CN113260356A - 稳定的含多奈哌齐经皮吸收剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有多奈哌齐的痴呆治疗用经皮吸收剂，尤其涉及一种作为由支撑层、含药层以及剥离层构成的多奈哌齐经皮吸收剂，含药层作为有效成分包含多奈哌齐或药学上可容许的多奈哌齐盐和作为稳定剂的硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲以及粘合基材的痴呆治疗用经皮吸收剂。适用本发明的痴呆治疗用经皮吸收剂，提供一种可以减少多奈哌齐杂质的生成的含多奈哌齐经皮吸收剂。

Description

稳定的含多奈哌齐经皮吸收剂
技术领域
本发明涉及一种对多奈哌齐杂质的生成进行抑制的稳定的含多奈哌齐经皮吸收剂。
背景技术
根据欧洲医药厅(European Medicines Agency)发行的“Guideline on qualityof transdermal patches”，经皮吸收剂中的杂质是按照人用药品注册技术要求国际协调会议(International Council for Harmonization of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use；ICH)所刊行的指南、ICH Q3B对杂质标准进行管理。对于ICH Q3B中的杂质，根据每日的给药剂量提出了一般的杂质标准，而且可以根据因为主成分的降解而生成的杂质中的特定杂质的毒性程度提升或降低杂质的标准。
此外，乙酰胆碱降解酶抑制剂即多奈哌齐是为了对阿尔茨海默氏痴呆进行治疗而开发出的药物，作为其代表性的市售产品，可以以安理申口服片剂为例。多奈哌齐会因为热/光/水分等发生降解而生成各种杂质，因此在美国药典中设定了允许因为多奈哌齐的降解而生成的杂质的标准并借此对含多奈哌齐的片剂进行管理，在所生成的杂质超出标准时考虑到其杂质的毒性而禁止使用。
作为用于对因为主成分的降解而生成的杂质进行评估的方法，通常是通过液相色谱法进行评估，而且根据在液相色谱法中使用的分析条件(如柱条件、流动相条件、吸收波长等)，可分析的杂质的类型也将发生变化，在美国药典中给出了如下所述的两种多奈哌齐杂质分析方法。
作为第一种方法(以下简称为“第一方法”)，可以对多奈哌齐杂质中的脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)、多奈哌齐开环(Donepezil open ring)以及多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)进行分析，并建议将上述三种杂质分别管理在0.5％以下，建议将其他未知的杂质管理在0.2％以下。作为第二种方法(以下简称为“第二方法”)，可以对多奈哌齐杂质中的脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)、多奈哌齐吡啶类似物(Donepezilpyridine analog)、多奈哌齐季铵盐(Donepezil quaternary salt)、多奈哌齐茚类似物(Donepezil indene analog)以及脱氧多奈哌齐(Deoxydonepezil)进行分析，建议将上述五种杂质分别管理在0.15％以内，建议将其他未知的杂质管理在0.1％以下，并建议将总杂质管理在1.0％以内，而且在喊多奈哌齐制剂中有生成上述五种杂质的潜在可能性时，建议利用第二方法而非第一方法对杂质进行管理。
此外，在服用含多奈哌齐口服制剂时，可能会因为急剧的血中浓度上升而导致如恶心、呕吐、腹泻等严重的副作用，而且对于吞咽能力下降的老年患者，还具有服药不方便的问题。为了解决如上所述的问题，在世界各国都在积极开展与含多奈哌齐经皮吸收剂相关的研究活动，但是上述研究活动的目的大多集中在改善含多奈哌齐经皮吸收剂的较低的皮肤渗透性，而用于改善多奈哌齐稳定性的研究包括美国专利公报第6,372,760号、韩国注册专利公报第10-0866720号、第10-1408500号以及注册专利公报第10-1408454号。
在美国专利公报第6,372,760号中是尝试通过添加有机酸而提升多奈哌齐的稳定性，而在韩国注册专利公报第10-0866720号中则是尝试通过添加高分子量酸性物质以及高分子量碱性物质而提升多奈哌齐的稳定性，但只是提出了如口服剂、糖浆剂等口服给药制剂，并没有教导如何在经皮吸收剂中的适用稳定剂。
