 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propinoic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 프리라르고닉산(prelargonic acid), 카프릴산(capric acid), 운데사이클릭산(undecylic acid), 라우릭산(lauric acid), 트리데실산(tridecylic acid), 미리스틱산(myristic acid), 펜타데칸산(pentadecanoic acid), 팔미트산(palmitic acid), 팔미트산(palmitic acid), 마르가르산(margaric acid), 스테아르산(stearic acid), 노나데실산(nonadecylic acid), 아라키드산(arachidic acid), 등을 포함할 수 있다. 미리스토레익산(myristoleic acid), 팔미톨레산(palmitoliec acid), 사피에닉산(sapienic acid), 올레익산(oleic acid), 엘라이딕산(elaidic acid), 바크센산(vaccenic acid), 리놀레익산(linoleic acid), 리노엘라이딕산(linoelaidic acid), 알파-리놀레닉산(alpha-linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 에루크산(erucic acid), 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
상기 피부 투과 촉진제는 enhancer로서의 역할을 함과 동시에 결정 생성에 영향을 주지 않아야 하므로, 결정 방지와 enhancer 효과를 동시에 충족하는 물질이 피부 투과 촉진제로 사용될 수 있으므로, 가장 바람직하게 oleic acid, 및/또는 stearic acid 가 사용될 수 있다.
상기 경피 투여용 제제는 바레니클린의 아민 원자가 대기 중의 산소와 결합여 N-oxide결합을 형성하는 것을 방지하고, 바레니클린의 안정성(stability) 를 높이기 위해 추가로 DL-alpha-tocopherol, BHA, BHT 또는 이들의 혼합물과 같은 항산화제를 포함할 수 있다.
상기 DL-alpha-tocopherol, BHA, BHT 또는 이들의 혼합물은 바레니클린 패치 내에서 안정화를 촉진할 수 있다.
다른 실시예에서 상기 제제는 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 및 항산화제를 포함하여 제공될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투여용 제제는 (i) 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체, (ii) 올레익산, 스테아르산, 또는 이들의 혼합물, (iii) DL-alpha-tocopherol, BHA, BHT 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 부착층; 및 상기 피부 부착층을 지지하는 지지층을 포함하는 경피 투여용 패치를 제공한다.
상기 경피 투여용 패치의 피부 부착층은 상기 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매트릭스에 포함하는 자기 점착성 매트릭스층이고, 상기 피부 부착층은 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 항산화제, 점착제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
바람직하게 상기 피부 부착층은 결정방지제, 피부 투과 촉진제 및 항산화제를 포함하여 제공될 수 있다.
상기 점착제는 실리콘계 점착제, 고무계 점착제, 및 아크릴계 점착제로 이루어진 군에서 선택된 점착제일 수 있다.
상기 점착제는 활성 성분의 flux 효율 및 피부 투과율을 향상시킬 수 있다.
점착제의 functional group과 vinyl acetate의 유무, crosslinker의 유무에 따라 flux 및 human skin 투과율에서 현저한 차이를 보일 수 있으며, 이를 극복하기 위해 아크릴계 점착제, vinyl acetate가 없는 점착제, -OH functional group, crosslinker가 없는 점착제 등을 선택할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 점착제는 Durotak 387-2510, 387-2516 등과 같은 아크릴계 점착제일 수 있으며, 가장 바람직하게 Durotak 387-2510일 수 있다. 상기 Durotak 387-2510는 가장 우수한 flux 효율을 나타낼 수 있으며, 결정 방지 효과도 제공할 수 있다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 업계에서 일반적으로 패치와 같은 피부 부착성 제제들에 사용되는 모든 부형제, 희석제, 용매, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 불활성 충진제, 조직화제 (texturizers), 연화제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
상기 경피 투여용 제제의 제조 방법은 업계의 일반적인 패치의 제조 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 바레니클린을 함유하는 경피 투여용 제제는 결정이 형성되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 바레니클린을 함유하는 경피 투여용 제제는 피부 투과율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 바레니클린을 함유하는 경피 투여용 제제는 제제로부터 방출되는 약물의 플럭스 효율을 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 2와 대조예 2를 비교한 사진이다. 도 2는 결정 방지제를 포함한 패치이고, 대조예 2는 결정방지제를 포함하지 않은 경우이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시 예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시 예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시 예들은 당 업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
Formulation Preparation
대조예 1: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200mg을 용해하고, PVP K90F 200 mg, DL-α-tocopherol 10mg 를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
대조예 2: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200mg을 용해하고, DL-α-tocopherol 10mg 를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 아크릴계 점착제를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 1: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200mg을 용해하고, PVP K90F 200 mg, caprylic acid 200 mg, DL-α-tocopherol,10mg 를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 2: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200 mg을 용해하고, PVP K90F 200 mg, oleic acid 200 160 mg, DL-α-tocopherol 10 mg를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 3: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200 mg 을 용해하고, PVP K90F 200 mg, stearic acid 200 mg, DL-α-tocopherol 10 mg를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 4: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200 mg 을 용해하고, Kolidone® VA64 Fine 200 mg, caprylic acid 200 mg, DL-α-tocopherol 10 mg를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 5: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200 mg을 용해하고, Kolidone® VA64 Fine 200 mg, oleic acid 200 mg, DL-α-tocopherol 10 mg를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
실시예 6: 바레니클린을 포함하는 폴리아크릴레이트 시스템
Ethanol과 ethyl acetate의 혼합액에 varenicline 200 mg 을 용해하고, Kolidone® VA64 Fine 200 mg, stearic acid 200 mg, DL-α-tocopherol 10 mg를 넣은 후 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후 Durotak 387-2510 를 혼합하고 교반하여 균질화한다. 혼합물을 실리콘으로 코팅된 필름 위에 도포한 후 상온 및 고온에서 적당히 건조하고, 이형 필름으로 합지한다.