此外，在韩国注册专利公报第10-1408500号以及第10-1408454号中公开了通过对如异抗坏血酸、2-巯基苯并咪唑、羟基甲磺酸金属盐、芦丁、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗坏血酸以及焦亚硫酸金属盐等两种稳定剂进行组合使用而对经皮吸收剂中的多奈哌齐杂质生成进行抑制的方法。根据上述现有技术中的记载，在使用单一稳定剂时无法有效地对两种杂质(多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)、脱苄基多奈哌齐(Desbenzyldonepezil))以及总杂质进行抑制，而在对两种稳定剂进行组合使用时可以对因为多奈哌齐降解而生成的杂质中的两种杂质(多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)、脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil))以及总杂质进行抑制，但是只通过在美国药典中提出的分析方法中的第一方法进行评估，难以判定其可以有效地对因为多奈哌齐而生成的各种杂质进行抑制。
因此，本发明人通过对含多奈哌齐经皮吸收剂进行研究的过程中，发现在从各种稳定剂中选用硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲时，只利用单一稳定剂就可以有效地对因为多奈哌齐的降解而生成的多种杂质进行抑制，从而完成了本发明。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种可以减少多奈哌齐杂质的生成的稳定的含多奈哌齐经皮吸收剂。
解决技术问题的手段
为了达成上述目的，本发明提供一种痴呆治疗用经皮吸收剂，作为由支撑层、含药层以及剥离层构成的多奈哌齐经皮吸收剂，含药层作为有效成分包含多奈哌齐或药学上可容许的多奈哌齐盐和作为稳定剂的硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲以及粘合基材。
具体来讲，本发明如下所述。
在本发明中所使用的上述多奈哌齐，可以作为乙酰胆碱酯酶抑制剂使用游离碱(free base)形态的多奈哌齐或药学上可容许的多奈哌齐盐。作为上述药学上可容许的多奈哌齐盐，使用利用药学上可容许的游离酸(free acid)形成的酸加成盐为宜。较佳地，酸加成盐是利用如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸等无机酸类和脂肪族单体以及羧酸盐、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、羟基链烷二酸酯、芳香族酸类、脂肪族以及和芳香族磺酸类等无毒性有机酸获得。作为上述药学上无毒的盐类，可以使用硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、苯乙酸酯、苯丙酸酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐，但是并不限定于此。
从分散性以及经皮吸收性的观点来讲，在本发明的含药层中使用游离碱形态的多奈哌齐为宜。在本发明的经皮吸收剂中所包含的多奈哌齐的含量并不受到特殊的限定，但是考虑到含药层中的多奈哌齐的分散性以及经皮吸收性，与含药层相比的多奈哌齐的含量较佳地可以是1～20重量％，更较佳地可以是1.5～15重量％，最较佳地可以是2～10重量％。
在本发明中，稳定剂为硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲。也可以使用从上述提及的稳定剂组中选择的至少一个或多个稳定剂。
稳定剂包含于含药层，而且只要不对含药层的物性造成不良影响，稳定剂的重量比例并不受到特殊的限定。作为稳定剂比例的上限值的较佳实例，以含药层(即，在形成含药层时所使用的组合物的固态成分总重量)为基础的重量超出5重量％时可能会导致含药层的粘合性等物性下降的问题，而在低于0.005重量％时可能会导致无法达成充分的稳定效果的问题。因此，以含药层为基础的稳定剂的重量比例较佳地为0.0005重量％以上～5重量％以下，更较佳地为0.005重量％以上～3重量％以下，尤其较佳地为0.05重量％以上～2重量％以下。在含药层中，还可以进一步添加目前已知的稳定剂。
作为本发明的粘合基材，其粘合基材并不受到特殊的限定，例如可以以丙烯酸类粘合剂；如聚异戊二烯、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等橡胶类粘合剂；有机硅粘合剂；如聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚以及聚乙酸乙烯酯等乙烯类聚合物粘合剂为例。
在本发明中，尤其是作为较佳的粘合基材，可以使用橡胶类粘合剂即苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物是由苯乙烯以及异戊二烯构成的热塑性弹性体，根据苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶内的苯乙烯含量以及二嵌段(diblock)含量，其熔点以及溶液粘度等多种性质将发生变化。
在本发明中所使用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物并不受到特殊的限定，但是较佳地在根据日本医药品添加物规格2013年版中所记载的“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘度测定方法”对苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物溶液的粘度进行测定时，溶液粘度的下限为0.5Pa*s以上，较佳地为0.7Pa*s以上，更较佳地为0.9Pa*s以上，而溶液粘度的上线并不受到特殊的限定，但为2.0Pa*s以下，较佳地为1.8Pa*s以下。
在含药层中的粘合基材的含量过低时，可能会导致无法维持含药层的形状的问题，而在含量过高时，可能会导致药品的皮肤渗透性下降的问题。因此，本发明的含药层中的粘合基材的含量为10重量％以上～70重量％以下，较佳地为15重量％以上～65重量％以下，更较佳地为20重量％以上～60重量％以下，尤其较佳地为25重量％以上～55重量％以下。
在本发明所提供的经皮吸收型剂型中，粘合剂组合物中还可以包含增塑剂。作为可以在本发明中使用的增塑剂，包括如石蜡类加工油、环烷类加工油、芳香族类加工油、橄榄油、山茶油、妥尔油、蓖麻子油、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、矿物油、辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯、丙二醇、丙二醇单辛酯等，但是并不限定于此。上述成分也可以混合两种以上使用，而如上所述的增塑剂的混合量在考虑到维持经皮吸收剂的充分的凝聚力的前提下，含药层中的增塑剂的含量为10重量％以上～80重量％以下，较佳地为20重量％以上～75重量％以下，更较佳地为25重量％以上～70重量％以下，更较佳地为30重量％以上～65重量％以下，
在本发明的含药层中，还可以添加用于对经皮吸收剂的粘合力进行调整的增粘树脂。作为可以使用的增粘树脂，包括如松香衍生物、脂环族饱和烃树脂、脂肪族类烃树脂等，在本发明中代表性地使用了萜烯树脂，但是并不限定于此。
但是，在含药层中包含增粘剂时，为了减少皮肤刺激等，含药层中的增粘剂的含量较佳地为20重量％以下。上述含量较佳地为15重量％以下，更较佳地为10重量％以下，更较佳地为8重量％以下，最较佳地为不包含增粘剂。即，关于贴剂的皮肤粘合力，增粘剂的含量可以根据含药层内的多奈哌齐、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增溶剂以及塑型剂的类型以及混合比进行调整。此外，在不添加增粘剂的情况下也可以实现充分的皮肤粘合力时，不需要添加增粘剂。