< 실험예1>
프란츠 확산셀 실험 파라미터(Franz Diffusion Cell Experimental Parameters)
Apparatus: Hansen Automated Franz diffusion cell sampling system
Cell volume: 7.0 mL
Receptor solution: solution phosphate buffered saline (PBS, 1.0 M)
Test formulations: 실시예 1
Dose: 1.8 mg over a 1.0 cm2 area as varenicline base; occluded
Duration: 72 시간
Temperature: 32.5도
Sample volume: 0.9 mL
Rinse volume: 1.6 mL
Sample analysis: HPLC
Membrane: Hairless mouse skin & hairless rat skin
아래 표 1은 실시예 2에 대해 계산된 피부 플럭스와 투과량을 측정한 결과를 나타낸다.
Average
Skin flux
(ug/cm2/hr)		 Average Amount
Penetration at 24 hours (ug/cm2)		 Average Amount
Penetrating at 48 hours (ug/cm2)		 Average Amount
Penetrating at 72 hours(ug/cm2)
Formulation II (mouse, 1.8 mg/cm2) 21.67±2.46 1096.54±122.46 1383.33±126.52 1559.93±176.99
Formulation II (rat, 1.8 mg/cm2) 19.69±2.71 979.15±84.49 1305±169.08 1417.49±195.28
아래 표 2는 실시예 2 및 대조예 1를 인간 피부에 적용하여 계산된 피부 플럭스와 투과량을 측정한 결과를 나타낸다.
Average
Skin flux
(ug/cm2/hr)		 Average Amount
Penetration at 48 hours (ug/cm2)
Comparative I 3.13±2.33 150.02±111.92
Formulation II (Human, 1.8 mg/cm2) 17.68±3.17 848.67±152.05
상기 표 1 및 2의 결과에서 확인할 수 있듯이, skin flux 증가 뿐만 아니라, 피부 투과량 에서도 현저히 향상된 효과를 보였다.
<실험예2>
결정안정성
가속 및 가혹 조건에 1개월간 보관 중의 성상 변화 관찰 결과이다(alu-pouch 보관).
가속 조건: 40도, 60%RH
가혹 조건: 60도
초기 가속 1개월 가혹 1개월
대조예 2 결정 미관찰 결정 관찰 결정 관찰
Formulation I 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
Formulation II 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
Formulation III 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
Formulation IV 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
Formulation V 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
Formulation VI 결정 미관찰 결정 미관찰 결정 미관찰
상기 표 3 및 도 1에서 확인할 수 있듯이, 대조예의 경우 초기에는 결정이 관찰되지 않았으나, 가속 및 가혹 조건 1개월 후에는 모두 결정이 관찰되었다.
그러나, 본 발명의 실시예들을 통해 얻어진 경피 투여용 제제들은 모두 결정이 관찰되지 않는 결과를 보였다.
<실험예 3>
실시예 2 및 3의 패치 조성에서, 각각 Oleic acid, Stearic acid 대신, Polyethylene glycol monolaurate, Glyceryl oleate, Sorbitan monosterate를 포함하는 패치를 제조하였다.
약 3 cm2 크기의 patch를 human skin에 부착 후 48시간 후 patch 내의 잔류량을 측정하여 human skin 투과율을 계산하였다. 그리고, 패치의 crystalization 을 관찰한 결과를 아래 표에 나타냈다.
Enhancer Human skin
투과율 (%)		 결정 발생 여부
실시예 2 Oleic acid 52±4 결정 미발생
실시예 3 Stearic acid 31±12 결정 미발생
실시예 2-1 Polyethylene glycol monolaurate 51±14 상온 7일
실시예 2-2 Glyceryl oleate 35±6 상온 5일
실시예 2-3 Sorbitan monosterate 18±6 결정 미발생
상기 표 4에서 확인할 수 있듯이, 실시예 2 및 3의 경우는 30% 이상의 피부 투과율(특히, 실시예 2는 50% 이상의 투과율)을 보이면서도 패치의 crystalization이 관찰되지 않았다. 그러나, 실시예 2-1 및 2-2는 실시예 2 및 3과 유사한 피부 투과율을 갖지만 패치 내에서 결정이 확인되었다. 이러한 결과는 패치에 포함된 enhancer에 따라 바레니클린의 안정성에 영향을 미치게 된 결과라 판단된다.