在本发明中，经皮吸收剂的制造方法并不受到特殊的限定，可以采用一般的经皮吸收剂制造方法，例如通过韩国药典制剂总则经皮吸收剂制造方法所述的，首先将粘合基材、多奈哌齐、稳定即以及增塑剂等溶解或分散到溶剂中进行混合，接下来将所获得的溶液或分散液涂布到剥离层的表面上之后进行干燥，然后再与支撑体层压在一起的方式进行制造。作为本发明的一实施形态，多奈哌齐经皮吸收剂的制造方法，可以包括：①将多奈哌齐以及硫代甘油、硫氰酸盐或二甲基硫脲溶解到有机溶剂中的步骤；②通过将在上述步骤中制造出的溶液涂布到剥离层并进行干燥而形成含药层的步骤；以及，③对上述含药层以及支撑层进行层压的步骤。
作为在上述适用本发明的制造方法中使用的溶剂，例如可以以乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、二氯甲烷以及四氢呋喃等为例，而且将粘合基材等溶解或分散到溶剂时的温度并不受到特殊的限定，但是因为在温度升高时溶剂发生蒸发的可能性较高且高温还会导致多奈哌齐的溶解并因此生成大量的杂质，因此较佳地为80℃以下，更较佳地为60℃以下。
此外，在本发明中将通过上述实施形态获得的溶液或分散液涂布到剥离层的表面上的方法、干燥方法以及支撑体的层压方法等，可以按照通常的经皮吸收剂制造方法进行制造。
发明的效果
在本发明中，可以通过对制剂中的多奈哌齐的降解进行抑制而减少杂质的生成，从而制造出高稳定性的含多奈哌齐经皮吸收剂。
具体实施方式
接下来，将参阅实施例以及试验例对本发明进行更为详细的说明。下述的实施例以及试验例只是用于对本发明进行详细的说明，本发明的范围并不因为下述实施例以及试验例而受到限制。
<实施例1至实施例3>适用本发明的经皮吸收剂
通过将16g的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、4.7g的辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯、3g的萜烯树脂、6.5g的丙二醇单辛酯以及1.3g的多奈哌齐茚类似物溶解到27g的乙酸乙酯而获得了含多奈哌齐的乙酸乙酯溶液。接下来，利用将下述表1所记载的0.13g的稳定剂溶解到1g的甲醇之后再混合到上述乙酸乙酯溶液而获得的溶液涂布到硅树脂涂层聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜中并在80℃的烘箱中进行30分钟的干燥，最后通过与支撑膜(Backing film)进行层压而制造出经皮吸收剂，并分别作为实施例1至实施例3使用。
【表1】
区分 稳定剂
实施例1 硫代甘油
实施例2 硫氰酸钾
实施例3 二甲基硫脲
<比较例1>没有添加稳定剂的经皮吸收剂
在不添加稳定剂的情况下按照与实施例1相同的组成以及方法制造出经皮吸收剂并作为比较例1使用。
<比较例2>作为稳定剂添加柠檬酸的经皮吸收剂
在添加美国专利公报第6,372,760号中所记载的稳定剂中的柠檬酸的情况下按照与实施例1相同的组成以及方法制造出经皮吸收剂并作为比较例2使用。
<比较例3至比较例15>添加各种稳定剂的经皮吸收剂
在添加下述表2所记载的公知的各种稳定剂的情况下按照与实施例1相同的组成以及方法制造出经皮吸收剂并作为比较例3至比较例15使用。
【表2】
区分 稳定剂
比较例3 半胱氨酸
比较例4 色氨酸
比较例5 硫代苹果酸
比较例6 儿茶酸
比较例7 硫代硫酸钠
比较例8 二丁基羟基甲苯
比较例9 丁基羟基茴香醚
比较例10 芦丁
比较例11 抗坏血酸
比较例12 异抗坏血酸
比较例13 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
比较例14 2-巯基苯并咪唑
比较例15 焦亚硫酸钠
<比较例16至比较例19>添加两种稳定剂的经皮吸收剂
从韩国注册专利公报第10-1408500号所记载的稳定剂中选择由最有效地对杂质即多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)、脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)以及总杂质进行抑制的两种稳定剂构成的四个组，并在分别添加0.13g的稳定剂的情况下按照与实施例1相同的组成以及方法制造出经皮吸收剂并作为比较例16至比较例15使用。在比较例16至比较例19中添加的稳定剂如下述表3所示。
【表3】
区分 稳定剂
比较例16 异抗坏血酸/2-巯基苯并咪唑
比较例17 2-巯基苯并咪唑/2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
比较例18 2-巯基苯并咪唑/芦丁
比较例19 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚/羟基甲磺酸钠
<比较例20>添加两种稳定剂的经皮吸收剂
在添加韩国注册专利公报第10-1408454号中所记载的稳定剂即抗坏血酸以及焦亚硫酸钠各0.13g的情况下按照与实施例1相同的组成以及方法制造出经皮吸收剂并作为比较例20使用。
<试验例1>在70℃下保管48小时之后通过第一方法评估杂质
为了对多奈哌齐杂质进行评估，将在实施例以及比较例中制造出的经皮吸收剂在70℃下保管48小时之后，按照如下所述的方式通过第一方法对杂质进行了评估。
1.杂质分析方法第一方法
作为杂质分析方法第一方法，在将各个经皮吸收剂溶解到乙酸乙酯并添加甲醇进行30分钟的搅拌之后再进行5分钟的离心分离的上清液作为检测液，按照美国药典多奈哌齐片剂项目的杂质分析方法第一方法进行了评估。利用乙酸乙酯:甲醇＝15:85(体积比)混合的溶剂将多奈哌齐盐酸盐标准品溶解至0.8ug/mL而作为标准液使用。
<第一方法液相色谱法条件>
柱：Inertsil ODS-2(4.6×150mm，C18，5um)
流动相：作为流动相使用将2.5g的1-癸烷磺酸钠添加到650mL的纯净水中进行溶解之后再添加1mL的高氯酸溶液以及350mL的乙腈的溶液。
柱温度：35℃
流速：1.4mL/min
样本注入量：20uL
紫外线吸光光度计：271nm
杂质计算式
杂质％＝(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×(1/F)×100
Ru：检测液中的杂质的峰值面积
Rs：标准液中的多奈哌齐峰值面积
Cs：标准液浓度(mg/mL)
Cu：检测液浓度(mg/mL)
F：各个杂质的相对补正系数
Figure BDA0003119145450000111
Figure BDA0003119145450000121
2.在70℃下保管48小时之后通过第一方法分析的有关物质评估
将通过适用本发明的实施例以及比较例制造出的经皮吸收剂在70℃下保管48小时之后通过第一方法分析出的多奈哌齐杂质的生成量如表4所示。
如下述表4所示，在没有包含稳定剂的比较例1中通过第一方法进行分析可以发现，在相对保留时间0.53(未知杂质)、0.7(多奈哌齐开环，Donepezil open ring)、1.2(多奈哌齐N-氧化物，Donepezil N-oxide)以及总杂质中均因为多奈哌齐的降解而生成了大量杂质，表明多奈哌齐经皮吸收剂是一种需要通过添加稳定剂而对杂质的生成进行抑制的制剂。
在使用了美国专利公报第6,372,760号中所记载的有机酸即柠檬酸的比较例2中，相对保留时间1.2(多奈哌齐N-氧化物，Donepezil N-oxide)不符合在美国药典中提出的标准，在添加了目前已知的稳定剂的经皮吸收剂即比较例3至比较例15中，比较例3(半胱氨酸)、比较例5(硫代苹果酸)、比较例7(硫代硫酸钠)以及比较例14(2-巯基苯并咪唑)的单一杂质符合在美国药典中提出的标准，但是比较例6(儿茶酸)、比较例11(抗坏血酸)、比较例12(异抗坏血酸)以及比较例15(焦亚硫酸钠)的相对保留时间1.2(多奈哌齐N-氧化物，Donepezil N-oxide)生成了超出标准的杂质，而比较例4(色氨酸)以及比较例10(芦丁)与比较例2相同，1.2(多奈哌齐N-氧化物，Donepezil N-oxide)不符合标准，而比较例8(二丁基羟基甲苯)、比较例9(丁基羟基茴香醚)以及比较例13(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)的大部分单一杂质以及总杂质均不符合标准。
此外，在对韩国注册专利公报第10-1408500号以及韩国注册专利公报第10-1408454号所记载的两种稳定剂进行混合使用的比较例16(抗坏血酸/2-巯基苯并咪唑)、比较例17(2-巯基苯并咪唑/2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、比较例18(2-巯基苯并咪唑/芦丁)、比较例19(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚/羟基甲磺酸钠)以及比较例20(抗坏血酸/焦亚硫酸钠)中，除了比较例19的相对保留时间0.48(未知杂质)的杂质符合在美国药典中提出的标准之外全部不符合。