한편 실시예 2-3은 결정은 발생되지 않았지만, 피부 투과율이 매우 저조하게 관찰되었다.
따라서, oleic acid 및 stearic acid가 바레니클린의 결정 발생을 방지하면서 피부 투과율을 증가시키는 우수한 결과를 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예4>
실시예 2의 패치 조성에서, DL-?-tocopherol 대신 항산화제로 알려진 성분들을 포함하는 패치를 제조하여 패치의 안정성 실험을 실시하였다. 항산화제를 patch 제조시 원액에 적당량 추가하여 patch를 제조한 후 안정성 시험을 실시하였고, 유연물질 분석 시험법에 따라 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 시험하였다. 이때 사용된 항산화제의 양은 FDA IIG 에서 허용한 최대량으로 설정하였다.
총 유연물질 (%) Varenicline 함량 (%)
초기 가혹 3주 초기 가혹 3주
실시예 2 DL-Alpha-Tocopherol 0.36% 0.45% 7.41% 99.55% 92.59%
실시예 2-4 DL-Alpha-Tocopherol 미포함 0.51% 13.58% 99.49% 86.42%
실시예 2-5 Sodium metabisulfite 1.85% 0.37% 13.50% 99.63% 86.50%
실시예 2-6 Ascorbyl palmitate 2.00% 3.58% 13.32% 98.57% 80.68%
실시예 2-7 Butylated hydroxytoluene (BHT) 0.10% 0.48% 9.67% 99.52% 90.33%
실시예 2-8 Butylated hydroxyanisole (BHA) 0.20% 0.44% 8.17% 99.56% 90.79%
상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로 알려진 성분이라고 하더라도 동일하게 바레니클린의 안정성을 기대할 수는 없었다. 실시예 2-5 의 경우는 실시예 2에서 DL-Alpha-Tocopherol을 포함하지 않은 경우와 유사하게 유연물질의 발생이 확인되었고, 실시예 2-6의 경우는 오히려 실시예 2-4보다도 훨씬 더 낮은 안정성을 보였다.

Claims (12)

  1. 바레니클린, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 투여용 제제이며,
    상기 제제는 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 항산화제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 경피 투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경피 투여용 제제는 자기 점착성 매트릭스층을 보유하는 층; 및
    상기 자기 점착성 매트릭스층과 연결된 지지층을 포함하는 패치 제형이며,
    상기 자기 점착성 매트릭스층은 피부에 부착되는 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 및 항산화제를 포함하는 경피 투여용 제제.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 결정방지제는 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 피부 투과 촉진제는 탄소수 2 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 탄소수 2 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 프리라르고닉산, 카프릴산, 운데사이클릭산, 라우릭산, 트리데실산, 미리스틱산, 펜타데칸산, 팔미트산, 펜타데카노익산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 미리스토레익산, 팔미톨레산, 사피에닉산, 올레익산, 엘라이딕산, 바크센산, 리놀레익산, 리노엘라이딕산, 알파-리?痍뭅剋?, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산, 및 도코사헥사엔산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 탄소수 2 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산은 올레익산, 스테아르산, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 항산화제는 DL-alpha-tocopherol, BHA, BHT 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 경피 투여용 제제는 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈을 단량체로 포함하는 중합체;
    올레익산, 스테아르산, 또는 이들의 혼합물; 및
    DL-alpha-tocopherol, BHA, BHT 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여용 제제.
  10. 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 부착층; 및
    상기 피부 부착층을 지지하는 지지층을 포함하며,
    상기 피부 부착층은 상기 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매트릭스에 포함하는 자기 점착성 매트릭스층이고,
    상기 피부 부착층은 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 항산화제, 점착제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 경피 투여용 패치.
  11. 제10항에 있어서, 상기 경피 투여용 패치의 자기 점착성 매트릭스층은 결정방지제, 피부 투과 촉진제, 및 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여용 패치.
  12. 제10항에 있어서, 상기 점착제는 실리콘계 점착제, 고무계 점착제, 및 아크릴계 점착제로 이루어진 군에서 선택된 점착제인 것을 특징으로 하는 경피 투여용 패치.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113116814A (zh) * 2021-04-01 2021-07-16 江苏山信药业有限公司 一种伐尼克兰透皮溶液剂及其制备方法和其应用
WO2023275413A3 (en) * 2021-12-23 2023-03-09 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
WO2023106506A1 (ko) * 2021-12-10 2023-06-15 주식회사 이엘와이컴퍼니 양친매성 고분자 점착제를 포함하는 경피 패치 제조용 하이드로겔 조성물 및 이를 이용한 경피 패치

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