关于此，在适用本发明的实施例1至实施例3中，虽然使用了单一的稳定剂，但是杂质生成量符合在美国药典中提出的标准，借此可以确认作为稳定剂的硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲具有优秀的稳定效果。
【表4】
70℃、48hr、杂质分析方法第一方法
Figure BDA0003119145450000131
Figure BDA0003119145450000141
1)相对保留时间(RRT)0.33：脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)，0.5％以内
2)相对保留时间(RRT)0.48：未知杂质，0.2％以内
3)相对保留时间(RRT)0.53：未知杂质，0.2％以内
4)相对保留时间(RRT)0.7：多奈哌齐开环(Donepezil open ring)，0.5％以内
5)相对保留时间(RRT)1.2：多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)，0.5％以内
<试验例2>在70℃下保管48小时之后通过第二方法评估杂质
为了对多奈哌齐杂质进行评估，将在实施例以及比较例中制造出的经皮吸收剂在70℃下保管48小时之后，按照如下所述的方式通过第二方法对杂质进行了评估。
1.杂质分析方法第二方法
作为杂质分析方法第二方法，在将各个经皮吸收剂溶解到乙酸乙酯并添加0.1N盐酸:甲醇的25:75混合溶液进行30分钟的搅拌之后再进行5分钟的离心分离的上清液作为检测液，按照美国药典多奈哌齐片剂项目的杂质分析方法第二方法进行了评估。利用乙酸乙酯:甲醇:0.1N盐酸＝100:675:225(体积比)混合的溶剂将多奈哌齐盐酸盐标准品溶解至10ug/mL而作为标准液使用。
<第二方法液相色谱法条件>
柱：Capcellpak(4.6×250mm，C18，5um)
流动相A：在将1mL的磷酸添加到1L的纯净水之后利用三乙胺将pH调整至6.5。在对所获得的溶液进行过滤之后利用超声波洗涤机去除气泡而作为流动相使用。
流动相B：乙腈
Figure BDA0003119145450000151
Figure BDA0003119145450000161
柱温度：50℃
流速：1.5mL/min
样本注入量：20uL
紫外线吸光光度计：286nm
杂质计算式
杂质％＝(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×(1/F)×100Ru：检测液中的杂质的峰值面积
Rs：标准液中的多奈哌齐峰值面积Cs：标准液浓度(mg/mL)
Cu：检测液浓度(mg/mL)
F：各个杂质的相对补正系数
Figure BDA0003119145450000162
Figure BDA0003119145450000171
2.在70℃下保管48小时之后通过第二方法分析的杂质评估
将通过适用本发明的实施例以及比较例制造出的经皮吸收剂在70℃下保管48小时之后通过第二方法分析出的多奈哌齐杂质的生成量如表5所示。
如下述表5所示，在没有包含稳定剂的比较例1中通过第二方法进行分析可以发现，在相对保留时间0.49(多奈哌齐吡啶类似物，Donepezil pyridine analog)、0.57(未知杂质)以及总杂质中均因为多奈哌齐的降解而生成了大量杂质，表明多奈哌齐经皮吸收剂是一种需要通过添加稳定剂而对杂质的生成进行抑制的制剂。
在使用了美国专利公报第6,372,760号中所记载的有机酸即柠檬酸的比较例2中，相对保留时间0.49(多奈哌齐吡啶类似物，Donepezil pyridine analog)以及0.57(未知杂质)不符合在美国药典中提出的标准。
此外，在添加了目前已知的稳定剂的经皮吸收剂即比较例3至比较例15中，与第一方法不同，没有单一杂质以及总杂质符合在美国药典中提出的标准的比较例的经皮吸收剂。即，比较例6(儿茶酸)、比较例11(抗坏血酸)以及比较例12(异抗坏血酸)的相对保留时间0.49(多奈哌齐吡啶类似物，Donepezil pyridine analog)生成了超出标准的杂质，比较例5(硫代苹果酸)以及比较例7(硫代硫酸钠)的相对保留时间0.57(未知杂质)生成了超出标准的杂质，而比较例8(二丁基羟基甲苯)、比较例9(丁基羟基茴香醚)、比较例13(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)以及比较例14(2-巯基苯并咪唑)的1～3种杂质以及总杂质不符合标准。
在对韩国注册专利公报第10-1408500号所记载的两种稳定剂进行混合使用的比较例16(抗坏血酸/2-巯基苯并咪唑)、比较例17(2-巯基苯并咪唑/2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、比较例18(2-巯基苯并咪唑/芦丁)以及比较例19(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚/羟基甲磺酸钠)中，所有相对保留时间0.57(未知杂质)均不符合在美国药典中提出的标准，而且比较例16至比较例18的总杂质也不符合在美国药典中提出的标准。
此外，在对韩国注册专利公报第10-1408454号所记载的两种稳定剂进行混合使用的比较例20(抗坏血酸/焦亚硫酸钠)中，相对保留时间0.49(多奈哌齐吡啶类似物，Donepezil pyridine analog)的杂质不符合在美国药典中提出的标准。
关于此，在适用本发明的实施例1至实施例3中，虽然使用了单一的稳定剂，但是杂质生成量符合在美国药典中提出的标准，借此可以确认作为稳定剂的硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲具有优秀的稳定效果。
【表5】
70℃、48hr、杂质分析方法第二方法
Figure BDA0003119145450000181
Figure BDA0003119145450000191
1)相对保留时间(RRT)0.23：脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)，0.15％以内
2)相对保留时间(RRT)0.49：多奈哌齐吡啶类似物(Donepezil pyridineanalog)，0.15％以内
3)相对保留时间(RRT)0.57：未知杂质，0.1％以内
4)相对保留时间(RRT)0.68：多奈哌齐季铵盐(Donepezil quaternary salt)，0.15％以内
5)相对保留时间(RRT)1.03：未知杂质，0.1％以内
6)相对保留时间(RRT)1.7：多奈哌齐茚类似物(Donepezil indene analog)，0.15％以内
7)相对保留时间(RRT)2.1：脱氧多奈哌齐(Deoxydonepezil)，0.15％以内
<试验例3>在80℃下保管24小时之后通过第一方法以及第二方法评估杂质
为了对多奈哌齐杂质进行评估，将在实施例以及比较例中制造出的经皮吸收剂在80℃下保管24小时之后，按照与上述试验例1的第一方法以及第二方法相同的方法对杂质进行了评估。其结果如表6以及表7所示。
1.在80℃下保管24小时之后通过第一方法分析的杂质评估
【表6】
80℃、24hr、杂质分析方法第一方法
Figure BDA0003119145450000201
Figure BDA0003119145450000211
1)相对保留时间(RRT)0.33：脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)，0.5％以内
2)相对保留时间(RRT)0.48：未知杂质，0.2％以内
3)相对保留时间(RRT)0.53：未知杂质，0.2％以内
4)相对保留时间(RRT)0.7：多奈哌齐开环(Donepezil open ring)，0.5％以内
5)相对保留时间(RRT)1.2：多奈哌齐N-氧化物(Donepezil N-oxide)，0.5％以内
2.在80℃下保管24小时之后通过第二方法分析的杂质评估
【表7】
80℃、24hr、杂质分析方法第二方法
Figure BDA0003119145450000221
Figure BDA0003119145450000231
1)相对保留时间(RRT)0.23：脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)，0.15％以内
2)相对保留时间(RRT)0.49：多奈哌齐吡啶类似物(Donepezil pyridineanalog)，0.15％以内
3)相对保留时间(RRT)0.57：未知杂质，0.1％以内
4)相对保留时间(RRT)0.68：多奈哌齐季铵盐(Donepezil quaternary salt)，0.15％以内
5)相对保留时间(RRT)1.03：未知杂质，0.1％以内
6)相对保留时间(RRT)1.7：多奈哌齐茚类似物(Donepezil indene analog)，0.15％以内
7)相对保留时间(RRT)2.1：脱氧多奈哌齐(Deoxydonepezil)，0.15％以内
在上述表6以及表7中，试验例3是与试验例1以及试验例2相比对加速条件进行变更的评估，但是杂质的生成程度评估结果与试验例1以及试验例2基本相同。
通过上述结果可以确认，包含目前已知的稳定剂的多奈哌齐经皮吸收剂在通过多奈哌齐的杂质分析方法第一方法的评估中呈现出了一部分符合的结果，但是在通过杂质分析方法第二方法的评估中呈现出了全部不符合的结果，而作为现有技术的比较例2、比较例16至比较例20在通过杂质分析方法第一方法的评估中呈现出了大部分符合的结果，但是在通过杂质分析方法第二方法的评估中呈现出了全部不符合的结果。
关于此，在适用本发明的实施例1至实施例3中，虽然使用了单一的稳定剂，但是杂质生成量符合在美国药典中提出的第一方法以及第二方法的标准，借此可以确认在作为稳定剂添加硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲时，与现有技术不同，可以通过对多奈哌齐经皮吸收剂中的多奈哌齐的降解进行抑制而减少杂质的生成量。
在美国药典中所记载的多奈哌齐的杂质可以通过第一方法对共计三种杂质进行确认，且可以通过第二方法对共计物种杂质进行确认，而通过第一方法以及第二方法确认的杂质除脱苄基多奈哌齐(Desbenzyl donepezil)之外均为不同类型的杂质。考虑到如上所述的杂质的毒性，对制剂内容许的标准值进行设定以及管理。
本发明人在通过多奈哌齐杂质分析方法中的第一方法以及第二方法中的某一种分析方法对多奈哌齐的杂质进行分析时，没有确认到因为多奈哌齐发生降解而生成的各种杂质，实际上如比较例16所示，在第一方法中生成标准值以下的杂质，但是在通过第二方法进行评估时可以确认未知杂质的生成量超出标准值。在利用未知杂质的生成量超出标准值的制剂持续进行给药时，可能会因为未知杂质的毒性而导致潜在威胁。
因此，本发明人认知到了在杂质分析的第一方法以及第二方法中均可以减少杂质生成的稳定剂的必要性，并确认了如实施例1至实施例3所示的在作为稳定剂添加硫代甘油、硫氰酸盐(较佳地为钾盐)或二甲基硫脲时可以在第一方法以及第二方法中有效地对多奈哌齐的生成进行抑制。

Claims (5)

1.一种多奈哌齐经皮吸收剂，其特征在于：
作为由支撑层、含药层以及剥离层构成的多奈哌齐经皮吸收剂，
在含药层中作为有效成分包含多奈哌齐或制药学上容许的多奈哌齐盐以及作为稳定剂的从硫代甘油、硫氰酸盐或二甲基硫脲中选择的稳定剂。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收剂，其特征在于：
上述多奈哌齐为游离碱(free base)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的经皮吸收剂，其特征在于：
上述稳定剂即硫氰酸盐为硫氰酸钾。
4.一种多奈哌齐经皮吸收剂的制造方法，其特征在于，包括：
①将多奈哌齐以及硫代甘油、硫氰酸盐或二甲基硫脲溶解到有机溶剂中的步骤；
②通过将在上述步骤中制造出的溶液涂布到剥离层并进行干燥而形成含药层的步骤；以及，
③对上述含药层以及支撑层进行层压的步骤。
5.根据权利要求4所述的多奈哌齐经皮吸收剂的制造方法，其特征在于：
有机溶剂是从乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、二氯甲烷以及四氢呋喃中选择。
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